藥品(西藥)質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的技術(shù)要求( 66)課件

1、藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的技術(shù)要求江蘇省藥品檢驗(yàn)所 周幗雄藥 物 制 劑藥物制劑的劑型很多，中國(guó)藥典2000年版收載的劑型共有24種片劑、注射液、酊劑、栓劑、膠囊劑、軟膏劑、眼膏劑、丸劑、滴眼劑、糖漿劑、氣（粉）霧劑和噴霧劑，膜劑、顆粒劑、口服溶液劑、混懸劑、乳劑、散劑、滴耳劑、滴鼻劑、洗劑、搽劑、凝膠劑、透皮貼劑。在進(jìn)行藥物制劑質(zhì)量研究時(shí)，應(yīng)遵循中國(guó)藥典收載的相應(yīng)制劑通則規(guī)定及制劑特性要求。一、名稱(chēng) 按國(guó)家藥典委員會(huì)編制的“中國(guó)藥典通用名稱(chēng)命名原則”命名。主要由原料藥名和劑型名兩部分組成。每一品種均應(yīng)有中文名、漢語(yǔ)拼音、英文名。二、來(lái)源與含量（或效價(jià)）限度 注射劑需寫(xiě)明簡(jiǎn)要來(lái)源，凡

2、用熱壓法或其他適宜方法滅菌制成的，稱(chēng)“滅菌水溶液”、“滅菌油溶液”；凡用無(wú)菌操作制成的稱(chēng)“無(wú)菌粉末”，經(jīng)冷凍干燥制成的稱(chēng)“無(wú)菌凍干品”，對(duì)加有穩(wěn)定劑或附加劑的應(yīng)注明。含量限度 一般均按標(biāo)示量計(jì)算；當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)中列有“處方”或未列“規(guī)格”時(shí)，則規(guī)定其百分濃度或每一單元制品中含有量的范圍；粉針劑，除在檢查項(xiàng)下列有“含量均勻度”的按平均含量計(jì)算外，其余均按“裝量差異”項(xiàng)下的平均裝量計(jì)算，部分抗生素粉針還應(yīng)制訂純度要求。含量限度的范圍，應(yīng)根據(jù)劑型、主藥含量的多少、原料藥的含量限度、制劑的穩(wěn)定性和測(cè)定方法的誤差等，綜合考慮制訂。三、處方 單味制劑一般不列處方。復(fù)方制劑中的每一有效組分，有時(shí)并不能完全依靠含量測(cè)

3、定項(xiàng)下的方法予以控制，因此在標(biāo)準(zhǔn)中增列“處方”（同時(shí)可略去“規(guī)格”）。處方中應(yīng)列出與該制劑質(zhì)量密切相關(guān)的每一組分。按總量為1000片，1000g或多或1000ml計(jì)算其用量，主藥量的數(shù)值用三位有效數(shù)字。五、鑒別 制劑的鑒別試驗(yàn)，其方法要求同原料藥，除盡可能采用與原料藥相同方法外，還應(yīng)注意：1、制劑中均加有輔料，不宜用物理常數(shù)作為鑒別，也不宜直接采用紅外光吸收光譜作為鑒別；因此，在必要時(shí)應(yīng)增訂能與其同類(lèi)藥或化學(xué)結(jié)構(gòu)近似藥物相區(qū)別的鑒別試驗(yàn)，以增強(qiáng)專(zhuān)屬性。2、某些制劑的主藥含量甚微必須采用靈敏度較高、專(zhuān)屬性較強(qiáng)、操作較簡(jiǎn)便的方法，如薄層色譜法，氣相色譜法。4、由于制劑的含量測(cè)定采用紫外分光光度法的

4、較多，可用含量測(cè)定的最大吸收波長(zhǎng)或特定波長(zhǎng)下吸收度或吸收度比值作鑒別。5、對(duì)異構(gòu)體藥物應(yīng)有專(zhuān)屬性強(qiáng)的鑒別試驗(yàn)。1、崩解時(shí)限崩解系指固體制劑在檢查時(shí)限內(nèi)全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應(yīng)通過(guò)篩網(wǎng)。崩解時(shí)限主要用于易溶性藥物的壓制片、薄膜衣片、膠囊或膠丸及腸溶制劑的品種。崩解時(shí)限檢查中漂浮的制劑應(yīng)盡量改用溶出度測(cè)定法。崩解時(shí)限檢查時(shí)的記述應(yīng)包括介質(zhì)、崩解具體時(shí)間。 崩解時(shí)限檢查法片劑類(lèi)型 檢查法 時(shí)間限度普通片 崩解時(shí)限 15分鐘內(nèi) 含片 崩解時(shí)限 30分鐘內(nèi) 舌下片 崩解時(shí)限 5分鐘內(nèi) 口腔貼片 釋放度 應(yīng)符合規(guī)定咀嚼片 / /分散片 取2片，在20的100ml水中振搖，

5、 3分鐘內(nèi) 應(yīng)全部崩解并通過(guò)2號(hào)篩 泡騰片 崩解時(shí)限 5分鐘內(nèi)陰道片 融變時(shí)限 30分鐘內(nèi)陰道泡騰片 同泡騰片 5分鐘內(nèi)（發(fā)泡量也應(yīng)符合規(guī)定）速釋、緩釋或控釋片 釋放度（第一法） 應(yīng)符合規(guī)定腸溶片 崩解時(shí)限或釋放度（第二法） 應(yīng)符合規(guī)定結(jié)腸定位腸溶片 崩解時(shí)限 應(yīng)符合規(guī)定2、溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。是以相當(dāng)于標(biāo)示量的百分?jǐn)?shù)表示，是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中崩解和溶出的體外試驗(yàn)法，是控制藥物制劑質(zhì)量的體外檢測(cè)方法，是研究固體制劑以及半固體制劑所含主藥的晶型、粒度、處方組成、輔料品種和性質(zhì)、生產(chǎn)工藝等對(duì)制劑質(zhì)量統(tǒng)一性的新方法。溶出度試驗(yàn)是以實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)

6、，以溶解為理論并用數(shù)學(xué)分析手段處理溶出數(shù)據(jù)的一種科學(xué)方法，是控制藥物的物理均勻性的一個(gè)簡(jiǎn)易可行的方法，大大有助于對(duì)現(xiàn)代制劑的客觀評(píng)價(jià)和提高制劑質(zhì)量，并已逐步取代了常用的笨解時(shí)限檢查。（一）指導(dǎo)原則A. 重點(diǎn)用于難溶性藥物，一般指在水中微溶或不溶。B. 用于因制劑處方與生產(chǎn)工藝造成臨床療效不穩(wěn)定品種以及治療量與中毒量相接近的口服固體制劑（包括易溶性藥物），對(duì)后一種情況應(yīng)控制兩點(diǎn)溶出量（第1點(diǎn)不應(yīng)溶出過(guò)多，如格列齊特片規(guī)定在60分鐘與180分鐘時(shí)的溶出量分別相應(yīng)為不得多于標(biāo)示量的50%和不得少于標(biāo)示量的75%）。 C. 檢測(cè)方法一般有三種，美英藥典收載了流室法。轉(zhuǎn)藍(lán)法漿法小杯法漿法一般采用50pm

7、 ，為了避免腐蝕并避免一些金屬離子進(jìn)入溶出液，一般用多氟烴作為保護(hù)層。只要漿液與溶出槽規(guī)格精確度達(dá)到要求并控制適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)速時(shí)，就能使溶出液保持層流狀態(tài)，優(yōu)于轉(zhuǎn)藍(lán)法，但漿法盡管可以得到較好的流體動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，它不能把藥物制劑固定在一個(gè)適當(dāng)?shù)奈恢蒙?，特別是對(duì)于那些比重小的藥物制劑，懸浮制劑難控制，尚未統(tǒng)一方法。小杯法 用于主藥量小的品種。轉(zhuǎn)速一般為每分鐘25 100轉(zhuǎn)，穩(wěn)速誤差不超過(guò)每分鐘1轉(zhuǎn)，溶出介質(zhì)為100 250ml。D. 溶出介質(zhì) 溶出介質(zhì)的量應(yīng)超過(guò)使藥物飽和的介質(zhì)所需要的量，至少為藥物飽和時(shí)用量的5 10倍，這樣便能接近溶出的最佳條件；固體制劑中藥物的溶出在一定程度上取決于溶出介質(zhì)的性質(zhì)，如

8、pH值、粘度、表面張力等；一般來(lái)說(shuō)，酸性藥物采用酸性溶劑，堿性藥物采用堿性溶劑，如溶劑為緩沖液時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制其pH值在規(guī)定值的0.05范圍內(nèi)；溶出介質(zhì)應(yīng)盡量采用水，0.1mol/L鹽酸溶液或磷酸鹽緩沖液（pH 3 8），但由于溶出度是以溶解為理論，藥物必須溶解在溶出介質(zhì)中，但由于有些藥物在上述溶劑中溶解度很小，在溶出介質(zhì)中需要加入其他有機(jī)溶劑如乙醇、異丙醇或加分散助劑如吐溫- 80，十二烷基磺酸鈉（0.5%以下）應(yīng)有文獻(xiàn)根據(jù)，并盡量選用低濃度，必要時(shí)應(yīng)與生物利用度作參考。E. 由于溶出介質(zhì)中溶解的氣體，在37時(shí)會(huì)形成小氣泡聚集在固體制劑或顆粒表面，會(huì)使它們浮起或阻止其與介質(zhì)接觸，從而影響藥物的

9、溶出，一般可用煮沸5 10分鐘來(lái)除氣，各國(guó)藥典規(guī)定溶出介質(zhì)的溫度370.5，并且每只溶出介質(zhì)的溫度差最大不超過(guò)0.5。 F. 轉(zhuǎn)藍(lán)法轉(zhuǎn)速以100pm為主，漿法以50pm為主，不管選用哪一種方法，均采用低速攪拌為宜。溶出量一般為45分鐘70%，在溶出度研究中，首先應(yīng)按規(guī)定對(duì)溶出度測(cè)定儀進(jìn)行校正；USP/NF使用校準(zhǔn)片有二種，一種為不崩解型的水楊酸片，另一種是可崩解型的以乳糖為輔加劑的潑尼松片；一般來(lái)說(shuō)，我國(guó)是采用“中國(guó)藥品生物制品檢定所”提供的水楊酸校準(zhǔn)片對(duì)儀器進(jìn)行校正，然后進(jìn)行溶出度測(cè)定方法的方法學(xué)研究，如溶出介質(zhì)、儀器裝置、轉(zhuǎn)速、取樣時(shí)間等篩選，待以上條件確定后，按中國(guó)藥典2000年版附錄的

10、“藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證”的要求，對(duì)在該測(cè)定條件下的線(xiàn)性范圍、溶液的穩(wěn)定性、回收率、精密度等進(jìn)行考察，膠囊劑應(yīng)考察空心膠囊殼吸收度的干擾。溶出度或釋放度中的溶出量測(cè)定，范圍應(yīng)為限度的20%；如果規(guī)定限度范圍，則應(yīng)為下限至上限的20%。溶出度測(cè)定中溶出量計(jì)算，一般盡量與含量測(cè)定方法一致，但有的為微生物測(cè)定法太復(fù)雜，需要重新篩選，可采用快速簡(jiǎn)便化學(xué)顯色法，應(yīng)在申報(bào)資料中詳細(xì)記述。通過(guò)上述研究，擬定溶出度方法，并應(yīng)進(jìn)行溶出均一性試驗(yàn)，即要求用同一批號(hào)樣品，作一次試驗(yàn)（6杯6片）記錄在規(guī)定時(shí)間間隔的溶出量數(shù)據(jù)列表作圖，繪制時(shí)間t 累積溶出量的溶出曲線(xiàn)，以考察同批產(chǎn)品的溶出度的均一性，應(yīng)注意在選擇不同

11、時(shí)間的溶出量測(cè)定時(shí)，應(yīng)盡量選擇能真實(shí)反映溶出曲線(xiàn)形狀的時(shí)間點(diǎn)，即溶出曲線(xiàn)拐點(diǎn)前后幾點(diǎn)，同時(shí)溶出量限度考察，應(yīng)至少達(dá)到標(biāo)示量的90%以上。對(duì)溶出數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，要求每個(gè)時(shí)間點(diǎn)即片與片溶出量之間的RSD應(yīng)控制在5%以下為宜。還應(yīng)另取2批產(chǎn)品進(jìn)行批間的溶出度重現(xiàn)性試驗(yàn)，應(yīng)提供測(cè)定數(shù)據(jù)和溶出曲線(xiàn)（見(jiàn)表、圖），并應(yīng)與國(guó)外制劑或?qū)φ罩苿┑娜艹龆冗M(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)。鑒上所述，在進(jìn)行溶出度研究時(shí)，不論主藥是否易溶于水或是分散片，在工藝研究中均應(yīng)對(duì)溶出情況進(jìn)行考察，以便改進(jìn)工藝，主藥易溶于水的品種，如制劑工藝不改變?nèi)芙庑阅?，其溶出度可暫不訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。A片（批號(hào)990904）磷酸鹽緩沖液（pH 7.6）的溶出均

12、一性數(shù)據(jù) 取樣 2 4 6 10 15 20 30 40 溶出度 時(shí)間 （%）（分） 片數(shù) 1 28.4 35.0 50.8 63.4 76.4 86.4 93.8 98.5 2 29.4 36.8 51.4 64.6 76.9 88.6 95.4 97.7 3 27.5 34.9 50.1 62.5 75.9 85.4 93.0 95.0 4 26.7 34.0 48.7 64.8 74.6 85.1 93.7 94.8 5 28.0 34.9 52.8 65.7 74.8 86.4 94.8 95.0 6 30.7 36.0 54.0 66.8 75.6 86.8 95.0 95.7 X

13、（%） 28.9 35.9 51.8 63.8 75.4 87.9 94.7 96.7RSD（%） 4.8 4.0 3.1 1.9 2.3 1.8 1.4 0.96050403020100溶出度( )%1101000908070605040302010時(shí)間(分)A片(批號(hào)990904) 磷酸鹽緩沖液(pH 7.6）的溶出均一性片6片1片2片3片4片5不同批號(hào)A片磷酸鹽緩沖液（pH 7.6)的溶出重現(xiàn)性 取樣時(shí)間 2 4 6 10 15 20 30 40 (分)溶出度 (平均值)批號(hào)990904 28.9 35.9 51.8 63.8 75.4 87.9 94.7 96.7990905 30.7

14、 32.8 53.9 64.9 76.7 89.1 95.0 98.1990906 27.8 31.7 50.9 62.8 73.5 86.4 96.0 97.8芬蘭BeZaLip 29.5 34.8 52.9 62.8 72.9 88.7 94.7 96.7 6050403020100溶出度( )%1101000908070605040302010時(shí)間(分)不同批號(hào)A片磷酸鹽緩沖液(pH 7.6）的溶出重現(xiàn)性BeZaIip9909049909059909063、釋放度系指口服藥物從緩釋制劑或腸溶制劑在規(guī)定溶液中釋放的速度和程度。緩釋、控釋制劑系指與普通制劑比較，藥物治療作用持久，毒副作用低，

15、用藥次數(shù)減少的制劑。緩釋制劑是按一定速率規(guī)律釋放藥物，即釋藥是按時(shí)間變化先多后少的非恒速釋藥，而控釋制劑是按零級(jí)速率規(guī)律釋放，釋放是不受時(shí)間影響的恒速釋放藥。通常緩釋、控釋制劑中所含的藥量比相應(yīng)的普通制劑多，工藝也較復(fù)雜。緩釋制劑的類(lèi)型有控釋小丸、緩釋顆粒、蠟質(zhì)骨架片、親水凝膠骨架片、微囊骨架片、腸溶包衣顆粒片、微孔薄膜衣片、胃內(nèi)滯留粘浮片、腸溶核心型片、磁性緩釋片、滲透泵片。儀器裝置 可采用溶出測(cè)定儀進(jìn)行，透皮貼劑照中國(guó)藥典2000年版附錄“釋放度測(cè)定法”的第三法檢查。緩釋、控釋制劑模擬體溫應(yīng)控制在370.5，但透皮貼劑模擬表皮溫度應(yīng)控制在320.5。釋放溶劑 以去空氣的新鮮水為最佳的釋放溶

16、劑，或根據(jù)藥物的溶解特性、處方要求、吸收部位，用（0.0010.1mol/L）稀鹽酸或磷酸鹽緩沖液（pH 3-8），對(duì)難溶性藥物不宜采用有機(jī)溶劑，可加少量表面活性劑（如十二烷基硫酸鈉）。在制劑質(zhì)量研究中，應(yīng)將釋藥全過(guò)程的數(shù)據(jù)作累積釋放率時(shí)間的釋藥速率曲線(xiàn)圖。累積釋放率要求達(dá)到90%以上。一般來(lái)說(shuō)至少應(yīng)測(cè)定三個(gè)時(shí)間取樣點(diǎn)的釋放量，第一點(diǎn)開(kāi)始0.5 2小時(shí)的取樣時(shí)間點(diǎn)（累積釋放率約30%），用于考察藥物是否有突釋?zhuān)诙c(diǎn)為中間取樣點(diǎn)（累積釋放率約50%），用于確定釋藥特性；最后的取樣點(diǎn)（累積釋放率75%），用于考察釋放量是否基本完全。此3點(diǎn)可用于表示體外藥物釋放度。時(shí)間點(diǎn)的確定應(yīng)以生物利用度實(shí)驗(yàn)或

17、有關(guān)文獻(xiàn)資料為依據(jù)。釋放度方法擬定后，應(yīng)至少考察 3批，每批6片（粒）產(chǎn)品的批與批之間釋放度的重現(xiàn)性，并考察同批產(chǎn)品，即同一批號(hào)6片（粒）釋放度取樣時(shí)間的均一性。把測(cè)定數(shù)據(jù)作釋放度時(shí)間的釋藥速率圖，可參照溶出度所列的數(shù)據(jù)表和溶出曲線(xiàn)圖。釋放度測(cè)定方法和測(cè)定結(jié)果判斷應(yīng)按中國(guó)藥典現(xiàn)行版和中國(guó)藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范的規(guī)定。4、含量均勻度 系指小劑量口服固體制劑、粉霧劑或注射用無(wú)菌粉末中的每片（個(gè)）含量偏離標(biāo)示量的程度。除另有規(guī)定外，片劑、膠囊劑或注射用無(wú)菌粉末，每片（個(gè)）標(biāo)示量少于10mg或主藥含量小于每片（個(gè)）重量5%者；其他制劑每個(gè)標(biāo)示量少于2mg或主藥含量小于每個(gè)重量20%者，均應(yīng)檢查含量均勻度

18、，除此以外，對(duì)主藥含量為10 30mg，但因分散性差，難以混勻的品種，如磷酸可待因片或一次性用藥或藥效作用劇烈，主藥含量稍有變化即能引起副作用的藥物，如甲氨喋呤片，或治療劑量與中毒劑量相接近，安全系數(shù)小的藥物如地高辛，避孕藥也應(yīng)檢查含量均勻度。含量均勻度的檢查方法是采用以標(biāo)示量為參考值二次抽樣計(jì)量型的方法。其操作方法和測(cè)定結(jié)果判斷，應(yīng)按中國(guó)藥典現(xiàn)行版和中國(guó)藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范的規(guī)定。在含量測(cè)定與含量均勻度檢查所用方法不同時(shí)，而且含量均勻度未能從響應(yīng)值求出每片含量情況下，應(yīng)采用比例系數(shù)K法。在研究資料中，應(yīng)列出含量測(cè)定數(shù)據(jù)，并計(jì)算出A+1.80s的值，如需要復(fù)試的，應(yīng)根據(jù)初、復(fù)試結(jié)果，計(jì)算出A+

19、1.45s的值。見(jiàn)表。表 含量均勻度測(cè)定數(shù)據(jù) 批號(hào) 990904 990905 990906 1 98.69 95.71 107.09 2 99.07 98.13 97.95 3 97.20 102.24 106.16 4 100.74 104.66 96.64 5 103.73 93.66 97.39 6 98.32 95.89 101.68 7 96.08 94.03 100.18 8 97.01 100.56 93.47 9 97.57 97.01 95.15 10 102.80 101.86 94.03 平均含量 99.12 98.38 98.97標(biāo)準(zhǔn)偏差S 2.54 3.77 4.7

20、7A= | 100 X | 0.88 1.62 1.03 A+1.80S 5.45 8.41 9.615、有關(guān)物質(zhì) 制劑中的有關(guān)物質(zhì)與原料藥不同，主要是考察其降解產(chǎn)物。主要來(lái)源：制劑中的活性組分；在制備工藝及貯藏過(guò)程中，因受濕度、溫度、光線(xiàn)或因微生物的作用，可能發(fā)生水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶型轉(zhuǎn)變；聚合、潮解等變化而產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。制劑中的活性組分與賦形劑、容器、密封系統(tǒng)的反應(yīng)產(chǎn)物。制劑經(jīng)穩(wěn)定性考察，如不穩(wěn)定，應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中訂入此項(xiàng)檢查。制劑中有關(guān)物質(zhì)檢查方法基本同原料藥。但要研究制劑輔料對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查的干擾；并應(yīng)設(shè)法排除干擾。一般采用同原料藥一致的檢測(cè)方法，如在該檢測(cè)條件下空白輔料不出峰，

21、而制劑破壞試驗(yàn)也未顯示輔料峰，則可直接按原料藥檢測(cè)方法；如果輔料出峰，則存在干擾降解產(chǎn)物檢測(cè)的可能性，則最好采用原料藥、空白輔料、制劑及各自的破壞樣品平行考察、比對(duì)，判斷是否存在輔料的干擾。 6、pH 值 是注射劑必須控制的項(xiàng)目，如pH 對(duì)某些品種的穩(wěn)定性影響較大時(shí)，其范圍應(yīng)從嚴(yán)控制。7、注射液中不溶性微粒檢查 裝量在100ml以上的供靜脈滴注用的注射液，在澄明度檢查符合規(guī)定后，再檢查不溶性微粒。方法與限度規(guī)定均按中國(guó)藥典附錄。8、異常毒性一般用于抗生素類(lèi)和某些生化藥品；過(guò)敏試驗(yàn)適用于有可能含有異性蛋白或在臨床應(yīng)用中曾出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)的注射劑。9、熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)嵩瓩z查主要用于生物制品、抗生素、

22、生化藥品類(lèi)的注射液及在生產(chǎn)過(guò)程中易被微生物污染或適宜于微生物繁殖化學(xué)藥品的注射劑，尤其是劑量較大的靜脈滴注藥。更要注意細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查。其方法均按中國(guó)藥典附錄，但熱原劑量（即家兔體重每1kg 注射多少）要實(shí)驗(yàn)探索或參考國(guó)外藥典及有關(guān)文獻(xiàn)。細(xì)菌內(nèi)毒素，系利用鱟試劑與細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生凝集反應(yīng)的機(jī)理，以判斷供試品中細(xì)菌內(nèi)毒素的限量是否符合規(guī)定的一種方法，內(nèi)毒素的量用內(nèi)毒素單位（EU）表示。細(xì)菌內(nèi)毒素檢察法按中國(guó)藥典附錄。10、無(wú)菌無(wú)菌檢查法系指檢查藥品、敷料、縫合線(xiàn)、無(wú)菌器具及適用于藥典要求無(wú)菌檢查的其他品種是否無(wú)菌的一種方法，“無(wú)菌檢查”中訂有統(tǒng)一操作和判斷標(biāo)準(zhǔn)。凡注射液均需進(jìn)行無(wú)菌檢查。11、

23、微生物限度檢查系指非規(guī)定滅菌制劑及其原、輔料受到微生物污染程度的一種檢察方法，包括染菌量及控制菌的檢察。重點(diǎn)宜放在酶類(lèi)藥品、糖漿劑、眼用制劑、栓劑，以及來(lái)源于動(dòng)、植物易污染或適宜微生物繁殖的制劑，操作方法和結(jié)果判斷按中國(guó)藥典附錄規(guī)定。12、制劑工藝中有機(jī)溶劑殘留量的方法研究同原料藥項(xiàng)下。七、含量測(cè)定制劑的含量測(cè)定因其除含主藥外，還含有賦形劑、稀釋劑、抗氧劑、粘合劑等，所以要求采用專(zhuān)屬性和準(zhǔn)確性強(qiáng)的方法，由于制劑的含量限度較寬，可選用較為簡(jiǎn)單易行的方法。1、同原料藥測(cè)定方法當(dāng)其原料藥的含量測(cè)定方法不受制劑輔料的干擾，制劑也可用此法。2、紫外分光光度法此法操作簡(jiǎn)便，檢測(cè)靈敏，適用性強(qiáng)，最適用于各種

24、制劑的含量測(cè)定，并同時(shí)可用含量均勻度和溶出度測(cè)定。測(cè)定中常用吸收系數(shù)（ ）計(jì)算，其值在100以上。但在應(yīng)用雙波長(zhǎng)分光光度法等計(jì)算分光光度法時(shí)，宜用對(duì)照品，以校正測(cè)定波長(zhǎng)和吸收度差值，以減少不同儀器間的誤差。為提高檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確度，應(yīng)充分考慮輔料、共存物和降解產(chǎn)物等對(duì)測(cè)定結(jié)果的干擾，可另選測(cè)定波長(zhǎng)或增訂降解產(chǎn)物檢查，測(cè)定中應(yīng)避免使用有毒、價(jià)貴的有機(jī)溶劑。宜用水、各種緩沖液、0.1mol/L鹽酸溶液、0.1mol/L氫氧化鈉溶液作溶劑，制備供試品溶液的濃度應(yīng)能滿(mǎn)足測(cè)得的吸收值為0.3 0.8 之間。制劑在有“有關(guān)物質(zhì)”檢查項(xiàng)目時(shí)，可用紫外法或比色法作含量測(cè)定。E1cm1%3、高效液相色譜法與氣相色譜

25、法復(fù)方制劑或需經(jīng)復(fù)雜分離除去有關(guān)物質(zhì)與輔料干擾的品種，或在鑒別、檢查項(xiàng)未能有專(zhuān)屬控制質(zhì)量品種，可以采用高效液相色譜法或氣相色譜法，方法的選擇和要求同原料藥。4、比色法或熒光分光光度法，當(dāng)制劑中主藥含量甚微或有關(guān)物質(zhì)影響紫外分光光度法測(cè)定時(shí)，可考慮選擇顯色較靈敏、專(zhuān)屬、穩(wěn)定的比色法或熒光分光光度法。制劑含量測(cè)定方法的方法學(xué)研究同原料藥，包括準(zhǔn)確度、精密度、線(xiàn)性、范圍、耐用性等，但制劑含量測(cè)定的準(zhǔn)確度可用回收率測(cè)定驗(yàn)證。制劑含量測(cè)定范圍應(yīng)為測(cè)試濃度的80% 120%，可制備3個(gè)不同濃度的樣品，各測(cè)定3次，用9次回收率測(cè)定結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。見(jiàn)表。在進(jìn)行回收率試驗(yàn)時(shí)，每份均應(yīng)按處方配制模擬制劑一定量，如5

26、0片、100片等，相對(duì)的標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)為20%以?xún)?nèi)。如某一片劑，劑量為15mg，按生產(chǎn)處方設(shè)計(jì)50片，分別按標(biāo)示量的80%，100%，120%；取主藥50片量精密稱(chēng)定，加入處方的空白輔料，混合均勻，分別稱(chēng)取適量，再按含量測(cè)定方法測(cè)定，從主藥的測(cè)得量計(jì)算回收率。見(jiàn)表?；厥章蕼y(cè)定結(jié)果（= 9 ）標(biāo)示量 主藥加入量 輔料加入量 分次測(cè)得量 回收率 平均回收率 （g） （g） （g） （%） 0.6038 99.8 80% 0.6047 8.1049 0.5981 98.9 0.6013 99.4 0.7519 101.1 99.6% 100% 0.7511 8.1134 0.7520 100.1 0.7574 100.8 RSD%=0.98 0.9004 99.5 120% 0.9047 8.1227 0.8914 98.5 0.8923 98.6 由表結(jié)果可以看出回收率較好。 如果某一制劑采用幾種不同方法測(cè)定含量，可列表。含量測(cè)定結(jié)果對(duì)照表測(cè)定方法含量 非水滴定法 高效液相法 紫外法（X）%批號(hào)200110 99.8 98.4 99.4200111 100.4 98.8 99.4200112 101.8 100.4 100.8含量測(cè)定注意事項(xiàng)1、關(guān)于藥品的取樣量，為保證