臨床藥理學-. 《總論》. 歐陽冬生. 中南大學臨床藥理學研究所課件

1、 臨床藥理學總 論歐陽冬生中南大學臨床藥理學研究所一、發(fā)展歷史(一 )、國際1747年Lind用檸檬桔子治療患有壞血病船員20世紀30年代：提出臨床藥理學概念1947年：美國的Gold教授于Cornell大學舉辦臨床藥理學講座（1947年，美國首次授予臨床藥理學代表人物Harry Cold教授為院士）1948年：第一個隨機臨床試驗，確立了鏈霉素治療結核病的療效，臨床藥理學中藥物臨床試驗的里程碑；1954年：John Hopkins大學建立第一個臨床藥理研究室；1967年：意大利在歐洲第一個成立了全國臨床藥理學會；1971年：美國成立了臨床藥理學會； IUPHAR為了促進臨床藥理學的發(fā)展特地建立

2、了臨床藥理專業(yè)組；1972年：瑞典卡羅林斯卡(Karolinska)醫(yī)學院附屬霍定(Huddings)醫(yī)院建立的臨床藥理室接納各國學者進修；1980年：在英國倫敦召開了第一屆國際臨床藥理學與治療學會議；1983年：在美國華盛頓召開了第二屆國際臨床藥理學與治療學會議；1986年：在瑞典斯德哥爾摩召開了第三屆國際臨床藥理學與治療學會議，以后大約3-4年召開一次國際臨床藥理學與治療學會議。2008年：在加拿大魁北克（Quebec City）召開了第九屆國際臨床藥理學與治療學會議；(二)、中國“神農(nóng)嘗百草”的傳說和“君有病飲藥，臣先嘗之”1979年7月：在北京召開“全國臨床藥理專題討論會”；19791

3、980年：全國重點醫(yī)學院校開始為本科生開設臨床藥理學課程，隨后各校開始招收研究生1980年：北京醫(yī)學院設立了臨床藥理研究所；1982年：衛(wèi)生部科教司在湖南醫(yī)學院成立了國家臨床藥理培訓中心；隨后由藥政局先后在北京、上海、中山、湖南四所醫(yī)科大學設立培訓中心；(三)、中南大學1982年：衛(wèi)生部科教司在湖南醫(yī)學院成立了國家臨床藥理培訓中心1984年正式組建了“臨床藥理國家培訓中心”，編制13人1985年：為湖南省舉辦了第一屆臨床藥理學習班，10月再次舉辦全國臨床藥理學習班1986年：經(jīng)衛(wèi)生部批準我校臨床藥理培訓中心為國家（抗精神病類、心血管類）藥品臨床試驗基地1986年：開始招收臨床藥理碩士研究生；1

4、988年：開始將臨床藥理學列入本科醫(yī)學教育計劃1995年：遺傳藥理研究所成立1996年：開始招收臨床藥理博士研究生1999年：國家食品藥品監(jiān)督管理局批準我校為藥品臨床研究國家培訓中心2000年：臨床藥理研究所成立2005年：SFDA機構認定藥代動力學：CPK+BA/BE（相互作用）藥效動力學：安全性（耐受性）、療效（相互作用）藥物臨床試驗I期臨床試驗II期臨床試驗IV期臨床試驗III期臨床試驗合成篩選Candidate Medicine Tested in3-10,000 Patients (Phase III)I期臨床試驗II期臨床試驗III期臨床試驗臨床前安全有效性藥物制劑候選化合物初步安

5、全有效性研究設計申請證書上市三、在藥物開發(fā)和個體化用藥中的地位不需劑量個體化：個體差異小、治療窗寬（OTC）需要劑量個體化：個體差異大、治療窗窄（抗高血壓藥物、地高辛等） 在個體化用藥中的地位B、血藥濃度監(jiān)測：不能根據(jù)藥效學指標來調(diào)整給藥劑量但量效關系明顯：如：應用治療指數(shù)小的抗生素治療嚴重感染血藥濃度給藥方案TDM組織器官C、基因?qū)颍翰荒芨鶕?jù)藥效學指標來調(diào)整給藥劑量,量效關系不明顯？ 藥效基因檢測（I）有效者無效者 改用其它治療產(chǎn)生毒性的可能性低毒性基因檢測(II)易發(fā)生毒性 降低劑量或改用它藥 美國醫(yī)學研究史最為聲名狼藉的案例Tuskegee梅毒研究：1931-1972對399名黑人晚期

6、梅毒男子進行了實驗，停止有效治療，研究疾病的未經(jīng)治療的過程。1972年媒體：“將病人視為實驗動物”Alabama Tuskegee退伍軍人醫(yī)院 德國高海拔試驗室 Dachau 集中營，建于 1933年，為將犯人置于空軍的減壓倉，將空氣抽調(diào)模擬高海拔度，觀察受試者如何缺氧死亡，并進行尸體解剖。共試驗了約1500人。 觀察吉普賽人只喝海水，不給其它食物和淡水能活多長時間。 德國飲用海水試驗 德國降溫試驗 觀察一個人所能忍受或者凍死的低溫極限，尋找瀕臨凍死者的復蘇法有300人被用來進行冷凍試驗，直接凍死8090人。德國雙胞胎研究You are without rights, dishonorable

7、 and defenseless. Youre a pile of shit and that is how youre going to be treated. Dr. Josef Mengele紐倫堡軍事法庭審判案被告和辯護律師(1946年12月9日 - 1947 年8月20日)國際社會對法西斯醫(yī)學研究罪行反思,1947年制定紐倫堡公約；紐倫堡公約是關于臨床試驗行為準則的第一個國際性公約；紐倫堡公約的最重要的原則就是：“受試者的自愿同意是絕對必須的?！奔~倫堡公約1964年在芬蘭首都赫爾辛基的第18屆國際醫(yī)學大會通過赫爾辛基宣言；國際醫(yī)學科學組織委員會頒布人體生物醫(yī)學研究國際道德指南倫理學基

8、礎；1967年，F(xiàn)DA要求受試者書面知情同意書；1976年，F(xiàn)DA要求成立學術審查委員會。80年代，GCP （Good Clinical Practice）成為發(fā)達國家和地區(qū)醫(yī)藥界和藥政管理部門的共識，相繼制定和頒布各自GCP。 1986-1988年 歐共體 1989年 日 本 1986年 英 國 1987年 法 國1987年 韓 國 1989年 加拿大 1989年 北 歐 1991年 澳大利亞 1991 -1995年 WHO制定并頒布GCP 1997年 International Conference on Harmonization（ICH）Step 5：Guideline for Goo

9、d Clinical Practice倫理委員會倫理委員會（Ethic Committee）為獨立機構。確保人類受試者的權益受到保護所有涉及人體的臨床試驗都必須獲得倫理委員會的批準，在倫理委員會批準并書面通知前，不得開始進行試驗湘雅醫(yī)院院人類研究保護委員會Committee for Human Research Protections, Xiang Ya School of Medicine US DHHS OHRP IRB #00002065IRB: Institutional Review Board Office for Human Research ProtectionsUS Depa

10、rtment of Health and Human Services研究項目負責人研究項目名稱受試者姓名，年齡，性別研究目的試驗方法試驗所需時間試驗過程中可能出現(xiàn)的不適和不便研究人員以何種方式保護受試者個人資料聲明在試驗中受試者有權隨時退出試驗志愿受試者聲明志愿受試者簽名研究者簽名知情同意以人為對象的生物醫(yī)學試驗中，侵犯人權的事件歷史上屢有發(fā)生：Radiation experiments performed on housands of civilians，1940 -50，USExperiments in elderly，prisoners，mentally disabled & children，195