流感樣癥狀的臨床診斷與合理用藥講課件

1、概 要流行性感冒(簡稱流感）是由流行性感冒病毒引起的急性呼吸道傳染病，是人類面臨的主要公共健康問題之一；據(jù)統(tǒng)計(jì)，流行性感冒每年的發(fā)病率為10%30%；WHO：每年5%-10%成年人、20%-30%的兒童罹患流感，雖然多數(shù)流感患者可以自愈，但仍有300萬-500萬的重癥患者，造成約25萬-50萬人死亡。流行病學(xué)最顯著的特點(diǎn)是：突然爆發(fā)，迅速蔓延，播及面廣；流行性感冒的發(fā)病率高，人群普遍易感；流行性感冒并發(fā)癥發(fā)生率高，并且可以引起死亡，死亡者大多為年邁體衰、年幼多病或有慢性基礎(chǔ)疾病者；目前認(rèn)為抗病毒治療是流行性感冒控制的重要手段；早期診斷對(duì)開展有效的特異性病原學(xué)治療有重要意義。概 要流行性感冒(簡

2、稱流感）是由流行性感冒病毒引起的急性呼流感的危害流行性感冒的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示： 每年全世界大約有300 萬人死于流行性感冒病毒；美國每年約有21萬人死于流行性感冒相關(guān)疾病, 其中80%一90% 是64 歲以上的老年人；其他高?；颊呋剂餍行愿忻暗牟∷缆试黾?0 倍, 而同時(shí)患有肺炎和心血管疾病則死亡風(fēng)險(xiǎn)增加800 倍；流行性感冒對(duì)老年人和年輕人所造成生命質(zhì)量的影響和身體機(jī)能的損害大大增加。流感的危害流行性感冒的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示：流感大流行Name of pandemicDateDeathsCasefatality rateSubtype18891890 flu pandemic (Asi

3、atic or Russian Flu)188918901 million0.15%possibly H3N8 or H2N21918 flu pandemic (Spanish flu)1918192020 to 100 million2%H1N1Asian Flu195719581 to 1.5 million0.13%H2N2Hong Kong Flu196819690.75 to 1 million30，BMI=體重(kg)/身高m2)；集體生活于養(yǎng)老院或其他慢性病療養(yǎng)機(jī)構(gòu)的人員。 流感樣癥狀治療中應(yīng)特別關(guān)注高危人群 高危人群指患流行性感冒后流感樣癥狀治療中應(yīng)特別關(guān)注高危人群美國國立衛(wèi)

4、生研究院(NIH ) 和國家過敏與感染疾病研究所(NIAID ) 的高危人群限定: 年齡大于50 歲; 有慢性心血管疾病、肺部疾病或代謝性疾病(如糖尿病等); 有腎功能不全、貧血癥、哮喘或免疫功能低下;護(hù)理中心或慢性病護(hù)理中心的人群;有呼吸道疾病的兒童或小于6 個(gè)月的嬰兒。流感樣癥狀治療中應(yīng)特別關(guān)注高危人群美國國立衛(wèi)生研究院(NIH表1 發(fā)生重癥流感的高危因素表1 發(fā)生重癥流感的高危因素高危人群漏診的危害對(duì)于高危人群的流感樣癥狀漏診和不治療的危害極大：超額死亡；原發(fā)病治療失敗；并發(fā)癥的發(fā)生嚴(yán)重的臨床癥狀額外的醫(yī)療費(fèi)用高危人群漏診的危害對(duì)于高危人群的流感樣癥狀漏診和不治療的危害流感樣癥狀不及時(shí)治

5、療的后果癥狀長期得不到改善甚至持續(xù)惡化引發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥病程延長基礎(chǔ)疾病惡化加大病毒在家庭等公共場所傳播的風(fēng)險(xiǎn)增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加醫(yī)療資源的投入流感樣癥狀不及時(shí)治療的后果癥狀長期得不到改善甚至持續(xù)惡化對(duì)流感樣癥狀進(jìn)行抗病毒治療的益處迅速降低患者體內(nèi)病毒的滴度顯著減少病毒的排出，切斷傳染源避免病毒在醫(yī)院、家庭和社區(qū)內(nèi)的傳播短時(shí)間內(nèi)迅速緩解發(fā)熱癥狀迅速減輕流感癥狀，縮短患病時(shí)間減少抗菌藥物和對(duì)癥藥物的使用量，降低住院率和死亡率避免不必要的隔離對(duì)流感樣癥狀進(jìn)行抗病毒治療的益處迅速降低患者體內(nèi)病毒的滴度小結(jié)流行性感冒是對(duì)公共健康危害極大的傳染性疾??；鑒于病原學(xué)診斷的繁瑣、成本、尤其是時(shí)間限制, 流行性感

6、冒的早期診斷要依靠臨床診斷，不能等待病原學(xué)檢查結(jié)果；流感樣癥狀的主要病原體是流行性感冒病毒；流感樣癥狀應(yīng)盡早使用抗病毒治療；流感樣癥狀的診斷和治療應(yīng)關(guān)注高危人群；流感樣癥狀的診斷應(yīng)結(jié)合流行病學(xué)史和臨床癥狀。小結(jié)流行性感冒是對(duì)公共健康危害極大的傳染性疾??；流感治療原則根據(jù)病情嚴(yán)重程度評(píng)估以確定治療場所（住院或在家）；盡早使用抗病毒藥物治療；現(xiàn)有神經(jīng)氨酸酶抑制劑類抗病毒藥物在發(fā)病48小時(shí)內(nèi)使用效果最優(yōu)，超過48小時(shí)仍然有效，但療效有所下降；慎用抗菌藥物；合理使用對(duì)癥治療藥物。流感治療原則根據(jù)病情嚴(yán)重程度評(píng)估以確定治療場所（住院或在家）抗病毒藥物應(yīng)用指征高度懷疑流感或確診為流感的患者符合以下條件應(yīng)進(jìn)

7、行抗病毒治療。 重癥流感，不論是否有疫苗接種史，不論是否存在發(fā)展為重癥流感的高危因素（表1）均應(yīng)盡早積極抗流感病毒治療。門診輕癥患者，合并發(fā)展成為重癥流感的高危因素，發(fā)病時(shí)間不到48小時(shí)，應(yīng)在發(fā)病48小時(shí)內(nèi)給予抗流感治療；如果發(fā)病時(shí)間超過48小時(shí)，癥狀沒有改善或呈惡化傾向時(shí)也應(yīng)進(jìn)行抗流感病毒治療。 門診輕癥患者，沒有發(fā)展為重癥流感的高危因素，發(fā)病時(shí)間不到48小時(shí)，為縮短病程、降低并發(fā)癥也可以抗病毒治療；發(fā)病時(shí)間超過48小時(shí)，癥狀沒有改善或持續(xù)惡化，流感病毒檢測陽性時(shí)也應(yīng)考慮抗病毒治療。對(duì)于具有流感樣癥狀的重癥患者，均應(yīng)盡早抗流感病毒治療，不必等待病原學(xué)檢測結(jié)果；抗病毒藥物應(yīng)用指征高度懷疑流感或

8、確診為流感的患者符合以下條早期抗病毒治療對(duì)預(yù)后和轉(zhuǎn)歸的影響0 1 2 3 4 5 6 7 8天 癥狀的嚴(yán)重程度 嚴(yán)重程度持續(xù)時(shí)間使用抗病毒藥物高危人群癥狀持續(xù)時(shí)間長并發(fā)癥的發(fā)生原發(fā)病的惡化普通人群早期抗病毒治療對(duì)預(yù)后和轉(zhuǎn)歸的影響0 1 抗流感病毒藥物 烷胺類NA抑制劑阿比朵爾神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋扎那米韋帕拉米韋那尼納米韋M2離子通道阻滯劑金剛烷胺金剛乙胺阿比朵爾抗流感病毒藥物 烷胺類NA抑制劑阿比朵爾神經(jīng)氨酸酶抑制劑抗病毒藥物作用機(jī)制新藥研發(fā)技術(shù)中國醫(yī)藥發(fā)展討論會(huì)Page.26血凝素(HA)神經(jīng)氨酸酶(NA)唾液酸M2蛋白M2蛋白抑制劑神經(jīng)氨酸酶抑制劑流感病毒粘附流感病毒相互粘連神經(jīng)氨酸酶

9、抑制劑阻斷了病毒的釋放，并使病毒相互粘連 病毒芽生蛋白質(zhì)合成病毒RNA復(fù)制脫衣殼M2抑制劑阻斷了M2蛋白(通道)，阻止病毒脫衣殼，病毒RNA無法釋放11抗病毒藥物作用機(jī)制新藥研發(fā)技術(shù)Page.26血凝素(HA)流抗病毒藥物神經(jīng)氨酸酶抑制劑：作用機(jī)制是阻止病毒由被感染細(xì)胞釋放和入侵鄰近細(xì)胞，減少病毒在體內(nèi)的復(fù)制,對(duì)甲、乙型流感均具活性，在我國上市的有三種帕拉米韋（靜脈注射劑）、磷酸奧司他韋（口服膠囊劑）、扎那米韋（鼻噴劑）M2離子通道阻滯劑：阻斷流感病毒M2蛋白的離子通道，從而抑制病毒復(fù)制,但僅對(duì)甲型流感病毒有抑制作用。包括金剛烷胺和金剛乙胺兩個(gè)品種，副作用大：神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)有神經(jīng)質(zhì)、焦慮、注

10、意力不集中和輕度頭痛等，多見于金剛烷胺；胃腸道反應(yīng)有惡心、嘔吐?？共《舅幬锷窠?jīng)氨酸酶抑制劑：作用機(jī)制是阻止病毒由被感染細(xì)胞釋神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋、扎那米韋和帕拉米韋。在2009年甲型H1N1流感流行期間，獲得美國FDA緊急使用授權(quán)后三種NAI均有在兒童中超適應(yīng)癥使用的報(bào)道，使用中未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的嚴(yán)重副作用。對(duì)于重癥流感，增加藥物劑量（奧司他韋300/d，帕拉米韋600ml/d）可以獲得較好的療效?？共《局委煹耐扑]療程均為5天，對(duì)于重癥流感，療程可以延長至10天以上。帕拉米韋和奧司他韋的臨床療效相當(dāng)，由于是靜脈給藥，因此更適合用于重癥流感患者以及幼兒的抗病毒治療。 神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋

11、、扎那米韋和帕拉米韋。神經(jīng)氨酸酶抑制劑目前在我國上市的神經(jīng)氨酸酶抑制劑共有三種：帕拉米韋（Peramivir）：靜脈注射劑，300mg/日，一次給藥，由解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院和廣州南新制藥有限公司共同研發(fā)，2013年上市；磷酸奧司他韋（Oseltamivir）：口服膠囊劑，75mg/次，BID，連用5天，羅氏公司生產(chǎn)；扎那米韋（Zanamivir）：鼻腔吸入劑，葛蘭素史克公司生產(chǎn)。神經(jīng)氨酸酶抑制劑目前在我國上市的神經(jīng)氨酸酶抑制劑共有三種：M2離子通道阻滯劑主要藥物：金剛烷胺、金剛乙胺僅用于治療甲型流感，對(duì)乙型流行性感冒無效；幾乎100%的流行性感冒病毒對(duì)金剛烷胺和金剛乙胺產(chǎn)生了耐藥，且耐藥在用藥

12、后迅速出現(xiàn)，并且出現(xiàn)交叉耐藥；藥物的臨床副作用較多，金剛烷胺和金剛乙胺具有神經(jīng)毒性，神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)包括焦慮、注意力不集中、頭痛等；胃腸道反應(yīng)有惡心、嘔吐，對(duì)肝、腎功能不全者，還容易產(chǎn)生蓄積毒性；目前已被FDA禁止使用。M2離子通道阻滯劑主要藥物：金剛烷胺、金剛乙胺耐藥現(xiàn)狀及抗病毒藥物選擇神經(jīng)氨酸酶抑制劑流感病毒神經(jīng)氨酸酶第275位氨基酸的H275Y突變是導(dǎo)致奧司他韋和帕拉米韋抗病毒敏感性下降的主要原因。這種耐藥突變主要發(fā)生在季節(jié)性流感A（H1N1），2007-2008年來自WHO的資料顯示，季節(jié)性流感A（H1N1）對(duì)奧司他韋耐藥率在歐洲最高，達(dá)到25%，中國香港的耐藥率為12%。耐藥現(xiàn)狀及抗

13、病毒藥物選擇神經(jīng)氨酸酶抑制劑耐藥現(xiàn)狀及抗病毒藥物選擇烷胺類流感病毒M2離子通道蛋白第31位氨基酸突變是導(dǎo)致流病毒對(duì)此類藥物耐藥的原因。2003-2004年耐藥病毒從1994-1995年的0.4%增加到12.3%。我國國家流感中心的數(shù)據(jù)顯示，2009甲型H1N1、A（H3N2）、A（H7N9）對(duì)此類藥物100%耐藥，2009年4月1日至9月20日季節(jié)性流感A(H1N1)耐藥比例也達(dá)到43.8% 。耐藥現(xiàn)狀及抗病毒藥物選擇烷胺類耐藥現(xiàn)狀及抗病毒藥物選擇2009年甲型H1N1流感逐漸變?yōu)樾碌募竟?jié)性流感，之前季節(jié)性流感A（H1N1）導(dǎo)致的感染已明顯減少，我國近5年季節(jié)性流感A（H1N1）的檢出率不到5

14、%。WHO對(duì)2012-2013年收集到的11387株流感病毒進(jìn)行NAI耐藥檢測，這些病毒所占比例分別為A（H3N2）45%，2009甲型H1N1 21%，乙型流感B/Yamagata系19%，B/Victoria系15%，所有病毒對(duì)奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋和那尼納米韋的總耐藥率僅為0.2%，奧司他韋的耐藥率稍高也僅為0.3%。2013-2014年，北半球超過10000株病毒檢測結(jié)果顯示，對(duì)奧司他韋和扎那米韋敏感性降低的病毒不到1%，這些耐藥病毒主要呈散發(fā)分布，偶有可疑聚集性感染的報(bào)道，但沒有流行的證據(jù)。我國國家流感中心檢測的數(shù)據(jù)同樣顯示，近5年我國流行的流感病毒對(duì)奧司他韋和扎那米韋的敏感性

15、保持在99%以上。耐藥現(xiàn)狀及抗病毒藥物選擇2009年甲型H1N1流感逐漸變?yōu)樾鹿沧R(shí)對(duì)于所有懷疑流感的重癥患者，均應(yīng)盡早抗流感病毒治療，不必等待病原學(xué)檢測結(jié)果。對(duì)于懷疑流感且存在發(fā)展為重癥流感高危因素的輕癥患者，發(fā)病不到48小時(shí)，應(yīng)在發(fā)病48小時(shí)內(nèi)開始抗病毒治療。對(duì)于懷疑流感且存在發(fā)展為重癥流感高危因素的輕癥患者，發(fā)病超過48小時(shí)，癥狀沒有改善或呈惡化傾向時(shí)也應(yīng)進(jìn)行抗流感病毒治療。 對(duì)于懷疑流感輕癥患者，沒有發(fā)展為重癥流感的高危因素，發(fā)病時(shí)間不到48h，為為縮短病程，降低并發(fā)癥也可以抗病毒治療；發(fā)病時(shí)間超過48h，癥狀沒有改善或持續(xù)惡化，流感病毒檢測陽性時(shí)也應(yīng)考慮抗病毒治療。共識(shí)對(duì)于所有懷疑流感

16、的重癥患者，均應(yīng)盡早抗流感病毒治療，不必共識(shí)5. NAI在孕婦中應(yīng)用安全性的資料有限，但現(xiàn)有研究尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，鑒于流感有可能對(duì)孕婦和胎兒造成的嚴(yán)重后果，應(yīng)盡早使用NAI進(jìn)行抗病毒治療。6. 我國近5年流行的病毒對(duì)烷胺類藥物耐藥率為100%，目前這類藥物不能用于流感的經(jīng)驗(yàn)性抗病毒治療。目前抗病毒治療應(yīng)首選神經(jīng)氨酸酶抑制劑，包括奧司他韋、帕拉米韋和扎那米韋。 共識(shí)5. NAI在孕婦中應(yīng)用安全性的資料有限，但現(xiàn)有研究尚未新一代神經(jīng)氨酸酶抑制劑帕拉米韋中國自主研發(fā)的國家1.1類新藥，由廣州南新制藥有限公司和軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物 研究所開發(fā)。 2013年4月在中國獲批上市，適用于兒童及成人的甲

17、型、乙型流行性感冒。新一代神經(jīng)氨酸酶抑制劑帕拉米韋中國自主研發(fā)的國家1.1類新帕拉米韋的臨床試驗(yàn)由中日友好醫(yī)院牽頭，北京大學(xué)人民醫(yī)院、北京朝陽醫(yī)院、浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院等23家單位參加對(duì)帕拉米韋進(jìn)行了多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、多劑量、陽性藥和安慰劑平行對(duì)照（1:1:1:1）臨床試驗(yàn)。入組標(biāo)準(zhǔn)：男性及女性，18 歲且65 歲；進(jìn)行入選篩查時(shí)發(fā)熱，體溫37.5（腋下）；出現(xiàn)至少一個(gè)任何程度的（輕、中、重度）呼吸系統(tǒng)癥狀；出現(xiàn)至少一個(gè)任何程度的（輕、中、重度）全身癥狀；所有癥狀開始不超過 48 小時(shí)；發(fā)熱始于 48 小時(shí)之內(nèi)；流感快速抗原檢測（RAT）陽性；簽署書面的知情同意書。帕拉米韋的臨床試驗(yàn)由

18、中日友好醫(yī)院牽頭，北京大學(xué)人民醫(yī)院、北京退熱時(shí)間快：帕拉米韋300mg組退熱中位時(shí)間為19.8小時(shí)、對(duì)照組退熱中位時(shí)間為23.7小時(shí)，差異顯著，P 0.05。臨床試驗(yàn)結(jié)果退熱時(shí)間快退熱時(shí)間快：帕拉米韋300mg組退熱中位時(shí)間為19.8小時(shí)、 給藥后，帕拉米韋組的發(fā)熱比例較對(duì)照組明顯減少；90%以上患者2天內(nèi)可停止反復(fù)發(fā)熱，與對(duì)照組比較，差異顯著性，P0.01。臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)熱人群比例低 給藥后，帕拉米韋組的發(fā)熱比例較對(duì)照組明顯減少；90疾病中位持續(xù)時(shí)間分析：帕拉米韋300mg組與對(duì)照組比較，可縮短疾病中位持續(xù)時(shí)間14h,差異顯著，p0.05臨床試驗(yàn)結(jié)果病程顯著縮短疾病中位持續(xù)時(shí)間分析：帕拉米韋300mg組與對(duì)照組比較，可縮帕拉米韋的安全性試驗(yàn)中未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng) 最常見不良反應(yīng)是血甘油三脂升高，停藥后可恢復(fù)；其次是胃腸道反應(yīng)。帕拉米韋的安全性試驗(yàn)中未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng) 帕拉米韋的用法用量成人患者（18歲以上）：一般用量為300mg，單次靜脈給藥，滴注時(shí)間不少于30分鐘。嚴(yán)重并發(fā)癥的患者，可用600mg，單次靜脈給藥，滴注時(shí)間不少于40分鐘。癥狀嚴(yán)重者，可每日給藥一次，每次劑量300-600mg，連續(xù)1-5天。 另外可以根據(jù)年齡和癥