齊魯醫(yī)學(xué)膽堿能系統(tǒng)激動藥和阻斷藥

1、第五章膽堿受體激動藥和阻斷藥2021/9/301本章教學(xué)要求掌握毛果蕓香堿藥理作用及治療青光眼和虹膜炎的機(jī)制。掌握新斯的明的藥理作用和應(yīng)用掌握阿托品的藥理作用、臨床用途、不良反應(yīng)。掌握有機(jī)磷酸酯類的中毒機(jī)制和解救辦法。熟悉毛果蕓香堿臨床上主要應(yīng)用于治療青光眼的方法。了解乙酰膽堿的M、N樣作用。2021/9/302包括 膽堿酯酶抑制藥（激動）膽堿酯酶復(fù)活藥（抑制）直接作用間接作用直接激動膽堿受體直接阻斷膽堿受體2021/9/303 2021/9/304第一節(jié) 膽堿受體激動藥一、M、N膽堿受體激動劑 ： 代表：乙酰膽堿(acetylcholine, ACh)二、M膽堿受體激動劑: 代表：毛果蕓香堿

2、（pilocarpine）三、N膽堿受體激動劑：煙堿2021/9/305M、N受體分布圖2021/9/306M膽堿受體激動劑毛果蕓香堿 (pilocarpine, 匹羅卡品) 毛果蕓香堿 2021/9/307藥理作用 選擇性激動M受體，對眼睛、腺體作用明顯。 （一）眼睛： 1）瞳孔縮小。 興奮M受體瞳孔括約肌收縮 2）降低眼內(nèi)壓。 虹膜拉向中央，虹膜根部變薄，前房間隙擴(kuò)大，房水流通 3）調(diào)節(jié)痙攣. 視遠(yuǎn)物模糊，視近物清晰 2021/9/308何謂眼調(diào)節(jié)作用？何為調(diào)節(jié)痙攣？ 眼在視近物時，通過晶狀體聚焦，使物體成像于視網(wǎng)膜上，看清物體的作用稱作調(diào)節(jié)。 毛果蕓香堿興奮M受體，收縮睫狀肌 懸韌帶放松

3、 晶狀體變凸(變厚)屈光度增加，遠(yuǎn)目標(biāo)影象映在視網(wǎng)膜前，近目標(biāo)影象映在視網(wǎng)膜上，視近物清楚，視遠(yuǎn)物模糊，這一作用稱為調(diào)節(jié)痙攣2021/9/309毛果蕓香堿對眼睛的作用2021/9/3010（二）腺體分泌增加： 汗腺、唾液腺明顯 （三） 其他： 平滑肌興奮、心率減慢2021/9/3011臨床應(yīng)用1、治療青光眼 青光眼的病理表現(xiàn)： 眼內(nèi)壓升高，頭痛，視力下降，甚至失明治療：擴(kuò)大前房角間隙，房水回流通暢，眼內(nèi)壓下降對閉角型的療效較好，用2%毛果蕓香堿治療 對開角型的也有一定的療效,早期有效 2021/9/30122、虹膜炎 與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。 2021/9/3013不良反應(yīng)吸收

4、入血產(chǎn)生M-R過度興奮的癥狀 （流涎、流涕、流淚、多汗、嘔吐）可用阿托品解救2021/9/3014毛果蕓香堿藥理作用臨床應(yīng)用不良反應(yīng)調(diào)節(jié)痙攣降低眼內(nèi)壓縮瞳虹膜炎青光眼MR過度興奮原理如何？2021/9/3015第二節(jié) 膽堿酯酶抑制藥2021/9/3016膽堿酯酶抑制藥作用機(jī)制乙酰膽堿（Ach）膽堿乙酸AChE副交感神經(jīng)M受體興奮神經(jīng)肌肉接頭N2受體興奮神經(jīng)節(jié)N1受體興奮膽堿酯酶抑制藥藥物分類易逆性抗膽堿酯酶藥難逆性抗膽堿酯酶藥2021/9/3017藥物分類易逆性膽堿酯酶抑制藥非共價(jià)鍵結(jié)合的抑制藥難逆性膽堿酯酶抑制藥有機(jī)磷化合物氨甲酰類抑制藥2021/9/3018一、易逆性膽堿酯酶抑制藥2021

5、/9/3019常用藥物新斯的明、吡斯的明 、安貝氯銨（酶抑寧）、依酚氯銨、地美溴銨、他克林、加蘭他敏 2021/9/3020【藥理機(jī)理】 新斯的明（neostigmine）Ach積蓄 選擇性與AchE結(jié)合，暫時(-)AchEAchE水解能力表現(xiàn)為擬膽堿效應(yīng)。2021/9/3021【體內(nèi)過程】 季銨，脂溶性低，吸收少而不規(guī)則?？诜绕は伦⑸淞看?0倍，在血漿、肝臟代謝，不易透過角膜及血腦屏障。 2021/9/3022【藥理作用】M樣作用（具有選擇性） 1、平滑肌收縮。對胃腸道、膀胱平滑肌的興奮作用較強(qiáng)，并且選擇性高。 （臨床上用于術(shù)后腹脹氣，尿潴留）2、對心血管、腺體、眼睛和支氣管平滑肌作用較弱

6、 （興奮副交感神經(jīng)腺體分泌 氣管收縮，血壓，瞳孔收縮）Ach積蓄，M和N樣作用2021/9/3023 N樣作用： 對骨骼肌的興奮作用最強(qiáng)。治療重癥肌無力的首選藥治療的機(jī)理：抑制AChE 直接激動N2受體 促Ach釋放 2021/9/3024【臨床應(yīng)用】1、重癥肌無力 （85頁） 2、手術(shù)后腹脹氣和尿潴留 3、陣發(fā)性室上性心動過速 4、筒箭毒堿和阿托品過量的中毒解救5、治療青少年的假性近視，輔助治療青光眼2021/9/3025【不良反應(yīng)】1、副作用：胃腸道反應(yīng)，較輕 2、過量：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉 膽堿能危象：心動過緩、心律失常；肌無力；大小便失禁；呼吸困難；縮瞳；大汗；中樞癥狀。 解救：洗胃

7、、維持呼吸、靜注阿托品。 【禁忌癥】 機(jī)械性腸梗阻和尿路梗阻、肌麻痹、支氣管哮喘 2021/9/3026新斯的明不良反應(yīng)作用原理藥理作用骨骼肌收縮胃腸道膀胱平滑肌收縮作用機(jī)制臨床應(yīng)用1、重癥肌無力 2、手術(shù)后腸脹氣和尿潴留 3、陣發(fā)性室上性心動過速4、筒箭毒堿和阿托品過量中毒解救副作用膽堿能危象禁忌癥： 2021/9/3027二、難逆性膽堿酯酶抑制藥毒物 劇毒：沙林、梭曼、塔崩有機(jī)磷酸酯類 低毒：敵百蟲、馬拉硫磷 高毒：對硫磷、內(nèi)吸磷、樂果脂溶性高，揮發(fā)性強(qiáng)，可通過呼吸道、皮膚、粘膜吸收 2021/9/3028 有機(jī)磷酸酯類【分子結(jié)構(gòu)】 式中R和R多是烷基，如CH3、C2H5、C3H7等； Y

8、一般是氧或硫； X是烷氧基、烷硫基或鹵素。2021/9/3029單烷氧基磷?；疉ChE 單烷基磷?；疉ChE 中毒癥狀急性中毒 慢性中毒ACh堆積老化中毒機(jī)制有機(jī)磷酸酯類化合物分子中的磷原子以共價(jià)鍵的形式與膽堿酯酶的活性中心上的羥基相結(jié)合，生成難以水解的磷?；憠A酯酶，使 AchE 持久失活，失去水解 Ach的能力，導(dǎo)致Ach大量堆積，引起中毒。 是難逆性抗膽堿酯酶藥 2021/9/3030 中毒后，如不及早應(yīng)用膽堿酯酶復(fù)活藥，磷?；憠A酯酶會迅速發(fā)生“老化”，即酶的活性不能再恢復(fù)，需要等待機(jī)體產(chǎn)生新生的膽堿酯酶，才能水解ACh。故中毒后要及早搶救。2021/9/3031急性中毒表現(xiàn)1、M樣癥

9、狀 瞳孔針尖樣大小、眼痛、視力模糊；口吐白沫、大汗淋漓；呼吸困難、肺濕羅音；惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、大小便失禁；心率減慢、血壓下降。 2、N樣癥狀：神經(jīng)節(jié)興奮，心率加快、 血壓升高。骨骼?。杭∈潉?、肌無力、麻痹。 3、中樞神經(jīng)系統(tǒng)：先興奮、后抑制。2021/9/3032慢性中毒表現(xiàn) 血中活性AChE持續(xù)明顯下降，臨床體征為神經(jīng)衰弱綜合征、多汗、偶見肌束顫動及瞳孔縮小。多發(fā)性神經(jīng)炎。按癥狀輕重分類輕度中毒：M樣癥狀中度中毒：M和N樣癥狀重度中毒：M、N、中樞癥狀2021/9/3033中毒的防治1、預(yù)防：加強(qiáng)管理，采取有效的勞動保護(hù)措施，進(jìn)行安全知識教育。 移出現(xiàn)場 清洗皮膚（冷肥皂水或2%Na

10、HCO3 沖洗皮膚） 洗胃 (2%NaHCO3或0.1的高錳酸鉀) 導(dǎo)瀉（硫酸鎂）（1） 清除毒物2、急性中毒的治療 注意：敵百蟲中毒不能用堿性溶液洗胃，以免生成毒性更大的敵敵畏。對硫磷不能用0.1的高錳酸鉀洗胃，以免生成毒性更強(qiáng)的對氧磷2021/9/3034（2）特效解毒藥物：阿托品及AChE復(fù)活藥1）阿托品 大量注射阿托品至“阿托品化”“阿托品化”腺體分泌少臉面潮紅瞳孔放大輕度煩躁不安濕羅音減少或消失阿托品的作用消除M樣作用消除中樞癥狀2021/9/30352021/9/30362）解磷定：緩解N樣癥狀，復(fù)活A(yù)ChE4、迅速緩解N樣癥狀2、與游離的有機(jī)磷結(jié)合1、恢復(fù)AChE的活性3、直接與

11、AChE結(jié)合起保護(hù)作用5、不能直接對抗積蓄的ACh作用機(jī)制4、反復(fù)給藥2、及早用藥1、用于中、重度中毒的解救3、對樂果中毒無效應(yīng)用AChE復(fù)活藥的注意點(diǎn)2021/9/3037（3）對癥治療：吸氧、人工呼吸、輸液、用升壓藥及抗驚厥藥等2021/9/30383慢性中毒的治療 阿托品及膽堿酯酶復(fù)活藥治療效果都不滿意， 可定期測定血中膽堿酯酶活性，如下降達(dá)50%以下時，應(yīng)暫時避免與有機(jī)磷酸酯類再接觸，加強(qiáng)防護(hù)，對癥治療。2021/9/3039 綜合： 試述有機(jī)磷中毒的機(jī)制，臨床表現(xiàn)特效解救藥的分類及解救機(jī)制、作用特點(diǎn)和用藥原則？1、中毒機(jī)制：抑制AChE2、癥狀：M、N、中樞癥狀3、解救藥：阿托品和解

12、磷定4、解救機(jī)制：阿托品：M受體阻斷作用 解磷定：復(fù)活A(yù)ChE5、作用特點(diǎn)：阿托品：緩解M樣癥狀和中樞癥狀，但不能解除N樣癥狀，不能使AChE復(fù)活 解磷定：緩解N樣癥狀，使酶復(fù)活，但對M樣作用和中樞癥狀無效6、用藥原則：就地?fù)尵?，爭分奪秒2021/9/3040抗膽堿藥（anticholinergic drugs） 是一類能與Ach 或擬膽堿藥競爭膽堿受體，妨礙Ach 或擬膽堿藥與受體的結(jié)合，從而產(chǎn)生抗膽堿作用的藥物。(這類藥具有親和性，但無內(nèi)在活性）第三節(jié) M膽堿受體阻斷劑2021/9/3041M膽堿受體阻斷劑N1-R阻斷劑N2-R阻斷劑按對受體的選擇性分2021/9/3042M膽堿受體阻斷劑

13、一、阿托品 二、阿托品類生物堿 三、合成代用品 1、合成擴(kuò)瞳藥 2、合成解痙藥2021/9/30432021/9/30442021/9/3045一、阿托品（Atropine） 從茄科植物顛茄、曼陀羅、莨菪等提取的生物堿。 口服或粘膜給藥易吸收，分布于全身，可透過血腦屏障和胎盤屏障。2021/9/3046作用機(jī)制 1、選擇性阻斷M受體，競爭性拮抗Ach對M受體的激動作用2、大劑量阻斷N1受體2021/9/3047藥理作用腺體 眼睛 胃腸、膀胱平滑肌 心臟、血管 中樞神經(jīng)系統(tǒng)各器官的敏感性不同依次降低2021/9/30482021/9/30491、腺體（抑制腺體分泌） （1）唾液腺、汗腺最顯著（0

14、.30.5mg） （2）淚腺、呼吸道腺體 （3）大劑量使胃液的分泌，但胃酸濃度影響小，因?yàn)樵S多其他因素影響H+分泌。 2021/9/30502、眼睛 （1）瞳孔擴(kuò)大（2）升高眼內(nèi)壓（3）調(diào)節(jié)眼內(nèi)麻痹 病理時懸韌帶松弛，視近物清、視遠(yuǎn)物模糊，用藥后（-）M-R 睫狀肌松弛 懸韌帶緊張晶狀體處于扁平狀態(tài)屈光度減小視遠(yuǎn)物清楚，視近物模糊達(dá)到睫狀肌調(diào)節(jié)麻痹的作用擴(kuò)瞳、眼內(nèi)壓升高、調(diào)節(jié)麻痹 2021/9/30512021/9/30523、平滑肌松弛 多種肌肉都有效，尤其對過度活動或痙攣收縮 1）解除胃腸平滑肌痙攣?zhàn)詈?2）尿道、膀胱逼尿肌張力，收縮幅度。 3）膽道、輸尿管、支氣管、子宮平滑肌作用較弱。合

15、用哌替啶2021/9/30534、心臟治療量 ：心率短暫減慢，不伴血壓、心輸出量變化 （興奮迷走中樞） 較大劑量：心率加快，程度取決張力（阻斷竇房結(jié)M2-R，拮抗迷走神經(jīng)） 2021/9/30545、血管和血壓治療量 無明顯變化 （許多血管床缺乏膽堿能神經(jīng)支配） 大劑量 血管舒張，改善微循環(huán) 機(jī)制未明，與抗膽堿無關(guān)可能原因抑制汗腺體溫散熱直接舒血管2021/9/30556、中樞神經(jīng)系統(tǒng) 過量中毒癥狀： 先興奮（激動、不安、運(yùn)動失調(diào)、譫妄、幻覺、驚厥）后抑制：昏迷2021/9/3056臨床應(yīng)用1、各種內(nèi)臟絞痛 （用于胃腸絞痛，膀胱刺激癥狀，小兒遺尿癥；對膽道絞痛及腎絞痛常與鎮(zhèn)痛藥合用。）2、制止

16、腺體分泌麻醉前給藥嚴(yán)重盜汗流涎癥3、眼科虹膜睫狀體炎驗(yàn)光配鏡（兒童用），檢查眼底2021/9/30574、緩慢型心律失常 5、抗休克 （感染型休克，伴高熱心率過快者不用） 6、解救有機(jī)磷中毒 能解除M樣癥狀及部分中樞癥狀，對肌束顫動無效。 及早、反復(fù)、足量（阿托品化）、中度以上中毒合用膽堿酯酶復(fù)活藥（劑量調(diào)整）。注意2021/9/3058不良反應(yīng) 80頁1、副作用（小劑量、較大劑量、中毒劑量） 2、中毒反應(yīng) 表現(xiàn)：M-R明顯阻斷及中樞癥狀對癥處理解救洗胃、導(dǎo)瀉 毛果蕓香堿或毒扁豆堿適量的地西泮、并降溫和人工呼吸禁忌癥：青光眼、前列腺肥大、老人，心動過速者2021/9/3059阿托品作用機(jī)制藥理

17、作用臨床應(yīng)用不良反應(yīng)及防治禁忌癥1、腺體2、平滑肌3、眼 4、心臟 5、血管 6、中樞1、制止腺體分泌2、各種內(nèi)臟絞痛3、眼科 4、緩慢性心率失常5、抗感染型休克 6、解救有機(jī)磷中毒2021/9/3060 山莨菪堿 654-2 特點(diǎn)： 1、解痙作用和改善微循環(huán)作用強(qiáng) 用于內(nèi)臟絞痛、感染性休克 2、對心臟、腺體、眼睛作用弱 3、中樞作用弱，不易透過血腦屏障禁忌癥：同阿托品二、阿托品類生物堿2021/9/3061 東莨菪堿特點(diǎn)： 1、中樞作用強(qiáng)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制 鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉。（欣快 成癮，個別伴疼痛偶CNS興奮） 2、外周作用弱：與阿托品相似抑制腺體分泌作用 用途：1、麻醉前給藥 2、抗暈動

18、病，也可用于嘔吐 3、抗帕金森病 （機(jī)制：可能與抑制大腦皮質(zhì)、前庭神經(jīng)內(nèi)耳功能、胃腸運(yùn)動及中樞抗膽堿有關(guān)）2021/9/3062東莨菪堿、山莨菪堿與阿托品比較有哪些特點(diǎn)？1、東莨菪堿外周作用與阿托品相似，而中樞作用相反，阿托品興奮中樞，而東莨菪堿抑制中樞，因此常應(yīng)用于麻醉前給藥，抗暈動。2、山莨菪堿與阿托品比較解痙止痛，改善微循環(huán)作用強(qiáng)，而無中樞作用，臨床常應(yīng)用于胃腸痙攣和感染性休克治療2021/9/3063 第四節(jié) 膽堿酯酶復(fù)活藥膽堿酯酶復(fù)活藥是一類能使已被有機(jī)磷酸酯類抑制的乙酰膽堿酯酶恢復(fù)活性的藥物，常用的有： 碘解磷定 氯解磷定2021/9/3064作用機(jī)制 1、解磷定+磷酰化AChE復(fù)合物（裂解）磷?；?磷定+ AChE（恢復(fù)活性） 2、解磷定+有機(jī)磷酸酯類磷酰化解磷定（阻止有機(jī)磷 酸酯類繼續(xù)抑制AChE活性）2021/9/3065臨床應(yīng)用1、對內(nèi)吸磷、馬拉硫磷和對硫磷效果好 2、敵百蟲、敵敵畏中毒療效稍差 3、樂果中毒無效 機(jī)理：能迅速控制肌束顫動，對植物神經(jīng)的功能恢復(fù)較差，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中毒癥狀也有改善. 2021/9/3066應(yīng)用時注意事項(xiàng)1、及早使用，反復(fù)給藥。 2、與阿托品合用