人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)與病理性妊娠的相關(guān)性

1、人類白細(xì)胞抗原體系與病理性妊娠的相干性居中亮范麗安妊娠是一個(gè)龐大的生理歷程，從免疫學(xué)上來看雷同于器官移植。帶有父方異體抗原身分的胚胎，對(duì)母體來說是一個(gè)移植物，母體免疫體系對(duì)此舉行識(shí)別，并產(chǎn)生免疫應(yīng)答。但就其了局而言又與器官移植差異，母體對(duì)胎兒產(chǎn)生庇護(hù)性免疫應(yīng)答，直至胎兒娩出。可以假想，一旦母胎之間的平衡失調(diào)，那么，異體的胚胎抗原將被排擠，并造成臨床上的病理性妊娠，如流產(chǎn)、不孕、妊高征、早產(chǎn)、低體重兒等。如今，病理性妊娠的病因及發(fā)病機(jī)理還不明晰。隨著免疫學(xué)的生長(zhǎng)，越來越多的學(xué)者致力于探究病理性妊娠的免疫機(jī)理，并取得了必然希望。此中，從免疫遺傳的角度探究人類白細(xì)胞抗原(hla)與疾病的相干性研究特

2、殊引人矚目。hla是位于人6號(hào)染色體短臂上一群高度多態(tài)性的精細(xì)連鎖的基因群，它所編碼的重要構(gòu)造相容性抗原，在特異性免疫中處于中央職位?，F(xiàn)已表明，hla不但操縱著同種排擠反響，而且與機(jī)體免疫應(yīng)答、免疫調(diào)治及某些病理狀態(tài)的產(chǎn)生嚴(yán)密相干。hla抗原可分為3類，即：hla-、類。hla-類抗原受控于a、b、e、f、g位點(diǎn)。而此中的a、b、位點(diǎn)所編碼的分子歸為經(jīng)典hla-類(lassialhla-,hla-a)分子，hla-a等位基因位點(diǎn)表現(xiàn)多態(tài)性并普及分布于有核細(xì)胞外貌，它將內(nèi)源性多肽遞呈給d8陽性毒性t細(xì)胞。與之相對(duì)，把e、f、g位點(diǎn)所編碼的分子稱為非經(jīng)典hla-類(nn-lassialhla-,h

3、la-b)分子，hla-b僅表現(xiàn)有限的等位基因，而且分子表達(dá)也僅限于少數(shù)特定構(gòu)造，其功能除g外尚不明晰。hla-類抗原受控于dp、dq、dr位點(diǎn)，它們漫衍于b淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和活化的t細(xì)胞外貌，其成效是將外源性抗原肽遞呈給d4陽性t細(xì)胞。hla-類分子重要為一些補(bǔ)體身分，2、4、bf1。有關(guān)hla與疾病相干性的研究已有40多年汗青，并創(chuàng)造很多疾病與hla相干，如：強(qiáng)直性脊柱炎與hla-b27相干，型糖尿病與hla-dqa1、hla-dqb1相干，類風(fēng)濕性樞紐炎與hla-dr4相干，體系性紅斑狼瘡與hla-2及4有關(guān)。通過hla與疾病相干性的研究，力圖尋到與疾病相干的易感或?qū)够?。因此，?duì)付

4、疾病病因?qū)W研究有緊張意義2。80年代，人們?cè)趯?duì)hutterite族婦女的研究中初次創(chuàng)造妊娠與hla有關(guān)。選擇hutterite族婦女作為研究工具，是由于這個(gè)民族高度嫡親婚配，導(dǎo)致匹儔間共有hla位點(diǎn)增多；而且，由于不操縱生養(yǎng)，使家庭生齒浩繁(均勻每戶8個(gè)小孩)。因此，hutterite族婦女是舉行妊娠與hla相干性研究的符合工具?，F(xiàn)有研究創(chuàng)造，匹儔兩邊共有hla抗原數(shù)與生養(yǎng)隔斷期相干，即生養(yǎng)10個(gè)孩子匹儔共有hla抗原0個(gè)，需用13.73年；匹儔共有抗原1個(gè)，需用14.50年；匹儔共有抗原2個(gè)以上，需用19.00年。研究還表白，當(dāng)匹儔共有hla-dr抗原時(shí)，均勻生養(yǎng)孩子數(shù)為6.5個(gè)，而那些不共

5、享hla-dr的匹儔，均勻生養(yǎng)孩子數(shù)那么為9.0個(gè)。由上可見，hla與妊娠相干聯(lián)3。以下先容比年來，有關(guān)hla與幾種常見的病理性妊娠相干性研究的希望。一、風(fēng)俗性流產(chǎn)與hla的相干性風(fēng)俗性流產(chǎn)是指去除生殖器官疾并內(nèi)排泄失調(diào)、受精卵染色體非常、情況因素所致的緣故原由不明性流產(chǎn)。風(fēng)俗性流產(chǎn)又可分為原發(fā)性風(fēng)俗性流產(chǎn)，指3次以上連續(xù)早期流產(chǎn)無活胎；繼發(fā)性流產(chǎn)，指1次活胎后，一連3次以上流產(chǎn)；埋伏性流產(chǎn)，指2次以上一連早期流產(chǎn)無活胎。最早開展hla與風(fēng)俗性流產(chǎn)研究的是kls等。他們創(chuàng)造，在流產(chǎn)組中，匹儔共有hla-a、hla-b抗原比例高于正常比擬組4。在風(fēng)俗性流產(chǎn)與hla-類分子中的hla-a、hla-

6、b相干的研究中，其效果好似很不同等，如kls等4，5的研究表白，風(fēng)俗性流產(chǎn)與hla-a相干，而與hla-b無關(guān)；但也有作者研究以為，風(fēng)俗性流產(chǎn)與hla-a、hla-b均無關(guān)69。在風(fēng)俗性流產(chǎn)與hla-類分子中的hla-dr、hla-dq相干性研究中表現(xiàn)，原發(fā)性風(fēng)俗性流產(chǎn)與hla-dr、hla-dq均有相干性，繼發(fā)性風(fēng)俗性流產(chǎn)與hla-dr，hla-dq無相干性。如hristiansen等10研究表現(xiàn)，一連4次以上流產(chǎn)的患者，匹儔共享dr17、dq2抗原比例明顯升高。在1994年，他進(jìn)一步的研究表白，一連4次以上流產(chǎn)的原發(fā)性風(fēng)俗性流產(chǎn)患者，匹儔共享hla-dqa1*0501、hla-dqb1*0

7、501等位基因比例顯著增高11。隨著研究的深化，有人接納前瞻性研究，觀察風(fēng)俗性流產(chǎn)與hla的相干性。hristiansen等12對(duì)234例風(fēng)俗性流產(chǎn)患者的研究中創(chuàng)造，4次以上流產(chǎn)的患者，匹儔共享hla-dr1/br和hla-dr3抗原的比例增高。而且，匹儔共享上述兩抗原的患者，此中62%再次產(chǎn)生流產(chǎn)；而此兩抗原均陰性的患者，僅29%再次產(chǎn)生流產(chǎn)。sbraia等13對(duì)57例原發(fā)性風(fēng)俗性流產(chǎn)患者為期3年的跟蹤觀察創(chuàng)造，再一次產(chǎn)生流產(chǎn)的風(fēng)俗性流產(chǎn)患者與樂成妊娠的風(fēng)俗性流產(chǎn)患者比擬，匹儔共享hla-b44、hla-dr5比例明顯升高。二、緣故原由不明的不孕癥與hla的相干性約有10%的育齡婦女患有不孕

8、癥，究其緣故原由有輸卵管病變、子宮內(nèi)膜病變、內(nèi)排泄失調(diào)、精子成效非常、情況因素及著床失敗等。由于上述緣故原由，造成胚泡在著床期不克不及著床而流失。別的，仍有部門不孕癥者不克不及用上述緣故原由說明，稱為緣故原由不明的不孕癥，它有大概是免疫因素造成的。早期對(duì)hla與緣故原由不明的不孕癥相干性研究中，并未創(chuàng)造兩者有相干性。此中樣本量太少是一個(gè)緊張因素。而且，很多研究者未對(duì)全部hla-a、hla-b、hla-、hla-dr、hla-dq抗原舉行研究，而是只研究了此中的部門抗原。比年來，對(duì)應(yīng)用幫助生養(yǎng)技能治療失敗的不孕癥患者，研究其hla抗原與緣故原由不明的不孕癥的干系。ekstein等14研究了經(jīng)體外

9、受精-胚胎移植治療后而未妊娠的10例患者，通過對(duì)其病因?qū)W觀察，創(chuàng)造3例是由于輸卵管炎癥或不通造成不孕，2例是由于精子非常造成不孕，3例是由于子宮內(nèi)膜異位癥造成不孕，別的2例為緣故原由不明的不孕癥。10例患者中，有7例與其丈夫hla位點(diǎn)共享數(shù)達(dá)3個(gè)以上，而10例正常比擬中，只有4例與其丈夫共享位點(diǎn)達(dá)3個(gè)或以上。據(jù)balash等15報(bào)道，76例緣故原由不明的不孕癥患者中，經(jīng)幫助生養(yǎng)技能治療后，34例妊娠，6例妊娠后又流產(chǎn)，36例未能受孕。研究表現(xiàn)，44.4%婦女經(jīng)幫助生養(yǎng)技能治療失敗者及21.5%的樂成者與其丈夫共享3個(gè)以上的hla抗原。幫助生養(yǎng)技能樂成者與正常比擬相比，無明顯性差異；而失敗者與正

10、常比擬比擬，那么有明顯性差異。失敗者的hla抗原中，匹儔共享hla-dq的比例非常高。研究表現(xiàn)，hla-a、hla-b、hla-、hla-dr與緣故原由不明的不孕癥的關(guān)聯(lián)沒有明顯性意義。jin等16在123例風(fēng)俗性流產(chǎn)患者及經(jīng)體外受精治療的緣故原由不明的不孕癥患者中舉行hla研究，創(chuàng)造匹儔共享hla-dr與風(fēng)俗性流產(chǎn)相干，而共享hla-dq與緣故原由不明的不孕癥相干。三、妊高征與hla的相干性妊高征是孕婦特有的疾病，是產(chǎn)科四大殞命疾病之一，而其發(fā)病機(jī)理仍不明晰，大量研究表白，免疫因素在妊高征發(fā)病中起緊張作用。1978年，redan等17起首在英國(guó)婦女中創(chuàng)造，hla-a、hla-b純合型與妊高征

11、病情加重有關(guān)。進(jìn)入80年代以后，這方面的研究更為普及。kilpatrik等18的研究表白，妊高征與匹儔共享hla-dr4有關(guān)，并提出hla-dr4大概是妊高征的易感基因。比來，吳乾渝等19接納聚合酶鏈反響歸并序列特異的寡核苷酸探針雜交方法，對(duì)上海地域漢族妊高征婦女與hla-dr4相干性舉行的研究創(chuàng)造，妊高征與hla-a、hla-b、hla-無關(guān)，而與hla-dr4有關(guān)，尤其創(chuàng)造hla-dr4*0405等位基因頻率顯著升高。因此以為，此基因大概是妊高征的易感基因。但是，實(shí)行中也創(chuàng)造，部門妊高征患者，乃至是中、重度患者也未能檢出hla-dr4位點(diǎn)。這說明，hla-dr4基因自己大概并不致病，真正致

12、病的基因與hla-dr4連鎖作用而導(dǎo)致妊高征。因此，對(duì)hla-dq、hla-dp區(qū)位點(diǎn)的研究也是很有需要的。在母胎界面上，母體與胚胎細(xì)胞之間存在彼此識(shí)別。母體識(shí)別胚胎的抗原，并產(chǎn)生關(guān)閉抗體。一方面，關(guān)閉抗體與母體的細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞結(jié)合，關(guān)閉其細(xì)胞毒作用，制止它對(duì)胎兒的殺傷；另一方面，關(guān)閉抗體與胚胎細(xì)胞上的抗原結(jié)合，從而阻斷了母體的淋巴細(xì)胞到胚胎細(xì)胞的通路。當(dāng)代免疫學(xué)以為，在器官移植中，供受兩邊的hla相容性越大，移植樂成率越高。而在母胎界面上，母胎hla相容性越大，那么，母體就不克不及識(shí)別胚胎抗原，就不克不及產(chǎn)生關(guān)閉抗體，胚胎得不到關(guān)閉抗體的保護(hù)而遭排擠，即產(chǎn)抱病理性妊娠，如流產(chǎn)、不孕、妊高征

13、、早產(chǎn)等。kishre等20在對(duì)數(shù)百例風(fēng)俗性流產(chǎn)患者的研究中證明，匹儔共享hla-a、hla-dr的比例顯著增高，而其抗胚胎抗原的關(guān)閉抗體明顯落落。hla-g是一種新創(chuàng)造的非經(jīng)典hla-類抗原，它在母胎界面上的奇特漫衍引人矚目。它位于hla遠(yuǎn)端300bp以內(nèi)，而且與hla-a類抗原有較高的同源性。hla-g于1987年被克隆21，1990年創(chuàng)造它在絨毛遠(yuǎn)端的細(xì)胞滋養(yǎng)層特異表達(dá)22。它屬于非經(jīng)典的hla-b分子。與經(jīng)典的hla-a的差異之處重要是：(1)hla-g為單態(tài)性，1995年h構(gòu)造的hla定名大會(huì)報(bào)道，hla-g只有g(shù)*01011、g*01012、g*0102、g*01034個(gè)等位基因1

14、。(2)hla-g分子布局上，分子胞內(nèi)段很短，而且，由于其rna的選擇性剪切，產(chǎn)生差異的分子異構(gòu)體為hla-g1、g2、g3、g4、g5。(3)hla-g選擇性地在胎盤表達(dá)，而hla-a及hla-分子不在胎盤表達(dá)23。因此，有人以為，hla-g的表達(dá)可以庇護(hù)胚胎免受母體淋巴細(xì)胞的打擊。體外混淆淋巴細(xì)胞造就表白，胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞不克不及刺激母體蛻膜nk細(xì)胞的增殖。有假說以為，hla-g能與母體蛻膜nk細(xì)胞的按捺性受體結(jié)合，并傳入按捺性信號(hào)，從而按捺了母體蛻膜nk細(xì)胞的活性，造成母體對(duì)胚胎抗原的免疫耐受；而胎盤hla-g表達(dá)的落落會(huì)造成病理性妊娠。lbern等24的實(shí)行證明，在子癇前期患者中，胎兒終

15、期胎盤hla-g表達(dá)低落。如今，有關(guān)hla-g與病理性妊娠相干性的研究還剛開始，值得探究的題目另有很多，那些與風(fēng)俗性流產(chǎn)、緣故原由不明的不孕癥，妊高征相干聯(lián)的hla單倍體中，是否帶有特異的hla-g等位基因，單態(tài)性的hla-g表達(dá)的偏離以及母胎hla-g的相容性是否會(huì)影響著床(導(dǎo)致不孕癥及妊高征)大概胚胎的生長(zhǎng)(導(dǎo)致早產(chǎn)及低體重兒出生)，可見，就hla與病理性妊娠相干性的研究還應(yīng)繼承深化下去，這將對(duì)探究病理性妊娠的病因及防范提供理論根據(jù)。參考文獻(xiàn)1bderjg,arshsg,alberted,etal.nenlaturefrfatrsfthehlasyste,1995.tissueantige

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