亞洲MRSA院內(nèi)肺炎診療共識(shí)解讀龔裕強(qiáng)課件

1、亞洲地區(qū)流行現(xiàn)狀及共識(shí)背景萬(wàn)古霉素治療院內(nèi)肺炎存在局限性斯沃治療感染的獨(dú)到之處目 錄亞洲地區(qū)流行現(xiàn)狀及共識(shí)背景萬(wàn)古霉素治療院內(nèi)肺炎存在局限性斯沃亞洲地區(qū)患者感染類型中呼吸道感染顯著多見百分比之和不等于100，因?yàn)榛颊呖纱嬖诔^1種感染。 . . 2009;302(21):2323-2329.亞洲地區(qū)感染發(fā)生率 %一項(xiàng)全球范圍的感染性疾病監(jiān)測(cè)研究，納入75個(gè)國(guó)家1265所中共14414例患者，呼吸道感染占63.5%，亞洲地區(qū)呼吸道感染比例更高，占65.6%。亞洲地區(qū)患者感染類型中呼吸道感染顯著多見百分比之和不等于1亞洲地區(qū)院內(nèi)肺炎主要病原菌分離情況 . J . 2011;184 140917.為

2、明確亞洲國(guó)家和地區(qū)和菌株分布、耐藥性以及對(duì)臨床抗菌療效的影響進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性監(jiān)測(cè)研究，對(duì)亞洲10個(gè)國(guó)家和地區(qū)73所醫(yī)院2008-2009年的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，研究共納入了2554例或成年患者，并從其中1897例患者中分離出2445株細(xì)菌，對(duì)臨床特征和耐藥性進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，亞洲國(guó)家和主要病原菌為鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌。韓國(guó)是金葡菌檢出率最高的地區(qū)，中占30.7%，中占26.6%。亞洲地區(qū)院內(nèi)肺炎主要病原菌分離情況 . J . 2占金葡菌感染比例 50% . J.2014 14.占金黃色葡萄球菌比例 %一項(xiàng)由亞洲細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)（）進(jìn)行的前瞻性研究，收集2008

3、年至2009年亞洲10個(gè)國(guó)家和地區(qū)73所醫(yī)院的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，占金葡菌感染比例50%，最高為香港地區(qū)，達(dá)到84.8%。占金葡菌感染比例 50% . J.2014 14萬(wàn)古霉素值與的關(guān)系使院內(nèi)肺炎治療更為復(fù)雜 . 2012 ;54(6)755-71.與1.5相比，萬(wàn)古霉素1.5時(shí)與感染病死率顯著相關(guān)（ 值95：1.641.14-2.37；P0.01）與 = 1.5相比，萬(wàn)古霉素2時(shí)與金葡菌感染病死率顯著相關(guān)（ 值95：1.721.34-2.21；P0.01）該研究收集了1996年1月至2011年8月、等檢索到的關(guān)于“”、“萬(wàn)古霉素”、“”等信息的文獻(xiàn)共270篇，最終篩選了25篇做薈萃分析，主

4、要研究終點(diǎn)是30天時(shí)全因死亡率，次要研究終點(diǎn)是療效失敗和微生物學(xué)失敗率。感染病死率比較金葡菌感染病死率比較萬(wàn)古霉素值與的關(guān)系使院內(nèi)肺炎治療更為復(fù)雜 . 2011; . J.2005 15;171(4):388-416.2 . J .2008 ;62(1):5-34.3 . J .2008 ;19(1):19-53.4 ; . J .2008 ;36(4 )83-92.亟需建立針對(duì)院內(nèi)肺炎的治療規(guī)范目前國(guó)際上使用的院內(nèi)肺炎指南包括：美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（）和美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì)（）聯(lián)合制定的治療指南 1英國(guó)胸科學(xué)會(huì)制定的治療指南 2加拿大與治療指南 3亞洲共識(shí) 4細(xì)菌耐藥模式不同抗菌藥物使用方法不同針對(duì)M

5、RSA所致的院內(nèi)肺炎1; . J.2005 15;171亞洲院內(nèi)肺炎診療共識(shí)重磅出爐，共同抗擊感染2014年4月， 雜志發(fā)表了亞洲十余知名專家共同合作完成的“亞洲耐甲氧西林金黃色葡萄球菌院內(nèi)獲得性肺炎診療共識(shí)” : 2.197縮寫： J出版國(guó)家：出版地：出版商： 研究領(lǐng)域：呼吸道疾病亞洲院內(nèi)肺炎診療共識(shí)重磅出爐，共同抗擊感染2014年4亞洲院內(nèi)肺炎診療共識(shí)旨在為控制亞洲肺炎的爆發(fā)提供指導(dǎo)專家組基于對(duì)亞洲數(shù)據(jù)的回顧，綜合國(guó)際上的相關(guān)指南及近年來(lái)最新的研究證據(jù)，提出了針對(duì)亞洲肺炎診療的共識(shí)，為應(yīng)對(duì)這一重要挑戰(zhàn)提供指導(dǎo) . J.2014 14.亞洲院內(nèi)肺炎診療共識(shí)旨在為控制亞洲肺炎的爆發(fā)提供指導(dǎo) 亞

6、洲耐甲氧西林金黃色葡萄球菌院內(nèi)獲得性肺炎診療共識(shí)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院曹彬教授、東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院邱海波教授、新加坡綜合醫(yī)院 T. 教授等亞洲十余知名專家共同合作完成，責(zé)任作者為泰國(guó) 教授亞洲院內(nèi)肺炎診療共識(shí)由亞洲十余知名專家共同合作完成國(guó)內(nèi)知名專家 曹彬教授、邱海波教授亞洲耐甲氧西林金黃色葡萄球菌院內(nèi)獲得性肺炎診療共識(shí)由首都亞洲地區(qū)流行現(xiàn)狀及共識(shí)背景萬(wàn)古霉素治療院內(nèi)肺炎存在局限性斯沃治療感染的獨(dú)到之處目 錄亞洲地區(qū)流行現(xiàn)狀及共識(shí)背景萬(wàn)古霉素治療院內(nèi)肺炎存在局限性斯沃共識(shí)指出，萬(wàn)古霉素治療院內(nèi)肺炎存在局限性肺炎共識(shí)著眼亞洲地區(qū)自身情況，就肺炎的流行、診斷與治療方案進(jìn)行詳細(xì)的闡述，關(guān)注

7、萬(wàn)古霉素應(yīng)用“局限性” . J.2014 14.共識(shí)指出，萬(wàn)古霉素治療院內(nèi)肺炎存在局限性肺炎共識(shí)著眼亞洲地區(qū)萬(wàn)古霉素1g (持續(xù)1h)，其肺組織濃度不能持續(xù)維持在4之上12小時(shí)M . .1996;38:865-869.注：本研究中應(yīng)用的金葡菌敏感性折點(diǎn)為4，而美國(guó)于2006年降低了萬(wàn)古霉素的折點(diǎn)，金葡菌對(duì)萬(wàn)古霉素的敏感性折點(diǎn)目前為2給藥后時(shí)間(h)血清濃度平均值()肺組織濃度平均值()1h40.589.612h20.045.713-4h12.304.176h6.872.4412h6.742.77一項(xiàng)由30例因肺癌等原因行開胸術(shù)的患者參加的研究，給予萬(wàn)古霉素1g 靜脈滴注，持續(xù)1小時(shí)，觀察不同給

8、藥時(shí)間組織濃度：給藥后1-2h，所有患者肺組織中萬(wàn)古霉素濃度在4之上；3h后，多數(shù)患者肺組織中萬(wàn)古霉素濃度低于4；6h后，1例患者肺組織中未檢測(cè)到萬(wàn)古霉素；12h后，3例患者肺組織中未檢測(cè)到萬(wàn)古霉素。萬(wàn)古霉素1g (持續(xù)1h)，其肺組織濃度M . 增高，使得需要增高萬(wàn)古霉素劑量 2預(yù)測(cè)萬(wàn)古霉素療效最好的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)是比值，目標(biāo)是400 1值為達(dá)到目標(biāo)，所需要的萬(wàn)古霉素谷濃度 115-20 0.5任何濃度均可達(dá)到目標(biāo) 2即使應(yīng)用強(qiáng)化治療，也不能達(dá)到目標(biāo)1. 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家委員會(huì).中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2011;5(3):66-72.2. , . 2007;44:153

9、6-1542.1的情況下更需要高劑量的萬(wàn)古霉素小鼠模型評(píng)估萬(wàn)古霉素藥代動(dòng)力學(xué)，高劑量萬(wàn)古霉素谷濃度為15，低劑量萬(wàn)古霉素谷濃度為15，目標(biāo)是400。結(jié)果提示，隨著增高，需要增加萬(wàn)古霉素劑量。達(dá)到 400的可能性 ()萬(wàn)古霉素 400才能達(dá)標(biāo)，反之需通過增加劑量提高療效 增高，使得需要增高萬(wàn)古霉素劑量 2預(yù)測(cè)萬(wàn)古霉素療效最好的藥代院內(nèi)肺炎患者的萬(wàn)古霉素值多偏高患者比例% . J.2014 14.近50%患者的萬(wàn)古霉素值1一項(xiàng)韓國(guó)回顧性、隊(duì)列研究，對(duì)79例院內(nèi)肺炎成年患者進(jìn)行分析顯示，51.4%患者的萬(wàn)古霉素值1，另外近50%患者的萬(wàn)古霉素值1。院內(nèi)肺炎患者的萬(wàn)古霉素值多偏高患者比例% . J.2

10、0亞洲地區(qū)流行現(xiàn)狀及共識(shí)背景萬(wàn)古霉素治療院內(nèi)肺炎存在局限性斯沃治療感染的獨(dú)到之處目 錄亞洲地區(qū)流行現(xiàn)狀及共識(shí)背景萬(wàn)古霉素治療院內(nèi)肺炎存在局限性斯沃院內(nèi)肺炎診療流程中，將萬(wàn)古霉素可能治療失敗的因素作為藥物選擇的分界點(diǎn)年齡65歲；腎功能不全或正在使用腎毒性藥物；萬(wàn)古霉素值1.5或（萬(wàn)古霉素中介金黃色葡萄球菌異質(zhì)性金黃色葡萄球菌）病例是萬(wàn)古霉素治療失敗或無(wú)法耐受萬(wàn)古霉素治療的高危因素，此時(shí)應(yīng)選用利奈唑胺作為肺炎治療的一線藥物。 . J.2014 14.院內(nèi)肺炎診療流程中，將萬(wàn)古霉素可能治療失敗的因素作為藥物選存在感染危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性抗治療既往感染/定植史應(yīng)用廣譜抗桿菌治療無(wú)效流行的醫(yī)療區(qū)域革蘭

11、染色見球菌聚集專家共識(shí)認(rèn)為由于微生物學(xué)診斷需至少48-72小時(shí)，故當(dāng)存在： . J.2014 14.等高危因素時(shí)，應(yīng)及時(shí)開始經(jīng)驗(yàn)性抗治療。存在感染危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性抗治療專家共識(shí)認(rèn)為由于微生物良好的藥物組織分布濃度是治療肺炎的重要保證組織/體液斯沃給藥劑量及給藥途徑藥物濃度 ()血漿/血清 組織/體液穿透率(%)肺上皮細(xì)胞襯液1600 q12h (6劑)13.425.1200炎性水泡液2600 q12h (5劑)18.316.4104骨3600 q12h (2劑)15.88.660肌肉3600 q12h (2劑)15.813.494腦脊液410 ( 600 ) (4-5劑)10.37.57

12、1腹膜透析液5600 (1劑)11.26.9611 D, . J . 2003;51:1431-4 2003;52;536. 2 T, . . 2001;45:1843-6. 3 , . J . 2002;50:73-7. 4 ., . 5. , . 2001, 2205.5 , . . . 13-17, 2001; , . 2205.斯沃600 q12h可獲得良好組織分布良好的藥物組織分布濃度是治療組織/體液斯沃給藥劑量及給藥途斯沃在肺上皮細(xì)胞襯液中具有較高的濃度在12h給藥期間，利奈唑胺在肺上皮細(xì)胞襯液中濃度始終高于對(duì)金葡菌90一項(xiàng)由25名健康志愿者參加的前瞻性、開放性研究，給予斯沃600

13、，q12h, 給藥5次后測(cè)定受試者血漿及肺上皮襯液中藥物濃度。 . .2002 ;46 :1475-1480.平均濃度()4采樣時(shí)間（小時(shí)）斯沃在肺上皮細(xì)胞襯液中具有較高的濃度在12h給藥期間，利奈臨床應(yīng)用抗菌藥物治療的目的是清除病原菌,以獲得最大療效并使不良反應(yīng)降至最低,此外要減少耐藥菌的產(chǎn)生 1有效清除病原菌是獲得良好臨床療效的前提為了取得理想的臨床療效，治療呼吸道感染時(shí)有必要清除病原菌 21. 鐘詩(shī)龍,等.中國(guó)抗感染化療雜志 . 2003;03 2. 任少華,等.國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè).2002(23)2:83-85 如病原菌未被清除，不僅會(huì)造成耐藥，還會(huì)引起反復(fù)感染，因此，在抗菌治療中應(yīng)認(rèn)

14、識(shí)到有效清除病原菌的重要性臨床應(yīng)用抗菌藥物治療的目的是清除病原菌,以獲得最大療效并使不斯沃有效減少細(xì)菌菌落計(jì)數(shù)24h后10變化值P = 0.013P = 0.026P = 0.023 . ;2012;56(5):2342234.本研究使用小鼠肺炎模型，分組接種三種類型菌株的細(xì)菌懸液，隨機(jī)接受利奈唑胺（120 q12h）或萬(wàn)古霉素（25 q12h ）治療，24小時(shí)后取其肺組織計(jì)數(shù)菌落變化。結(jié)果顯示，利奈唑胺使小鼠肺組織菌落數(shù)下降了1.2-2.0之間，而萬(wàn)古霉素組僅使菌落數(shù)下降了0.13，利奈唑胺更有效的抑制了菌株。斯沃有效減少細(xì)菌菌落計(jì)數(shù)24h后10變化值P = 0.01斯沃治療院內(nèi)肺炎的微生物

15、學(xué)療效優(yōu)于劑量?jī)?yōu)化的萬(wàn)古霉素研究：期、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照、多中心研究，比較斯沃和萬(wàn)古霉素治療所致院內(nèi)獲得性肺炎（包括健康護(hù)理相關(guān)性肺炎）的療效及安全性。共入選156個(gè)研究中心，入選1225例患者，448例確診肺炎，其中339例患者符合條件納入首要分析。主要終點(diǎn)是評(píng)估人群研究結(jié)束()時(shí)臨床療效，人群、時(shí)微生物學(xué)療效是次要終點(diǎn)之一。 . . 2012;54(5):621-29.微生物學(xué)有效率人群97/16782/17495：0.4-21.595：12.3-30.258.1%47.1%81.9%149/182114/18860.6%時(shí)時(shí)斯沃治療院內(nèi)肺炎的微生物學(xué)療效研究：期、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照分析顯示：

16、斯沃細(xì)菌清除率更高一項(xiàng)比較斯沃與糖肽類（萬(wàn)古霉素和替考拉寧）治療金黃色葡萄球菌感染的療效和安全性的薈萃分析，納入13個(gè)臨床試驗(yàn)3863例患者。結(jié)果顯示，斯沃細(xì)菌清除率更高（金葡菌清除率 95：1.54，1.17-2.02；清除率 95：1.58，1.07-2.33 ）。 . 2013;8(3)e58240.分析顯示：斯沃細(xì)菌清除率更高一項(xiàng)比較斯沃與糖肽類（萬(wàn)古霉眾多臨床研究證實(shí)了斯沃治療院內(nèi)肺炎的有效性迄今為止全球最大規(guī)模院內(nèi)肺炎前瞻性臨床研究研究斯沃與萬(wàn)古霉素治療所致院內(nèi)肺炎的比較 , , , . : a , . . 1 2012;54(5):621-629.眾多臨床研究證實(shí)了斯沃治療迄今為

17、止全球最大規(guī)模院內(nèi)肺炎前瞻治療院內(nèi)肺炎，斯沃的臨床療效優(yōu)于劑量?jī)?yōu)化的萬(wàn)古霉素研究：期、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照、多中心研究，比較斯沃和萬(wàn)古霉素治療所致院內(nèi)獲得性肺炎（包括健康護(hù)理相關(guān)性肺炎）的療效及安全性。共入選156個(gè)研究中心，入選1225例患者，448例確診肺炎，其中339例患者符合條件納入首要分析。主要終點(diǎn)是評(píng)估人群研究結(jié)束()時(shí)臨床療效。人群：符合方案人群 人群：改良的意向治療人群 時(shí)：研究結(jié)束時(shí) 時(shí)：治療結(jié)束時(shí) , . . 2012;54(5):621-29.臨床有效率(%)95/16581/174102/18692/205150/180130/186161/201145/21495 0.5

18、-21.6P = 0.04195 0.1-19.8 95 4.9-22.095 4.0-20.7治療院內(nèi)肺炎，斯沃的臨床療效研究：期、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照、1.5研究或研究亞組治療成功例數(shù)/總例數(shù)隨機(jī)效應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)比（，95% ）（95% ）斯沃糖肽類 . 200212/2314/260.97 057; 1.64 . 200336/6122/621.66 1.12; 2.47 . 20049/179/160.94 0.50; 1.75 . 200711/346/191.02 0.45; 2.33 . 200813/239/191.19 0.66; 2.16 . 201295/16581/1741.24

19、1.01; 1.52總院內(nèi)肺炎臨床治療成功率176/323141/3161.23 1.06; 1.45分析證實(shí)，斯沃治療院內(nèi)肺炎，療效優(yōu)于糖肽類一項(xiàng)分析研究，納入了包括研究在內(nèi)的6項(xiàng)研究數(shù)據(jù)，總計(jì)639例培養(yǎng)陽(yáng)性的院內(nèi)肺炎患者，分析結(jié)果表明斯沃總臨床治療成功率較糖肽類抗菌藥物高。 V, S. . 2012;142(1):269.0.75 1斯沃更優(yōu)糖肽類更優(yōu)1.5研究或研究亞組治療成功例數(shù)/總例數(shù)隨機(jī)效應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)比（95斯沃有效治療肺炎的同時(shí)，還可減輕肺組織病理?yè)p傷 . . 2009; 135:15641571.在幼豬肺炎模型中，斯沃、萬(wàn)古霉素和替考拉寧治療96小時(shí)后，評(píng)價(jià)肺組織病變情況。研究提示

20、，斯沃治療組病理評(píng)分低，生存率更高，清除率更好。抗菌治療；機(jī)械通氣。病理評(píng)分：0=無(wú)肺炎；1=膿性粘液栓；2=細(xì)支氣管炎；3=肺炎；4=融合性肺炎；5=化膿性肺炎。斯沃有效治療肺炎的同時(shí)， . . 2009; 135:斯沃片劑口服生物利用度高達(dá)100%1. G J .2001;55(1):59-63. 2. .2001;22(3):91-97. 3. .2002;34(11):1481-1490.利奈唑胺血漿濃度（mg/l）口服375(12)靜注375(12)給藥后時(shí)間（小時(shí)）利奈唑胺的口服生物利用度高達(dá)100%1，成人或給藥后平均血藥濃度相似，和用藥方式可實(shí)現(xiàn)無(wú)縫隙轉(zhuǎn)換，無(wú)需劑量調(diào)整1-3接

21、受了375利奈唑胺單劑口服或靜注的健康受試者的平均血漿濃度（標(biāo)準(zhǔn)方差）斯沃片劑口服生物利用度高達(dá)100%1. G J .20分析顯示：口服、口服/靜注、靜注轉(zhuǎn)換口服序貫，斯沃臨床成功率更高一項(xiàng)比較斯沃與萬(wàn)古霉素治療感染療效和安全性的薈萃分析，結(jié)果提示斯沃治療感染臨床治療成功率優(yōu)于萬(wàn)古霉素。等采取靜注口服斯沃序貫治療，等口服或靜注斯沃治療，等口服斯沃治療，等口服或靜注斯沃治療，等口服或靜注斯沃治療（萬(wàn)古霉素用法用量：,每次1g或15，q12h）。時(shí)（治愈訪視時(shí)）臨床成功率治療結(jié)束時(shí)臨床成功率 J .2013;41(5):426-33.分析顯示：口服、口服/靜注、靜注轉(zhuǎn)換一項(xiàng)比較斯沃與萬(wàn)古霉素斯沃靜脈、口服序貫治療患者，具有良好的臨床療效治療結(jié)束時(shí)臨床應(yīng)答率(%)感染的患者抗菌治療治療結(jié)束時(shí)，斯沃組臨床應(yīng)答率數(shù)值高（P =0.375）一項(xiàng)前瞻性，隨機(jī)，開放標(biāo)簽，比較對(duì)照，多中心研究，入選2002年11月-2005年1月期間的149例疑似感染的患者，主要比較早期微生物結(jié)果，次要比較治療結(jié)束時(shí)的臨床應(yīng)答率，住院時(shí)間及經(jīng)濟(jì)學(xué)。斯沃組：600，q12h，治療4天或支氣管鏡檢后，口服斯沃片，600，q12h，或粉碎后鼻飼治