第11章遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥課件

1、2022/10/81了解：遺傳藥理學(xué)的基本概念特殊遺傳藥理學(xué)性疾病熟悉與掌握：遺傳藥理學(xué)的研究內(nèi)容藥物應(yīng)用出現(xiàn)個體差異與群體差異的原因藥物反應(yīng)和代謝的種族差異第十一章 遺傳藥理學(xué)及臨床合理用藥2022/10/31了解：熟悉與掌握：第十一章 遺傳藥理學(xué)及是由于某些病人血漿膽堿酯酶滅活減慢，作用增強(qiáng)并延長的緣故。這一不良反應(yīng)與葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏導(dǎo)致對伯氨喹敏感的紅細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽濃度降低有關(guān)。現(xiàn)在可以將其歸因于乙?；溉毕菡邔χT如異煙肼、普魯卡因胺和苯肼噠嗪等氧化性藥物的不良反應(yīng)。“伯氨喹溶血癥”在非洲黑人中較白種人更常見?許多病人口服異煙肼發(fā)生外周神經(jīng)炎?對肌松藥琥珀膽堿的

2、異常反應(yīng)（呼吸肌麻痹甚至死亡）?第一節(jié) 概 述 2022/10/82是由于某些病人血漿膽堿酯酶滅活減慢，作用增強(qiáng)并延長的緣故。這3又稱藥理遺傳學(xué)，它研究機(jī)體遺傳因素對藥效學(xué)和藥動學(xué)影響的學(xué)科，是近年來藥理學(xué)與遺傳學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科相結(jié)合發(fā)展起來的邊緣學(xué)科。主要研究各種基因突變與藥物效應(yīng)及安全性之間的關(guān)系，以便彌補(bǔ)僅憑血藥濃度監(jiān)測無法解釋的異常藥動學(xué)與藥效學(xué)現(xiàn)象。遺傳藥理學(xué)(Pharmacogenetics)2022/10/83又稱藥理遺傳學(xué)，它研究機(jī)體遺傳因素對藥效學(xué)和藥動學(xué)影響的學(xué)41957年Mostusky首先提出不同個體,對某藥物的特異質(zhì)反應(yīng)與遺傳缺陷有關(guān)。1959年Fri

3、edrich Vogel首先應(yīng)用“遺傳藥理學(xué)”一詞。1962年Kalow發(fā)表了遺傳藥理學(xué)的專著。1973年世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)表了“遺傳藥理學(xué)”專題技術(shù)報告。近年來，作為臨床藥理學(xué)的分支遺傳藥理學(xué)發(fā)展非常迅速。遺傳藥理學(xué)的發(fā)展史2022/10/841957年Mostusky首先提出不同個體,對某藥物的特異5細(xì)胞色素P450酶超家族中一系列特異酶的分離純化，其藥物代謝的基因多態(tài)性不斷被研究者發(fā)現(xiàn)并作了深入研究。單核苷多態(tài)性（SNPs）是產(chǎn)生藥物代謝和反應(yīng)個體差異的遺傳基礎(chǔ)。隨著20世紀(jì)90年代人類基因組計(jì)劃（Human Genome Project，HGP）的實(shí)施。HGP目前可以預(yù)見的應(yīng)用領(lǐng)

4、域有三個部分：一是疾病基因組學(xué)；二是環(huán)境基因組學(xué)；三就是遺傳藥理學(xué)。2022/10/85細(xì)胞色素P450酶超家族中一系列特異酶的分離純化，其藥物代6遺傳藥理學(xué)的研究范圍遺傳變異對藥物反應(yīng)的影響；基因調(diào)節(jié)大分子（包括藥物代謝酶）對藥代 動力學(xué)和藥效動力學(xué)的影響； 對藥物有無遺傳性異常反應(yīng)的預(yù)測；藥物對基因的影響，包括致癌致畸作用的遺 傳學(xué)基礎(chǔ)；遺傳病的藥物和基因治療。2022/10/86遺傳藥理學(xué)的研究范圍2022/10/37遺傳藥理學(xué)的一些基本概念遺傳的主要物質(zhì)基礎(chǔ)是細(xì)胞核染色體上的DNA，DNA是攜帶遺傳基因，傳遞遺傳信息最基本的物質(zhì)。正常人細(xì)胞中有23對染色體。其中22對常染色體(auto

5、some)，一對性染色體(sex chromosome)。儲有遺傳信息的DNA片段稱為基因。一個基因在同源染色體的相同座位上的一種形式稱為等位基因(allele)。2022/10/87遺傳藥理學(xué)的一些基本概念遺傳的主要物質(zhì)基礎(chǔ)是細(xì)胞核染色體上8基因型(genotype)在基因水平上描述遺傳特征，例如血紅蛋白S等位基因引起的鐮狀細(xì)胞貧血。遺傳表型(phenotype)描述明顯的遺傳特征。這是由基因型和環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致生物體的可見性狀。 2022/10/88基因型(genotype)在基因水平上描述遺傳特征，例如血9遺傳因素對藥物反應(yīng)的影響, 可通過單基因遺傳或多基因遺傳實(shí)現(xiàn)。 單基因遺傳在人

6、群中的分布特點(diǎn)是“多峰”不連續(xù)曲線分布。 單基因遺傳變異是指一個等位基因發(fā)生變異而影響藥物代謝。它是指性狀或疾病按照孟德爾提出的“分離律”和“自由組合律”而傳遞。2022/10/89遺傳因素對藥物反應(yīng)的影響, 可通過單基因遺傳或多基因遺傳實(shí)10臨床觀察家系或雙生的研究遺傳多態(tài)性基因克隆和重組DNA研究技術(shù)遺傳藥理學(xué)的研究方法2022/10/810臨床觀察家系或雙生的研究遺傳多態(tài)性基因克隆和重組DNA研11以藥物效應(yīng)及安全性為目標(biāo)。研究藥物代謝酶影響藥物的代謝如細(xì)胞色素P 4 5 0。 研究藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白影響藥物的吸收分布和排泄如P - 糖蛋白。研究藥物作用受體/靶位影響藥物反應(yīng)的敏感性如腎上腺素

7、受體等藥物反應(yīng)相關(guān)蛋白基因突變與藥效及安全性之間的關(guān)系。而這些基因突變是不同個體產(chǎn)生不同藥物效應(yīng)的根本原因。小 結(jié)2022/10/811以藥物效應(yīng)及安全性為目標(biāo)。研究藥物代謝酶影響藥物的代謝如藥物代謝酶遺傳變異及對藥物代謝的影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對藥物代謝的影響藥物靶標(biāo)和受體對藥物代謝的影響2022/10/812第二節(jié) 遺傳變異對藥物代謝的影響藥物代謝酶遺傳變異及對藥物代謝的影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對藥物代謝的13關(guān)于藥物代謝酶基因變異的研究已取得很大進(jìn)展。藥物代謝酶的基因變異引起表達(dá)的酶蛋白功能發(fā)生改變，導(dǎo)致表型多態(tài)性在代謝其作用底物藥物時引起藥物體內(nèi)清除率改變而產(chǎn)生不同的藥物濃度。藥物代謝酶遺傳變異及其

8、對藥物代謝的影響2022/10/813關(guān)于藥物代謝酶基因變異的研究已取得很大進(jìn)展。藥物代謝酶遺2022/10/814血紅素蛋白（P450）黃素蛋白（NADPH-細(xì)胞色素C還原酶）磷脂（磷脂酰膽堿） 細(xì)胞色素P450(CYP450)酶CYP4502022/10/314血紅素蛋白（P450）黃素蛋白（NAD15是一類亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白的超家族，是參與內(nèi)源性物質(zhì)和包括藥物、環(huán)境化合物在內(nèi)的外源性物質(zhì)氧化代謝的主要酶系。在人類有功能意義的同工酶有約50種。其中有三種酶系作用最強(qiáng)：P450 1，2和3系，即CYP1，CYP2和 CYP3系。許多P450具有遺傳多態(tài)性，是引起個體間和種族間對同一底物代

9、謝能力不同的原因之一。 2022/10/815是一類亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白的超家族，是參與內(nèi)源性物質(zhì)和根據(jù)Nelson于1993年最新命名規(guī)則，凡P450基因表達(dá)的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的稱為同一族，表示為CYP后標(biāo)一阿拉伯?dāng)?shù)字，如CYP2；氨基酸同源性至少大于55%以上者為同一亞族，表示為后加一大寫字母，如CYP2D；每一亞族中的單個P450酶（individual）則是在表達(dá)式后再加上一阿拉伯?dāng)?shù)字，如CYP2D6。在此基礎(chǔ)上，Daly等提議將編碼CYP2D6的所有等位基因（包括野生型和突變型）表示為CYP2D6之后以“*”隔開后再加上一羅馬字母和阿拉伯?dāng)?shù)字的復(fù)合體，如CYP2

10、D6*6A 。2022/10/816根據(jù)Nelson于1993年最新命名規(guī)則，凡P450基因表達(dá)2022/10/8172022/10/31718 CYPlA2是CYP450超家族中一個重要藥物氧化代謝酶，它催化體內(nèi)藥物如咖啡因、華法林、醋氨酚、茶堿、普萘洛爾等的代謝。此外還參與內(nèi)源活物質(zhì)17-雌二醇、雄烯二酮代謝和許多前致癌物或前毒性物質(zhì)在體內(nèi)的激活。 細(xì)胞色素P4501A2 ( CYP1A2）2022/10/818 CYPlA2是CYP450超家族中一個重要藥物氧化代謝19編碼人類CYPlA2的基因位于15號染色體上，全長7.8kb，包括7個外顯子和6個內(nèi)含子。CYPlA2基因具有遺傳多態(tài)性

11、。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)15種突變等位基因，其中四種具有功能意義，其中CYPlA2*1F可引起CYPlA2誘導(dǎo)性增強(qiáng)，其發(fā)生率在中國人群中約為0.67。其他均導(dǎo)致CYPlA2活性降低。2022/10/819編碼人類CYPlA2的基因位于15號染色體上，全長7.820CYPlA2活性增強(qiáng)可能是結(jié)腸癌、膀胱癌和肺癌的危險因素。CYPlA2的C734A基因多態(tài)性可能與抗精神病藥物所導(dǎo)致的遲發(fā)性運(yùn)動功能障礙有關(guān)。2022/10/820CYPlA2活性增強(qiáng)可能是結(jié)腸癌、膀胱癌和肺癌的危險因素21經(jīng)CYP2C9代謝的藥物有華法林、苯妥因、洛沙坦、依貝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲雙酮及各種非甾體類

12、抗炎藥如雙氯芬酸和布洛芬。它還參與一些前藥如環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺以及前致癌物質(zhì)的激活。部分激素和內(nèi)源性物質(zhì)也是CYP2C9的底物，如孕酮、睪酮、花生四烯酸和亞油酸等等。 細(xì)胞色素P4502C9 ( CYP2C9）2022/10/821經(jīng)CYP2C9代謝的藥物有華法林、苯妥因、洛沙坦、依貝沙22 編碼人類CYP2C9蛋白的基因定位于10號染色體。CYP2C9*3是中國人中已知的主要突變等位基因，其頻率2.14.5。 2022/10/822 編碼人類CYP2C9蛋白的基因定位于10號染色體。2023細(xì)胞色素P4502C19 ( CYP2C19）CYP2C19 亦是多態(tài)性表達(dá)的P450酶。為代謝S-

13、美芬妥英的氧化酶，也稱S-美芬妥英4- 羥化酶。CYP2C19基因定位在10號染色體(10q241-10q24.3)，至少存在14種突變基因。 2022/10/823細(xì)胞色素P4502C19 ( CYP2C19）CYP2C24人群中常見的突變等位基因?yàn)镃YP2C19*2 與CYP2C19*3。 CYP2C19*2等位基因在亞裔人(25%)的出現(xiàn)頻率大于白種人(13%)。而CYP2C19*3頻率亞裔人為8%白種人小于1%。2022/10/824人群中常見的突變等位基因?yàn)镃YP2C19*2 與CYP225細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)酶僅占肝臟中總CYP的1%2% ，但已知經(jīng)其催化代謝的藥

14、物卻多達(dá)80 余種。包括受體阻滯劑、抗心律失常藥、抗精神病藥等。異喹胍經(jīng)CYP2D6 氧化代謝生成4-羥異喹胍經(jīng)尿排泄。異喹胍的氧化代謝在人群呈現(xiàn)二態(tài)分布，其表型表現(xiàn)為強(qiáng)代謝者(EM)和弱代謝者(PM)。2022/10/825細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)酶僅占肝臟中總CY26迄今已發(fā)現(xiàn)與CYP2D6 有關(guān)的50多處突變和70多個等位基因。其中許多可導(dǎo)致慢代謝表型(PM)的出現(xiàn)。不同CYP2D6 等位基因的頻率存在著種族差異。例如白種人PM 發(fā)生率為5%10% 而中國人僅為1%左右；相反中國人卻存在著約36%酶活性下降的中速代謝者( IM)，其分子機(jī)制為存在著催化活性下降的CYP2D6

15、*10 等位基因頻率在中國人中間高達(dá)58% 。2022/10/826迄今已發(fā)現(xiàn)與CYP2D6 有關(guān)的50多處突變和70多個等27 編碼CYP2D6酶的基因位于22號常染色體上，最常見的是CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和*4B，CYP2D6*5和CYP2D6*6A。這些突變基因使酶的活性消失，并因此決定為PM表型。中國人PM主要是CYP2D6基因缺失。CYP2D6基因多態(tài)性影響其底物的體內(nèi)代謝和效應(yīng)。 2022/10/827 編碼CYP2D6酶的基因位于22號常染色體上，最常見的28CYP3A4 是肝微粒體中含量豐富且底物范圍廣的一種CYP450酶。有研究表明，CYP3A4 野生型比突變

16、型的個體對于化療藥物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的發(fā)生率。認(rèn)為與野生型增加導(dǎo)致DNA 損傷的反應(yīng)中間物的產(chǎn)生有關(guān)。 細(xì)胞色素P4503A4 (CYP3A4)酶2022/10/828CYP3A4 是肝微粒體中含量豐富且底物范圍廣的一種CY29藥物代謝轉(zhuǎn)移酶NAT2基因多態(tài)性 藥物乙?；x受肝內(nèi)胞漿酶N-乙?；D(zhuǎn)移酶(N-acetyltransferase，NAT)控制。N-乙?；谴蠖鄶?shù)肼和芳香胺類藥物清除的主要代謝途徑。經(jīng)由 NAT代謝的藥物及物質(zhì)有異煙肼、咖啡因、氨苯砜、嗪肼苯噠、普魯卡因胺、氨力農(nóng)、丙基硫氧嘧啶、聯(lián)苯胺等。 2022/10/829藥物代謝轉(zhuǎn)移酶NAT2基因多態(tài)性 藥

17、物乙?；x受肝內(nèi)胞30藥物的乙酰化代謝呈不連續(xù)多態(tài)性分布曲線,可分為快乙?；x者和慢乙?；x者。二者的發(fā)生率有明顯的種族差異。慢乙酰化代謝者：東方人群1030%，西方人群4070%，愛斯基摩人無。2022/10/830藥物的乙酰化代謝呈不連續(xù)多態(tài)性分布曲線,可分為快乙?；?1乙?；x多態(tài)性對藥物的影響：藥物不良反應(yīng)和藥物療效。不良反應(yīng)與血藥濃度密切相關(guān)的藥物，慢乙?；咭装l(fā)生不良反應(yīng)；同樣劑量的藥物慢乙?；呙舾卸煲阴；邉t可能無效。2022/10/831乙?；x多態(tài)性對藥物的影響：藥物不良反應(yīng)和藥物療效。232人體內(nèi)有兩種N-乙酰化轉(zhuǎn)移酶（N-acetyltransferase

18、, NAT）：NAT1和NAT2。藥物的乙?；x多態(tài)性主要和NAT2基因變異有關(guān)。近年來NAT1基因研究發(fā)現(xiàn)其也有多態(tài)性。乙?；硇蛯?shí)驗(yàn)：異煙肼實(shí)驗(yàn)、咖啡因?qū)嶒?yàn)。2022/10/832人體內(nèi)有兩種N-乙酰化轉(zhuǎn)移酶（N-acetyltrans33NAT2NAT2野生型等位基為NAT2*4。有9種最為常見突變等位基因。不同的NAT2等位基因構(gòu)成不同的表型而有快、中、慢乙?；x者之分?？煨鸵阴；x者的基因型為NAT2*4的純合子或雜合子，慢型乙?；x者為各種突變等位基因的組合，而中間型則NAT2*4和其他突變等位基因構(gòu)成的雜合子。某些非遺傳因素也可以增強(qiáng)或減弱乙?；磻?yīng)，例如飲酒、大量攝取葡

19、萄糖等。 2022/10/833NAT2NAT2野生型等位基為NAT2*4。有9種最為常34 快、慢乙?；叩陌l(fā)生率有很大的種族差異，白種人的快乙?；哒?050，中國人為7080，加拿大愛斯基摩人則可高達(dá)95%以上。通過查明快、慢乙?；硇偷姆植悸?，有助于對經(jīng)乙酰化代謝的藥物的治療效應(yīng)或毒性作用的控制。 2022/10/834 快、慢乙?；叩陌l(fā)生率有很大的種族差異，白種人的快乙酰35在使用常規(guī)劑量時，經(jīng)乙?；x的藥物在慢乙?；咧腥菀装l(fā)生不良反應(yīng)。如應(yīng)用肼屈嗪后，慢乙酰化者較多產(chǎn)生抗核抗體和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣反應(yīng)，其降壓作用也明顯增強(qiáng)。應(yīng)用普魯卡因酰胺后，慢乙?；咭壮霈F(xiàn)抗核抗體陽性，比快

20、乙酰化者較早發(fā)生狼瘡，而且發(fā)生率也較高。柳氮磺胺吡啶的副作用如溶血等在慢代謝者中常見。以異煙肼治療結(jié)核時，2022/10/835在使用常規(guī)劑量時，經(jīng)乙?；x的藥物在慢乙?；咧腥菀装l(fā)36慢乙?；咭装l(fā)生外周神經(jīng)病，可因異煙肼蓄積引起肝細(xì)胞混合功能氧化酶抑制。肼屈嗪和普魯卡因銨在慢乙?；咧锌梢鹣到y(tǒng)性紅斑狼瘡，可能與自然界產(chǎn)生的胺和肼化合物代謝不全引起?？煲阴；悄虿〔∪硕喟l(fā)生氯磺丙脲酒精性潮紅，而在慢乙酰化糖尿病人中多無此反應(yīng)。2022/10/836慢乙?；咭装l(fā)生外周神經(jīng)病，可因異煙肼蓄積引起肝細(xì)胞混合37乙?；硇秃湍承┳园l(fā)性疾病的發(fā)生有關(guān)。慢乙?；叩母闻K和腸粘膜不能充分代謝致癌物芳

21、香胺類物質(zhì)，致使到達(dá)膀胱的芳香胺類物質(zhì)增多，膀胱粘膜的乙?；覆荒苡行Тx芳香胺類物，較易發(fā)生膀胱癌。此外還和結(jié)腸直腸癌、喉癌、乳腺癌等的發(fā)生相關(guān)。在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病方面，快乙?；咧邪l(fā)生機(jī)率增高，而且發(fā)病年齡提前，應(yīng)用柳氮磺胺吡啶治療時，比慢乙?；咝栎^大劑量，但上消化道不良反應(yīng)較之少見。2022/10/837乙酰化表型和某些自發(fā)性疾病的發(fā)生有關(guān)。2022/10/3382NATlNATl和NAT2有87的同源性，NATl主要呈單態(tài)性，代謝對氨基水楊酸和對氨基苯甲酸。NAT2則呈多態(tài)性，代謝異煙肼、磺胺二甲嘧啶和普魯卡因胺等。在不同人群中NAT1等位基因發(fā)生頻率存在種族差異，高活性的突變等位

22、基因NATl*10亞洲人中的發(fā)生頻率明顯高于白人。NAT1的快型基因NATl* 10與膀胱癌和結(jié)腸癌易感性呈正相關(guān)，而與肺癌易感性呈負(fù)相關(guān)。2022/10/8382NATlNATl和NAT2有87的同源性，NATl39乙醇(酒精)脫氫酶和乙醛脫氫酶酒精不耐受和酒精代謝 乙醇(酒精)脫氫酶(ADH)為二聚體，由兩個分子量各為 4kD的亞單位組成。胎兒的ADH無活性，直到5歲左右才逐步達(dá)到成人的活性水平。2022/10/839乙醇(酒精)脫氫酶和乙醛脫氫酶酒精不耐受和酒精代謝 20ADH活性受遺傳控制，有5種結(jié)構(gòu)基因編碼人體ADH。根據(jù)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、親電子性、酶促動力了學(xué)特征，ADH分為三類，類、類

23、和類ADHs。類ADHs較類和類ADHs對乙醇代謝有更大的作用。 2022/10/840ADH活性受遺傳控制，有5種結(jié)構(gòu)基因編碼人體ADH。202241乙醛脫氫酶(ALDH) 乙醛可與體內(nèi)一些蛋白質(zhì)、磷脂、核酸等呈共價鍵結(jié)合。乙醛在肝臟和其他器官內(nèi)的氧化由ALDH催化。ALDH為多肽四聚體，根據(jù)四元結(jié)構(gòu)和其他生化特征，雖至少有7種不同基因編碼ALDH，只有ALDHl和ALDH2才被認(rèn)為是“真”ALDHs，為人體肝臟內(nèi)的兩種主要同功酶。 2022/10/841乙醛脫氫酶(ALDH) 乙醛可與體內(nèi)一些蛋白質(zhì)、磷脂、42ALDH2表現(xiàn)遺傳性多態(tài)性。ALDH是氧化乙醛的酶，缺損使得血液乙醛濃度升高，兒

24、茶酚胺釋放增多，從而引起面部潮紅等不良反應(yīng)或酒精中毒。2022/10/842ALDH2表現(xiàn)遺傳性多態(tài)性。2022/10/343包括中國人、日本人、朝鮮人在內(nèi)的東方人對酒精敏感，易出現(xiàn)面紅、心動過速。2022/10/8主要原因是因?yàn)锳LDH2缺損，不能迅速代謝由乙醇代謝生成的乙醛。？43包括中國人、日本人、朝鮮人在內(nèi)的東方人對酒精敏感，易出現(xiàn)2022/10/844東方人中的線粒體酶(ALDH2)的遺傳性缺損的發(fā)生率高低紅細(xì)胞ALDH活性與飲酒后的心率加快呈負(fù)相關(guān)酒精敏感和伴隨ALDH2缺損的血液乙醛濃度升高呈正相關(guān)ALDH2缺損者比無面部潮紅的正常ALDH2者有更高的血液乙醛濃度，但他們的乙醇濃

25、度卻相同乙醛轉(zhuǎn)化成醋酸的速率減慢，ALDH2缺損者乙醇轉(zhuǎn)化成二氧化碳的速率減慢。依據(jù)：2022/10/344東方人中的線粒體酶(ALDH2)的遺傳45葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(Glucose 6-phosphatedehydrogenase，G6PD)缺陷是人類的一種最常見的遺傳性酶異常。G6PD為一性聯(lián)酶，編碼基因位于X染色體長臂，表現(xiàn)多態(tài)性。G6PD缺陷引起紅細(xì)胞崩解的原因是細(xì)胞不能維持還原型谷胱甘肽(GSH)的正常濃度。 2022/10/845葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(Gl46G6PD缺乏使NADPH生成減少，GSH隨之減少，且穩(wěn)定性下

26、降。若服用氧化藥物或食用鮮蠶豆(含蠶豆素)等時，氧化性藥物在紅細(xì)胞內(nèi)生成H202，使還原型谷胱甘肽氧化，GSH進(jìn)一步減少，二硫化的谷胱甘肽可吸附于血紅蛋白，使血紅蛋白氧化變性、紅細(xì)胞膜受損而導(dǎo)致溶血。G6PD缺乏者應(yīng)避免使用可能引起G6PD缺陷者發(fā)生溶血的藥物，也要避免食用新鮮蠶豆和接觸其花粉。 2022/10/846G6PD缺乏使NADPH生成減少，GSH隨之減少，且穩(wěn)定47催化藥物甲基結(jié)合反應(yīng)的主要代謝酶：硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）巰甲基轉(zhuǎn)移酶（TMT）兒茶酚-O甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）甲基轉(zhuǎn)移酶2022/10/847催化藥物甲基結(jié)合反應(yīng)的主要代謝酶：甲基轉(zhuǎn)移酶2022/148兒茶酚-O甲

27、基轉(zhuǎn)移酶（COMT）在兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)生物轉(zhuǎn)化中起重要作用。廣泛分布于包括紅細(xì)胞在內(nèi)的人體各組織中，催化含有兒茶酚集團(tuán)化合物的O-甲基化反應(yīng)。紅細(xì)胞COMT活性在白種人群中呈三態(tài)分布：酶活性較高和較低的個體各占25%，中等酶活性的個體占50%。人類COMT基因位于第22號染色體q11.1q11.2區(qū)帶上，含有6個外顯子。亞洲人COMT平均活性要高于白種人。2022/10/848兒茶酚-O甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）在兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)生物49硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thlopurina methyl-transferase，TPMT)硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thlopurina methyl-transfer

28、ase，TPMT)是滅活抗白血病藥物6-巰基嘌呤(6-MP)的藥物代謝酶。其活性表現(xiàn)出遺傳多態(tài)性，給予TPMT 遺傳性缺乏的患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的6-MP會出現(xiàn)嚴(yán)重甚至致命的血液系統(tǒng)毒性。而比標(biāo)準(zhǔn)劑量低1015 倍的6-MP 可成功治療這些患者。2022/10/849硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thlopurina methyl-50藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白近年來藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的遺傳多態(tài)性研究也倍受關(guān)注。尤其是多藥耐藥基因MDRI 編碼的P-糖蛋白。P-糖蛋白的作用首先在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，它作為ATP 依賴的流出泵用于預(yù)防細(xì)胞內(nèi)腫瘤化療藥物的蓄積。2022/10/850藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白近年來藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的遺傳多態(tài)性研究也倍受關(guān)

29、注51現(xiàn)在普遍認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞內(nèi)P-糖蛋白的過量表達(dá)和骨髓組織的低水平表達(dá)是造成患者對化療不敏感并容易產(chǎn)生骨髓毒性的原因。已有研究證明，MDRIC3435T 多態(tài)性與P-糖蛋白的表達(dá)相關(guān)。3435CC 基因型表達(dá)水平較高，在P-糖蛋白的抑制劑雙嘧達(dá)莫存在的情況下，地高辛吸收的AUC顯著低于3435TT 基因型個體，雙嘧達(dá)莫使3435CC基因型個體的地高辛吸收率提高了55%，3435TT 基因型個體提高了20%。2022/10/851現(xiàn)在普遍認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞內(nèi)P-糖蛋白的過量表達(dá)和骨髓組織的52藥物靶標(biāo)和受體涉及受體酶和其他靶蛋白的遺傳多態(tài)性在許多情況下也影響了機(jī)體對特定藥物的反應(yīng)性。例如腎上腺素受

30、體基因突變可能影響藥物反應(yīng)，個體對腎上腺素受體阻滯劑普萘洛爾的反應(yīng)存在著很大的差異。其中體內(nèi)腎上腺素受體數(shù)量的變化是造成這種差異的主要原因之一。另一方面，遺傳背景不同的種族對腎上腺素受體阻滯劑或激動劑的敏感性也存在著差異。2022/10/852藥物靶標(biāo)和受體涉及受體酶和其他靶蛋白的遺傳多態(tài)性在許多情53藥物受體的遺傳多態(tài)性受體基因多態(tài)性是指人群中一定數(shù)量（1%）的個體發(fā)生在受體結(jié)構(gòu)基因或調(diào)節(jié)基因上的突變。受體的遺傳多態(tài)性一旦具有功能意義，就極可能對藥物效應(yīng)產(chǎn)生影響。2022/10/853藥物受體的遺傳多態(tài)性受體基因多態(tài)性是指人群中一定數(shù)量（ 受體常見遺傳多態(tài)性為Ser49Gly與Gly389A

31、rg多態(tài)性。臨床試驗(yàn)表明，健康受試者在使用選擇性1 受體阻滯劑后血壓的降低與Ser49Gly與Gly389Arg 多態(tài)性關(guān)聯(lián)。表現(xiàn)為389Arg純合子血壓降低的程度更為顯著。類似的結(jié)果在哮喘患兒和正常兒童中也有出現(xiàn)。2022/10/854 受體常見遺傳多態(tài)性為Ser49Gly與Gly389Arg多同時在高血壓患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)揭示，1 腎上腺素受體單倍型可作為美托洛爾抗高血壓療效的預(yù)測指標(biāo)，2 腎上腺素受體在人體內(nèi)也呈多態(tài)性表達(dá)導(dǎo)致哮喘患者對某些藥物反應(yīng)的個體差異。例如， 2 腎上腺素受體編碼區(qū)域密碼子16 呈多態(tài)性(Gly-16Arg) 與Gly16純合子攜帶者相比較，Arg16純合子和攜

32、帶者對受體激動劑沙丁胺醇的反應(yīng)分別強(qiáng)5.3和2.3倍。 2022/10/855同時在高血壓患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)揭示，1 腎上腺素受體單倍56血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的基因多態(tài)性顯著影響ACE 的功能并導(dǎo)致對ACE 抑制劑的敏感性發(fā)生改變，表現(xiàn)在ACE 的16 號內(nèi)含子具有缺失基因型的患者比具有插入基因型的患者有較高的細(xì)胞質(zhì)ACE 活性。血管緊張素I 型受體AT1R基因A1166C 多態(tài)性與個體對血管緊張素的反應(yīng)性及多數(shù)降壓藥物的治療效果有關(guān)。2022/10/856血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的基因多態(tài)性顯著影響ACE 的57就一個藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體或受體來說，以功能決定是單基因的。小 結(jié)202

33、2/10/8 依據(jù)患者基因組特征優(yōu)化給藥方案，實(shí)現(xiàn)由對癥下藥到對人下藥即給藥方案個體化，才能取得高效安全經(jīng)濟(jì)的最佳治療效果。就藥物總的藥理學(xué)作用來說，則是由編碼參與多種藥物代謝途徑、藥物處置和藥物效應(yīng)的多種蛋白的若干基因決定的。57就一個藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體或受體來說，以功能決定是單基因的58第三節(jié) 特殊遺傳藥理學(xué)性疾病與異常 纖維性囊腫病惡性高熱胰島素耐受癥 香豆素類抗凝作用耐受癥 加壓素耐受癥氨基苷類抗生素致聾 2022/10/858第三節(jié) 特殊遺傳藥理學(xué)性疾病與異常 纖維性囊腫病惡性高熱59纖維性囊腫病纖維性囊腫病為常染色體隱性遺傳病，基因定位在7號染色體長臂的7q31。約70的纖維性囊腫病的染色體在密碼子508(三個堿基對)發(fā)生缺失突變(F508)。突變發(fā)生率有顯著的種族差異，在北歐，F(xiàn)508發(fā)生率高達(dá)7090，但在地中海地區(qū)發(fā)生率不到50，其他人種則更少發(fā)生。 2022/10/859纖維性囊腫病纖維性囊腫病為常染色體隱性遺傳病，基因定位在60與纖維性囊腫病相關(guān)的基因座含24個外顯子，它們編碼表達(dá)蛋白質(zhì)，稱為“