第11章遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥課件

1、2022/10/81了解：遺傳藥理學(xué)的基本概念特殊遺傳藥理學(xué)性疾病熟悉與掌握：遺傳藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容藥物應(yīng)用出現(xiàn)個(gè)體差異與群體差異的原因藥物反應(yīng)和代謝的種族差異第十一章 遺傳藥理學(xué)及臨床合理用藥2022/10/31了解：熟悉與掌握：第十一章 遺傳藥理學(xué)及是由于某些病人血漿膽堿酯酶滅活減慢，作用增強(qiáng)并延長(zhǎng)的緣故。這一不良反應(yīng)與葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏導(dǎo)致對(duì)伯氨喹敏感的紅細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽濃度降低有關(guān)。現(xiàn)在可以將其歸因于乙?；溉毕菡邔?duì)諸如異煙肼、普魯卡因胺和苯肼噠嗪等氧化性藥物的不良反應(yīng)?！安编苎Y”在非洲黑人中較白種人更常見(jiàn)?許多病人口服異煙肼發(fā)生外周神經(jīng)炎?對(duì)肌松藥琥珀膽堿的

2、異常反應(yīng)（呼吸肌麻痹甚至死亡）?第一節(jié) 概 述 2022/10/82是由于某些病人血漿膽堿酯酶滅活減慢，作用增強(qiáng)并延長(zhǎng)的緣故。這3又稱(chēng)藥理遺傳學(xué)，它研究機(jī)體遺傳因素對(duì)藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)影響的學(xué)科，是近年來(lái)藥理學(xué)與遺傳學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科相結(jié)合發(fā)展起來(lái)的邊緣學(xué)科。主要研究各種基因突變與藥物效應(yīng)及安全性之間的關(guān)系，以便彌補(bǔ)僅憑血藥濃度監(jiān)測(cè)無(wú)法解釋的異常藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)現(xiàn)象。遺傳藥理學(xué)(Pharmacogenetics)2022/10/83又稱(chēng)藥理遺傳學(xué)，它研究機(jī)體遺傳因素對(duì)藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)影響的學(xué)41957年Mostusky首先提出不同個(gè)體,對(duì)某藥物的特異質(zhì)反應(yīng)與遺傳缺陷有關(guān)。1959年Fri

3、edrich Vogel首先應(yīng)用“遺傳藥理學(xué)”一詞。1962年Kalow發(fā)表了遺傳藥理學(xué)的專(zhuān)著。1973年世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)表了“遺傳藥理學(xué)”專(zhuān)題技術(shù)報(bào)告。近年來(lái)，作為臨床藥理學(xué)的分支遺傳藥理學(xué)發(fā)展非常迅速。遺傳藥理學(xué)的發(fā)展史2022/10/841957年Mostusky首先提出不同個(gè)體,對(duì)某藥物的特異5細(xì)胞色素P450酶超家族中一系列特異酶的分離純化，其藥物代謝的基因多態(tài)性不斷被研究者發(fā)現(xiàn)并作了深入研究。單核苷多態(tài)性（SNPs）是產(chǎn)生藥物代謝和反應(yīng)個(gè)體差異的遺傳基礎(chǔ)。隨著20世紀(jì)90年代人類(lèi)基因組計(jì)劃（Human Genome Project，HGP）的實(shí)施。HGP目前可以預(yù)見(jiàn)的應(yīng)用領(lǐng)

4、域有三個(gè)部分：一是疾病基因組學(xué)；二是環(huán)境基因組學(xué)；三就是遺傳藥理學(xué)。2022/10/85細(xì)胞色素P450酶超家族中一系列特異酶的分離純化，其藥物代6遺傳藥理學(xué)的研究范圍遺傳變異對(duì)藥物反應(yīng)的影響；基因調(diào)節(jié)大分子（包括藥物代謝酶）對(duì)藥代 動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的影響； 對(duì)藥物有無(wú)遺傳性異常反應(yīng)的預(yù)測(cè)；藥物對(duì)基因的影響，包括致癌致畸作用的遺 傳學(xué)基礎(chǔ)；遺傳病的藥物和基因治療。2022/10/86遺傳藥理學(xué)的研究范圍2022/10/37遺傳藥理學(xué)的一些基本概念遺傳的主要物質(zhì)基礎(chǔ)是細(xì)胞核染色體上的DNA，DNA是攜帶遺傳基因，傳遞遺傳信息最基本的物質(zhì)。正常人細(xì)胞中有23對(duì)染色體。其中22對(duì)常染色體(auto

5、some)，一對(duì)性染色體(sex chromosome)。儲(chǔ)有遺傳信息的DNA片段稱(chēng)為基因。一個(gè)基因在同源染色體的相同座位上的一種形式稱(chēng)為等位基因(allele)。2022/10/87遺傳藥理學(xué)的一些基本概念遺傳的主要物質(zhì)基礎(chǔ)是細(xì)胞核染色體上8基因型(genotype)在基因水平上描述遺傳特征，例如血紅蛋白S等位基因引起的鐮狀細(xì)胞貧血。遺傳表型(phenotype)描述明顯的遺傳特征。這是由基因型和環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致生物體的可見(jiàn)性狀。 2022/10/88基因型(genotype)在基因水平上描述遺傳特征，例如血9遺傳因素對(duì)藥物反應(yīng)的影響, 可通過(guò)單基因遺傳或多基因遺傳實(shí)現(xiàn)。 單基因遺傳在人

6、群中的分布特點(diǎn)是“多峰”不連續(xù)曲線分布。 單基因遺傳變異是指一個(gè)等位基因發(fā)生變異而影響藥物代謝。它是指性狀或疾病按照孟德?tīng)柼岢龅摹胺蛛x律”和“自由組合律”而傳遞。2022/10/89遺傳因素對(duì)藥物反應(yīng)的影響, 可通過(guò)單基因遺傳或多基因遺傳實(shí)10臨床觀察家系或雙生的研究遺傳多態(tài)性基因克隆和重組DNA研究技術(shù)遺傳藥理學(xué)的研究方法2022/10/810臨床觀察家系或雙生的研究遺傳多態(tài)性基因克隆和重組DNA研11以藥物效應(yīng)及安全性為目標(biāo)。研究藥物代謝酶影響藥物的代謝如細(xì)胞色素P 4 5 0。 研究藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白影響藥物的吸收分布和排泄如P - 糖蛋白。研究藥物作用受體/靶位影響藥物反應(yīng)的敏感性如腎上腺素

7、受體等藥物反應(yīng)相關(guān)蛋白基因突變與藥效及安全性之間的關(guān)系。而這些基因突變是不同個(gè)體產(chǎn)生不同藥物效應(yīng)的根本原因。小 結(jié)2022/10/811以藥物效應(yīng)及安全性為目標(biāo)。研究藥物代謝酶影響藥物的代謝如藥物代謝酶遺傳變異及對(duì)藥物代謝的影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)藥物代謝的影響藥物靶標(biāo)和受體對(duì)藥物代謝的影響2022/10/812第二節(jié) 遺傳變異對(duì)藥物代謝的影響藥物代謝酶遺傳變異及對(duì)藥物代謝的影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)藥物代謝的13關(guān)于藥物代謝酶基因變異的研究已取得很大進(jìn)展。藥物代謝酶的基因變異引起表達(dá)的酶蛋白功能發(fā)生改變，導(dǎo)致表型多態(tài)性在代謝其作用底物藥物時(shí)引起藥物體內(nèi)清除率改變而產(chǎn)生不同的藥物濃度。藥物代謝酶遺傳變異及其

8、對(duì)藥物代謝的影響2022/10/813關(guān)于藥物代謝酶基因變異的研究已取得很大進(jìn)展。藥物代謝酶遺2022/10/814血紅素蛋白（P450）黃素蛋白（NADPH-細(xì)胞色素C還原酶）磷脂（磷脂酰膽堿） 細(xì)胞色素P450(CYP450)酶CYP4502022/10/314血紅素蛋白（P450）黃素蛋白（NAD15是一類(lèi)亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白的超家族，是參與內(nèi)源性物質(zhì)和包括藥物、環(huán)境化合物在內(nèi)的外源性物質(zhì)氧化代謝的主要酶系。在人類(lèi)有功能意義的同工酶有約50種。其中有三種酶系作用最強(qiáng)：P450 1，2和3系，即CYP1，CYP2和 CYP3系。許多P450具有遺傳多態(tài)性，是引起個(gè)體間和種族間對(duì)同一底物代

9、謝能力不同的原因之一。 2022/10/815是一類(lèi)亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白的超家族，是參與內(nèi)源性物質(zhì)和根據(jù)Nelson于1993年最新命名規(guī)則，凡P450基因表達(dá)的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的稱(chēng)為同一族，表示為CYP后標(biāo)一阿拉伯?dāng)?shù)字，如CYP2；氨基酸同源性至少大于55%以上者為同一亞族，表示為后加一大寫(xiě)字母，如CYP2D；每一亞族中的單個(gè)P450酶（individual）則是在表達(dá)式后再加上一阿拉伯?dāng)?shù)字，如CYP2D6。在此基礎(chǔ)上，Daly等提議將編碼CYP2D6的所有等位基因（包括野生型和突變型）表示為CYP2D6之后以“*”隔開(kāi)后再加上一羅馬字母和阿拉伯?dāng)?shù)字的復(fù)合體，如CYP2

10、D6*6A 。2022/10/816根據(jù)Nelson于1993年最新命名規(guī)則，凡P450基因表達(dá)2022/10/8172022/10/31718 CYPlA2是CYP450超家族中一個(gè)重要藥物氧化代謝酶，它催化體內(nèi)藥物如咖啡因、華法林、醋氨酚、茶堿、普萘洛爾等的代謝。此外還參與內(nèi)源活物質(zhì)17-雌二醇、雄烯二酮代謝和許多前致癌物或前毒性物質(zhì)在體內(nèi)的激活。 細(xì)胞色素P4501A2 ( CYP1A2）2022/10/818 CYPlA2是CYP450超家族中一個(gè)重要藥物氧化代謝19編碼人類(lèi)CYPlA2的基因位于15號(hào)染色體上，全長(zhǎng)7.8kb，包括7個(gè)外顯子和6個(gè)內(nèi)含子。CYPlA2基因具有遺傳多態(tài)性

11、?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)15種突變等位基因，其中四種具有功能意義，其中CYPlA2*1F可引起CYPlA2誘導(dǎo)性增強(qiáng)，其發(fā)生率在中國(guó)人群中約為0.67。其他均導(dǎo)致CYPlA2活性降低。2022/10/819編碼人類(lèi)CYPlA2的基因位于15號(hào)染色體上，全長(zhǎng)7.820CYPlA2活性增強(qiáng)可能是結(jié)腸癌、膀胱癌和肺癌的危險(xiǎn)因素。CYPlA2的C734A基因多態(tài)性可能與抗精神病藥物所導(dǎo)致的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)功能障礙有關(guān)。2022/10/820CYPlA2活性增強(qiáng)可能是結(jié)腸癌、膀胱癌和肺癌的危險(xiǎn)因素21經(jīng)CYP2C9代謝的藥物有華法林、苯妥因、洛沙坦、依貝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲雙酮及各種非甾體類(lèi)

12、抗炎藥如雙氯芬酸和布洛芬。它還參與一些前藥如環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺以及前致癌物質(zhì)的激活。部分激素和內(nèi)源性物質(zhì)也是CYP2C9的底物，如孕酮、睪酮、花生四烯酸和亞油酸等等。 細(xì)胞色素P4502C9 ( CYP2C9）2022/10/821經(jīng)CYP2C9代謝的藥物有華法林、苯妥因、洛沙坦、依貝沙22 編碼人類(lèi)CYP2C9蛋白的基因定位于10號(hào)染色體。CYP2C9*3是中國(guó)人中已知的主要突變等位基因，其頻率2.14.5。 2022/10/822 編碼人類(lèi)CYP2C9蛋白的基因定位于10號(hào)染色體。2023細(xì)胞色素P4502C19 ( CYP2C19）CYP2C19 亦是多態(tài)性表達(dá)的P450酶。為代謝S-

13、美芬妥英的氧化酶，也稱(chēng)S-美芬妥英4- 羥化酶。CYP2C19基因定位在10號(hào)染色體(10q241-10q24.3)，至少存在14種突變基因。 2022/10/823細(xì)胞色素P4502C19 ( CYP2C19）CYP2C24人群中常見(jiàn)的突變等位基因?yàn)镃YP2C19*2 與CYP2C19*3。 CYP2C19*2等位基因在亞裔人(25%)的出現(xiàn)頻率大于白種人(13%)。而CYP2C19*3頻率亞裔人為8%白種人小于1%。2022/10/824人群中常見(jiàn)的突變等位基因?yàn)镃YP2C19*2 與CYP225細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)酶僅占肝臟中總CYP的1%2% ，但已知經(jīng)其催化代謝的藥

14、物卻多達(dá)80 余種。包括受體阻滯劑、抗心律失常藥、抗精神病藥等。異喹胍經(jīng)CYP2D6 氧化代謝生成4-羥異喹胍經(jīng)尿排泄。異喹胍的氧化代謝在人群呈現(xiàn)二態(tài)分布，其表型表現(xiàn)為強(qiáng)代謝者(EM)和弱代謝者(PM)。2022/10/825細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)酶僅占肝臟中總CY26迄今已發(fā)現(xiàn)與CYP2D6 有關(guān)的50多處突變和70多個(gè)等位基因。其中許多可導(dǎo)致慢代謝表型(PM)的出現(xiàn)。不同CYP2D6 等位基因的頻率存在著種族差異。例如白種人PM 發(fā)生率為5%10% 而中國(guó)人僅為1%左右；相反中國(guó)人卻存在著約36%酶活性下降的中速代謝者( IM)，其分子機(jī)制為存在著催化活性下降的CYP2D6

15、*10 等位基因頻率在中國(guó)人中間高達(dá)58% 。2022/10/826迄今已發(fā)現(xiàn)與CYP2D6 有關(guān)的50多處突變和70多個(gè)等27 編碼CYP2D6酶的基因位于22號(hào)常染色體上，最常見(jiàn)的是CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和*4B，CYP2D6*5和CYP2D6*6A。這些突變基因使酶的活性消失，并因此決定為PM表型。中國(guó)人PM主要是CYP2D6基因缺失。CYP2D6基因多態(tài)性影響其底物的體內(nèi)代謝和效應(yīng)。 2022/10/827 編碼CYP2D6酶的基因位于22號(hào)常染色體上，最常見(jiàn)的28CYP3A4 是肝微粒體中含量豐富且底物范圍廣的一種CYP450酶。有研究表明，CYP3A4 野生型比突變

16、型的個(gè)體對(duì)于化療藥物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的發(fā)生率。認(rèn)為與野生型增加導(dǎo)致DNA 損傷的反應(yīng)中間物的產(chǎn)生有關(guān)。 細(xì)胞色素P4503A4 (CYP3A4)酶2022/10/828CYP3A4 是肝微粒體中含量豐富且底物范圍廣的一種CY29藥物代謝轉(zhuǎn)移酶NAT2基因多態(tài)性 藥物乙?；x受肝內(nèi)胞漿酶N-乙?；D(zhuǎn)移酶(N-acetyltransferase，NAT)控制。N-乙?；谴蠖鄶?shù)肼和芳香胺類(lèi)藥物清除的主要代謝途徑。經(jīng)由 NAT代謝的藥物及物質(zhì)有異煙肼、咖啡因、氨苯砜、嗪肼苯噠、普魯卡因胺、氨力農(nóng)、丙基硫氧嘧啶、聯(lián)苯胺等。 2022/10/829藥物代謝轉(zhuǎn)移酶NAT2基因多態(tài)性 藥

17、物乙?；x受肝內(nèi)胞30藥物的乙?；x呈不連續(xù)多態(tài)性分布曲線,可分為快乙酰化代謝者和慢乙?；x者。二者的發(fā)生率有明顯的種族差異。慢乙酰化代謝者：東方人群1030%，西方人群4070%，愛(ài)斯基摩人無(wú)。2022/10/830藥物的乙?；x呈不連續(xù)多態(tài)性分布曲線,可分為快乙?；?1乙?；x多態(tài)性對(duì)藥物的影響：藥物不良反應(yīng)和藥物療效。不良反應(yīng)與血藥濃度密切相關(guān)的藥物，慢乙?；咭装l(fā)生不良反應(yīng)；同樣劑量的藥物慢乙?；呙舾卸煲阴；邉t可能無(wú)效。2022/10/831乙酰化代謝多態(tài)性對(duì)藥物的影響：藥物不良反應(yīng)和藥物療效。232人體內(nèi)有兩種N-乙酰化轉(zhuǎn)移酶（N-acetyltransferase

18、, NAT）：NAT1和NAT2。藥物的乙?；x多態(tài)性主要和NAT2基因變異有關(guān)。近年來(lái)NAT1基因研究發(fā)現(xiàn)其也有多態(tài)性。乙?；硇蛯?shí)驗(yàn)：異煙肼實(shí)驗(yàn)、咖啡因?qū)嶒?yàn)。2022/10/832人體內(nèi)有兩種N-乙酰化轉(zhuǎn)移酶（N-acetyltrans33NAT2NAT2野生型等位基為NAT2*4。有9種最為常見(jiàn)突變等位基因。不同的NAT2等位基因構(gòu)成不同的表型而有快、中、慢乙?；x者之分?？煨鸵阴；x者的基因型為NAT2*4的純合子或雜合子，慢型乙?；x者為各種突變等位基因的組合，而中間型則NAT2*4和其他突變等位基因構(gòu)成的雜合子。某些非遺傳因素也可以增強(qiáng)或減弱乙?；磻?yīng)，例如飲酒、大量攝取葡

19、萄糖等。 2022/10/833NAT2NAT2野生型等位基為NAT2*4。有9種最為常34 快、慢乙?；叩陌l(fā)生率有很大的種族差異，白種人的快乙酰化者占3050，中國(guó)人為7080，加拿大愛(ài)斯基摩人則可高達(dá)95%以上。通過(guò)查明快、慢乙酰化表型的分布率，有助于對(duì)經(jīng)乙?；x的藥物的治療效應(yīng)或毒性作用的控制。 2022/10/834 快、慢乙酰化者的發(fā)生率有很大的種族差異，白種人的快乙酰35在使用常規(guī)劑量時(shí)，經(jīng)乙?；x的藥物在慢乙酰化者中容易發(fā)生不良反應(yīng)。如應(yīng)用肼屈嗪后，慢乙?；咻^多產(chǎn)生抗核抗體和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣反應(yīng)，其降壓作用也明顯增強(qiáng)。應(yīng)用普魯卡因酰胺后，慢乙酰化者易出現(xiàn)抗核抗體陽(yáng)性，比快

20、乙酰化者較早發(fā)生狼瘡，而且發(fā)生率也較高。柳氮磺胺吡啶的副作用如溶血等在慢代謝者中常見(jiàn)。以異煙肼治療結(jié)核時(shí)，2022/10/835在使用常規(guī)劑量時(shí)，經(jīng)乙酰化代謝的藥物在慢乙?；咧腥菀装l(fā)36慢乙酰化者易發(fā)生外周神經(jīng)病，可因異煙肼蓄積引起肝細(xì)胞混合功能氧化酶抑制。肼屈嗪和普魯卡因銨在慢乙?；咧锌梢鹣到y(tǒng)性紅斑狼瘡，可能與自然界產(chǎn)生的胺和肼化合物代謝不全引起。快乙?；悄虿〔∪硕喟l(fā)生氯磺丙脲酒精性潮紅，而在慢乙?；悄虿∪酥卸酂o(wú)此反應(yīng)。2022/10/836慢乙?；咭装l(fā)生外周神經(jīng)病，可因異煙肼蓄積引起肝細(xì)胞混合37乙?；硇秃湍承┳园l(fā)性疾病的發(fā)生有關(guān)。慢乙?；叩母闻K和腸粘膜不能充分代謝致癌物芳

21、香胺類(lèi)物質(zhì)，致使到達(dá)膀胱的芳香胺類(lèi)物質(zhì)增多，膀胱粘膜的乙?；覆荒苡行Тx芳香胺類(lèi)物，較易發(fā)生膀胱癌。此外還和結(jié)腸直腸癌、喉癌、乳腺癌等的發(fā)生相關(guān)。在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病方面，快乙酰化者中發(fā)生機(jī)率增高，而且發(fā)病年齡提前，應(yīng)用柳氮磺胺吡啶治療時(shí)，比慢乙酰化者需較大劑量，但上消化道不良反應(yīng)較之少見(jiàn)。2022/10/837乙酰化表型和某些自發(fā)性疾病的發(fā)生有關(guān)。2022/10/3382NATlNATl和NAT2有87的同源性，NATl主要呈單態(tài)性，代謝對(duì)氨基水楊酸和對(duì)氨基苯甲酸。NAT2則呈多態(tài)性，代謝異煙肼、磺胺二甲嘧啶和普魯卡因胺等。在不同人群中NAT1等位基因發(fā)生頻率存在種族差異，高活性的突變等位

22、基因NATl*10亞洲人中的發(fā)生頻率明顯高于白人。NAT1的快型基因NATl* 10與膀胱癌和結(jié)腸癌易感性呈正相關(guān)，而與肺癌易感性呈負(fù)相關(guān)。2022/10/8382NATlNATl和NAT2有87的同源性，NATl39乙醇(酒精)脫氫酶和乙醛脫氫酶酒精不耐受和酒精代謝 乙醇(酒精)脫氫酶(ADH)為二聚體，由兩個(gè)分子量各為 4kD的亞單位組成。胎兒的ADH無(wú)活性，直到5歲左右才逐步達(dá)到成人的活性水平。2022/10/839乙醇(酒精)脫氫酶和乙醛脫氫酶酒精不耐受和酒精代謝 20ADH活性受遺傳控制，有5種結(jié)構(gòu)基因編碼人體ADH。根據(jù)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、親電子性、酶促動(dòng)力了學(xué)特征，ADH分為三類(lèi)，類(lèi)、類(lèi)

23、和類(lèi)ADHs。類(lèi)ADHs較類(lèi)和類(lèi)ADHs對(duì)乙醇代謝有更大的作用。 2022/10/840ADH活性受遺傳控制，有5種結(jié)構(gòu)基因編碼人體ADH。202241乙醛脫氫酶(ALDH) 乙醛可與體內(nèi)一些蛋白質(zhì)、磷脂、核酸等呈共價(jià)鍵結(jié)合。乙醛在肝臟和其他器官內(nèi)的氧化由ALDH催化。ALDH為多肽四聚體，根據(jù)四元結(jié)構(gòu)和其他生化特征，雖至少有7種不同基因編碼ALDH，只有ALDHl和ALDH2才被認(rèn)為是“真”ALDHs，為人體肝臟內(nèi)的兩種主要同功酶。 2022/10/841乙醛脫氫酶(ALDH) 乙醛可與體內(nèi)一些蛋白質(zhì)、磷脂、42ALDH2表現(xiàn)遺傳性多態(tài)性。ALDH是氧化乙醛的酶，缺損使得血液乙醛濃度升高，兒

24、茶酚胺釋放增多，從而引起面部潮紅等不良反應(yīng)或酒精中毒。2022/10/842ALDH2表現(xiàn)遺傳性多態(tài)性。2022/10/343包括中國(guó)人、日本人、朝鮮人在內(nèi)的東方人對(duì)酒精敏感，易出現(xiàn)面紅、心動(dòng)過(guò)速。2022/10/8主要原因是因?yàn)锳LDH2缺損，不能迅速代謝由乙醇代謝生成的乙醛。？43包括中國(guó)人、日本人、朝鮮人在內(nèi)的東方人對(duì)酒精敏感，易出現(xiàn)2022/10/844東方人中的線粒體酶(ALDH2)的遺傳性缺損的發(fā)生率高低紅細(xì)胞ALDH活性與飲酒后的心率加快呈負(fù)相關(guān)酒精敏感和伴隨ALDH2缺損的血液乙醛濃度升高呈正相關(guān)ALDH2缺損者比無(wú)面部潮紅的正常ALDH2者有更高的血液乙醛濃度，但他們的乙醇濃

25、度卻相同乙醛轉(zhuǎn)化成醋酸的速率減慢，ALDH2缺損者乙醇轉(zhuǎn)化成二氧化碳的速率減慢。依據(jù)：2022/10/344東方人中的線粒體酶(ALDH2)的遺傳45葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(Glucose 6-phosphatedehydrogenase，G6PD)缺陷是人類(lèi)的一種最常見(jiàn)的遺傳性酶異常。G6PD為一性聯(lián)酶，編碼基因位于X染色體長(zhǎng)臂，表現(xiàn)多態(tài)性。G6PD缺陷引起紅細(xì)胞崩解的原因是細(xì)胞不能維持還原型谷胱甘肽(GSH)的正常濃度。 2022/10/845葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(Gl46G6PD缺乏使NADPH生成減少，GSH隨之減少，且穩(wěn)定性下

26、降。若服用氧化藥物或食用鮮蠶豆(含蠶豆素)等時(shí)，氧化性藥物在紅細(xì)胞內(nèi)生成H202，使還原型谷胱甘肽氧化，GSH進(jìn)一步減少，二硫化的谷胱甘肽可吸附于血紅蛋白，使血紅蛋白氧化變性、紅細(xì)胞膜受損而導(dǎo)致溶血。G6PD缺乏者應(yīng)避免使用可能引起G6PD缺陷者發(fā)生溶血的藥物，也要避免食用新鮮蠶豆和接觸其花粉。 2022/10/846G6PD缺乏使NADPH生成減少，GSH隨之減少，且穩(wěn)定47催化藥物甲基結(jié)合反應(yīng)的主要代謝酶：硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）巰甲基轉(zhuǎn)移酶（TMT）兒茶酚-O甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）甲基轉(zhuǎn)移酶2022/10/847催化藥物甲基結(jié)合反應(yīng)的主要代謝酶：甲基轉(zhuǎn)移酶2022/148兒茶酚-O甲

27、基轉(zhuǎn)移酶（COMT）在兒茶酚胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)生物轉(zhuǎn)化中起重要作用。廣泛分布于包括紅細(xì)胞在內(nèi)的人體各組織中，催化含有兒茶酚集團(tuán)化合物的O-甲基化反應(yīng)。紅細(xì)胞COMT活性在白種人群中呈三態(tài)分布：酶活性較高和較低的個(gè)體各占25%，中等酶活性的個(gè)體占50%。人類(lèi)COMT基因位于第22號(hào)染色體q11.1q11.2區(qū)帶上，含有6個(gè)外顯子。亞洲人COMT平均活性要高于白種人。2022/10/848兒茶酚-O甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）在兒茶酚胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)生物49硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thlopurina methyl-transferase，TPMT)硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thlopurina methyl-transfer

28、ase，TPMT)是滅活抗白血病藥物6-巰基嘌呤(6-MP)的藥物代謝酶。其活性表現(xiàn)出遺傳多態(tài)性，給予TPMT 遺傳性缺乏的患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的6-MP會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重甚至致命的血液系統(tǒng)毒性。而比標(biāo)準(zhǔn)劑量低1015 倍的6-MP 可成功治療這些患者。2022/10/849硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thlopurina methyl-50藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白近年來(lái)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的遺傳多態(tài)性研究也倍受關(guān)注。尤其是多藥耐藥基因MDRI 編碼的P-糖蛋白。P-糖蛋白的作用首先在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，它作為ATP 依賴(lài)的流出泵用于預(yù)防細(xì)胞內(nèi)腫瘤化療藥物的蓄積。2022/10/850藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白近年來(lái)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的遺傳多態(tài)性研究也倍受關(guān)

29、注51現(xiàn)在普遍認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞內(nèi)P-糖蛋白的過(guò)量表達(dá)和骨髓組織的低水平表達(dá)是造成患者對(duì)化療不敏感并容易產(chǎn)生骨髓毒性的原因。已有研究證明，MDRIC3435T 多態(tài)性與P-糖蛋白的表達(dá)相關(guān)。3435CC 基因型表達(dá)水平較高，在P-糖蛋白的抑制劑雙嘧達(dá)莫存在的情況下，地高辛吸收的AUC顯著低于3435TT 基因型個(gè)體，雙嘧達(dá)莫使3435CC基因型個(gè)體的地高辛吸收率提高了55%，3435TT 基因型個(gè)體提高了20%。2022/10/851現(xiàn)在普遍認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞內(nèi)P-糖蛋白的過(guò)量表達(dá)和骨髓組織的52藥物靶標(biāo)和受體涉及受體酶和其他靶蛋白的遺傳多態(tài)性在許多情況下也影響了機(jī)體對(duì)特定藥物的反應(yīng)性。例如腎上腺素受

30、體基因突變可能影響藥物反應(yīng)，個(gè)體對(duì)腎上腺素受體阻滯劑普萘洛爾的反應(yīng)存在著很大的差異。其中體內(nèi)腎上腺素受體數(shù)量的變化是造成這種差異的主要原因之一。另一方面，遺傳背景不同的種族對(duì)腎上腺素受體阻滯劑或激動(dòng)劑的敏感性也存在著差異。2022/10/852藥物靶標(biāo)和受體涉及受體酶和其他靶蛋白的遺傳多態(tài)性在許多情53藥物受體的遺傳多態(tài)性受體基因多態(tài)性是指人群中一定數(shù)量（1%）的個(gè)體發(fā)生在受體結(jié)構(gòu)基因或調(diào)節(jié)基因上的突變。受體的遺傳多態(tài)性一旦具有功能意義，就極可能對(duì)藥物效應(yīng)產(chǎn)生影響。2022/10/853藥物受體的遺傳多態(tài)性受體基因多態(tài)性是指人群中一定數(shù)量（ 受體常見(jiàn)遺傳多態(tài)性為Ser49Gly與Gly389A

31、rg多態(tài)性。臨床試驗(yàn)表明，健康受試者在使用選擇性1 受體阻滯劑后血壓的降低與Ser49Gly與Gly389Arg 多態(tài)性關(guān)聯(lián)。表現(xiàn)為389Arg純合子血壓降低的程度更為顯著。類(lèi)似的結(jié)果在哮喘患兒和正常兒童中也有出現(xiàn)。2022/10/854 受體常見(jiàn)遺傳多態(tài)性為Ser49Gly與Gly389Arg多同時(shí)在高血壓患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)揭示，1 腎上腺素受體單倍型可作為美托洛爾抗高血壓療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，2 腎上腺素受體在人體內(nèi)也呈多態(tài)性表達(dá)導(dǎo)致哮喘患者對(duì)某些藥物反應(yīng)的個(gè)體差異。例如， 2 腎上腺素受體編碼區(qū)域密碼子16 呈多態(tài)性(Gly-16Arg) 與Gly16純合子攜帶者相比較，Arg16純合子和攜

32、帶者對(duì)受體激動(dòng)劑沙丁胺醇的反應(yīng)分別強(qiáng)5.3和2.3倍。 2022/10/855同時(shí)在高血壓患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)揭示，1 腎上腺素受體單倍56血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的基因多態(tài)性顯著影響ACE 的功能并導(dǎo)致對(duì)ACE 抑制劑的敏感性發(fā)生改變，表現(xiàn)在ACE 的16 號(hào)內(nèi)含子具有缺失基因型的患者比具有插入基因型的患者有較高的細(xì)胞質(zhì)ACE 活性。血管緊張素I 型受體AT1R基因A1166C 多態(tài)性與個(gè)體對(duì)血管緊張素的反應(yīng)性及多數(shù)降壓藥物的治療效果有關(guān)。2022/10/856血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的基因多態(tài)性顯著影響ACE 的57就一個(gè)藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體或受體來(lái)說(shuō)，以功能決定是單基因的。小 結(jié)202

33、2/10/8 依據(jù)患者基因組特征優(yōu)化給藥方案，實(shí)現(xiàn)由對(duì)癥下藥到對(duì)人下藥即給藥方案?jìng)€(gè)體化，才能取得高效安全經(jīng)濟(jì)的最佳治療效果。就藥物總的藥理學(xué)作用來(lái)說(shuō)，則是由編碼參與多種藥物代謝途徑、藥物處置和藥物效應(yīng)的多種蛋白的若干基因決定的。57就一個(gè)藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體或受體來(lái)說(shuō)，以功能決定是單基因的58第三節(jié) 特殊遺傳藥理學(xué)性疾病與異常 纖維性囊腫病惡性高熱胰島素耐受癥 香豆素類(lèi)抗凝作用耐受癥 加壓素耐受癥氨基苷類(lèi)抗生素致聾 2022/10/858第三節(jié) 特殊遺傳藥理學(xué)性疾病與異常 纖維性囊腫病惡性高熱59纖維性囊腫病纖維性囊腫病為常染色體隱性遺傳病，基因定位在7號(hào)染色體長(zhǎng)臂的7q31。約70的纖維性囊腫病的染色體在密碼子508(三個(gè)堿基對(duì))發(fā)生缺失突變(F508)。突變發(fā)生率有顯著的種族差異，在北歐，F(xiàn)508發(fā)生率高達(dá)7090，但在地中海地區(qū)發(fā)生率不到50，其他人種則更少發(fā)生。 2022/10/859纖維性囊腫病纖維性囊腫病為常染色體隱性遺傳病，基因定位在60與纖維性囊腫病相關(guān)的基因座含24個(gè)外顯子，它們編碼表達(dá)蛋白質(zhì)，稱(chēng)為“