藥劑學(xué)藥物溶液的形成理論醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)課件

1、藥劑學(xué)藥物溶液的形成理論醫(yī)學(xué)知識(shí)藥劑學(xué)藥物溶液的形成理論醫(yī)學(xué)知識(shí)第一節(jié) 藥用溶劑的形成理論藥物溶液的形成是制備液體制劑的基礎(chǔ)，以溶液狀態(tài)使用的制劑：注射劑；內(nèi)服的有：合劑、芳香水劑、糖漿劑、溶液劑和酊劑等；外用的有：洗劑、搽劑、灌腸劑、含漱劑、滴耳劑、滴鼻劑等；高分子溶液藥劑學(xué)藥物溶液的形成理論醫(yī)學(xué)知識(shí)2第一節(jié) 藥用溶劑的形成理論藥物溶液的形成是制備液體制劑的基一、藥用溶劑的種類（一）水水是常用的極性溶劑，其理化性質(zhì)穩(wěn)定，有很好的生理相容性，根據(jù)制劑的需要制成純化水、注射用水與無(wú)菌注射用水使用。（二）非水溶劑醇類與多元醇；醚類；酰胺類；酯類；植物油類；亞砜類。藥劑學(xué)藥物溶液的形成理論醫(yī)學(xué)知識(shí)3

2、一、藥用溶劑的種類（一）水藥劑學(xué)藥物溶液的形成理論醫(yī)學(xué)知識(shí)3二、藥用溶劑的性質(zhì)溶劑的極性直接影響藥物的溶解度。溶劑的極性大小常以介電常數(shù)和溶解度參數(shù)的大小來(lái)衡量。 （一）介電常數(shù) (dielectric constant)溶劑的介電常數(shù)表示將溶液中相反電荷分開(kāi)的能力，它反映溶劑分子的極性大小。介電常數(shù)借助電容測(cè)定儀，通過(guò)測(cè)定溶劑的電容值C求得： = C/C0介電常數(shù)大的溶劑的極性大，介電常數(shù)小的極性小。C0電容器在真空時(shí)的電容值，常以空氣為介質(zhì)測(cè)得的電容值代替，通常測(cè)空氣的介電常數(shù)接近于1。藥劑學(xué)藥物溶液的形成理論醫(yī)學(xué)知識(shí)4二、藥用溶劑的性質(zhì)溶劑的極性直接影響藥物的溶解度。溶劑的極性二、藥用溶

3、劑的性質(zhì)溶解度參數(shù)是表示同種分子間的內(nèi)聚力，也是表示分子極性大小的一種量度。溶解度參數(shù)越大，極性越大。（二）溶解度參數(shù)Ei是分子間的內(nèi)聚能；Vi是物質(zhì)在液態(tài)時(shí)的摩爾體積；是溶解度參數(shù)。 Hv是摩爾氣化熱；R是摩爾氣體常數(shù)；T是熱力學(xué)溫度。兩組分的溶解度參數(shù)越接近，他們?cè)侥芑ト?。i=(Ei / Vi)1/2；Ei= Hv-RT； i=(Hv-RT)/ Vi1/由于整個(gè)生物膜的i平均值(21.070.82)與正辛醇的i值(21.07)接近，因而正辛醇常用來(lái)模擬生物膜相求分配系數(shù)的一種溶劑。 藥劑學(xué)藥物溶液的形成理論醫(yī)學(xué)知識(shí)5二、藥用溶劑的性質(zhì)溶解度參數(shù)是表示同種分子間的內(nèi)聚力，也是表第二節(jié) 藥物溶

4、解度與溶出速度溶解度(solubility)系指在一定溫度（氣體在一定壓力）下，在一定溶劑中達(dá)飽和時(shí)溶解的最大藥量，是反映藥物溶解性的重要指標(biāo)。 有兩種表示方法： 1. 溶解度常用一定溫度下100g溶劑中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來(lái)表示； 2. 溶解度也可用物質(zhì)的摩爾濃度mol/L表示。一、藥物的溶解度藥物溶解度有七種提法：極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶。（一）藥物溶解度的表示方法藥劑學(xué)藥物溶液的形成理論醫(yī)學(xué)知識(shí)6第二節(jié) 藥物溶解度與溶出速度一、藥物的溶解度藥物溶解度有七（二）溶解度的測(cè)定方法1.藥物的特性溶解度及測(cè)定方法藥物的特性溶解度（

5、intrinsic solubility）是指藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時(shí)所形成飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數(shù)之一。對(duì)新化合物而言更有意義。藥劑學(xué)藥物溶液的形成理論醫(yī)學(xué)知識(shí)7（二）溶解度的測(cè)定方法1.藥物的特性溶解度及測(cè)定方法藥物的特1.藥物的特性溶解度及測(cè)定方法特性溶解度的測(cè)定是根據(jù)相溶原理圖來(lái)確定的。具體方法： 測(cè)定數(shù)份不同程度過(guò)飽和溶液，將溶液恒溫持續(xù)振蕩達(dá)到溶解平衡，離心或過(guò)濾后，取上清液并作適當(dāng)稀釋，測(cè)定藥物在飽和溶液中的濃度。 以測(cè)得藥物溶液濃度為縱坐標(biāo)，藥物質(zhì)量-溶劑體積的比率為橫坐標(biāo)作圖，直線外推到比率為零處即得藥物的特性溶解度。藥劑學(xué)藥

6、物溶液的形成理論醫(yī)學(xué)知識(shí)81.藥物的特性溶解度及測(cè)定方法特性溶解度的測(cè)定是根據(jù)相溶原理藥劑學(xué)藥物溶液的形成理論醫(yī)學(xué)知識(shí)9藥劑學(xué)藥物溶液的形成理論醫(yī)學(xué)知識(shí)92.藥物的平衡溶解度及測(cè)定方法藥物的溶解度數(shù)值多是平衡溶解度，測(cè)量的具體方法是： 取數(shù)份藥物，配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液，恒溫條件下振蕩至平衡，過(guò)濾，取濾液分析，測(cè)定藥物在溶液中的實(shí)際濃度S并對(duì)配制溶液濃度C作圖，圖中曲線的轉(zhuǎn)折點(diǎn)A，即為該藥物的平衡溶解度。藥劑學(xué)藥物溶液的形成理論醫(yī)學(xué)知識(shí)102.藥物的平衡溶解度及測(cè)定方法藥物的溶解度數(shù)值多是平衡溶解度平衡溶解度的測(cè)定曲線AC0S0S藥劑學(xué)藥物溶液的形成理論醫(yī)學(xué)知識(shí)11平衡溶解度的測(cè)

7、定曲線AC0S0S藥劑學(xué)藥物溶液注意事項(xiàng)：無(wú)論測(cè)定哪種溶解度都需在低溫（45）和體溫（37 ）兩種條件下進(jìn)行；如考察穩(wěn)定性對(duì)溶解度的影響，應(yīng)使用酸性和堿性兩種溶劑系統(tǒng)；應(yīng)恒溫?cái)嚢璨⒖紤]藥物達(dá)到溶解平衡的時(shí)間；取樣溫度與測(cè)試溫度應(yīng)一致，并濾除未溶的藥物。藥劑學(xué)藥物溶液的形成理論醫(yī)學(xué)知識(shí)12注意事項(xiàng)：無(wú)論測(cè)定哪種溶解度都需在低溫（45）和體溫（31.溶劑的影響藥物溶解度與分子結(jié)構(gòu) 相似相溶氫鍵對(duì)藥物的溶解度影響較大 藥物分子與溶劑（極性）分子的氫鍵 有機(jī)弱酸弱堿藥物制成可溶性鹽可增加其溶解度。難溶性藥物分子中引入親水基團(tuán)可增加在水中的溶解度。（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法溶解度藥

8、物分子形成分子內(nèi)氫鍵極性溶劑中的溶解度非極性溶劑中的溶解度藥劑學(xué)藥物溶液的形成理論醫(yī)學(xué)知識(shí)131.溶劑的影響（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方2. 溶劑化作用和水合作用藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān)，陽(yáng)離子和水之間的作用力很強(qiáng)，一般單價(jià)陽(yáng)離子結(jié)合4個(gè)水分子。藥物的溶劑化會(huì)影響藥物在溶劑中的溶解度。在多數(shù)情況下，溶解度和溶解速度按水合物無(wú)水物0，還是放熱Hs0時(shí)，溶解度隨溫度升高而升高；如果Hs（1） pH值的影響 有機(jī)弱酸、弱堿及其鹽類在水中的溶解度受pH值影響很大。 弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0) 弱堿：pHm=pKa+lg(S0/S-S0)6. pH值與同離子效

9、應(yīng)（2）同離子效應(yīng) 若藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分，則其在溶液中的相關(guān)離子的濃度是影響該藥物溶解度大小的決定因素。一般向難溶性鹽類飽和溶液中，加入含有相同離子化合物時(shí)，其溶解度降低。弱酸沉淀析出的pH弱堿溶解時(shí)的最高pH藥劑學(xué)藥物溶液的形成理論醫(yī)學(xué)知識(shí)18（1） pH值的影響 有機(jī)弱酸、弱堿及其鹽類在水中的溶解度混合溶劑是指能與水任意比例混合、與水分子能以成氫鍵結(jié)合、能增加難溶性藥物溶解度的那些溶劑。藥物在混合溶劑中的溶解度，與混合溶劑的種類、混合溶劑中各溶劑的比例有關(guān)。藥物在混合溶劑中的溶解度通常是各單一溶劑溶解度的相加平均值，但也有高于相加平均值的。7. 混合溶劑的影響藥劑學(xué)藥物溶液

10、的形成理論醫(yī)學(xué)知識(shí)19混合溶劑是指能與水任意比例混合、與水分子能以成氫鍵結(jié)合、能增在混合溶劑中各溶劑在某一比例時(shí)，藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲腥芙舛瘸霈F(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶。潛溶劑提高藥物溶解度的原因：（1）兩溶劑之間發(fā)生氫鍵締合，有利于藥 物溶解。（2）潛溶劑改變了原來(lái)溶劑的介電常數(shù)。7. 混合溶劑的影響藥劑學(xué)藥物溶液的形成理論醫(yī)學(xué)知識(shí)20在混合溶劑中各溶劑在某一比例時(shí)，藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲校?）加入助溶劑：助溶系指難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物等，增加藥物在溶劑中的溶解度，這第三種物質(zhì)稱為助溶劑。助溶劑可溶于水，多為低分子化合物（不是表面活性

11、劑），可與藥物形成絡(luò)合物。助溶劑常分為兩大類： 某些有機(jī)酸及其鈉鹽 如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、 對(duì)氨基苯甲酸鈉等。 酰胺類化合物 如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙 酰胺等。8.添加物的影響藥劑學(xué)藥物溶液的形成理論醫(yī)學(xué)知識(shí)21（1）加入助溶劑：助溶系指難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑藥劑學(xué)藥物溶液的形成理論醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)課件每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)稱增溶量。增溶劑使增溶制劑具有較好的穩(wěn)定性： 可防止藥物被氧化，藥物由于嵌入到 膠束中與空氣隔絕而受到了保護(hù)； 防止藥物的水解，可能是因?yàn)槟z束上 的電荷排斥或膠束阻礙了催化水解的 H+或OH-接近藥物的緣故。8.添加物的影響（2）加入增溶劑：藥劑學(xué)藥物溶液的

12、形成理論醫(yī)學(xué)知識(shí)23每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)稱增溶量。8.添加物的影響（2） 增溶劑的種類：種類不同，其增溶量不一樣。同系列的增溶劑，其碳鏈越長(zhǎng)，其增溶量越多 ；對(duì)極性或非極性溶質(zhì)，非離子型增溶劑的HLB值愈大，其增溶效果愈好。但極性藥物，結(jié)果則相反。 影響增溶的因素：藥劑學(xué)藥物溶液的形成理論醫(yī)學(xué)知識(shí)24 增溶劑的種類：影響增溶的因素：藥劑學(xué)藥物溶液的形成理論醫(yī) 藥物的性質(zhì)增溶劑的種類和濃度一定時(shí)，同系物藥物的分子量愈大，增溶量愈小。 加入順序一般先將藥物與增溶劑混合，再加水稀釋。增溶劑的量：若配比不當(dāng)則得不到澄清溶液，或稀釋時(shí)變混濁。 影響增溶的因素：藥劑學(xué)藥物溶液的形成理論醫(yī)學(xué)知識(shí)25

13、 藥物的性質(zhì)影響增溶的因素：藥劑學(xué)藥物溶液的形成理論醫(yī)學(xué)知藥物的溶出速度是指單位時(shí)間藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。溶出過(guò)程包括溶解和擴(kuò)散兩個(gè)過(guò)程，固體藥物的溶出速度主要受擴(kuò)散控制。溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示： dC/dt = KS(Cs-C) dC/dt = D/VhS(Cs-C) 二、藥物的溶出速度（一）藥物溶出速度的表示方法當(dāng)Cs C時(shí) (C12中強(qiáng)堿弱酸712弱堿中強(qiáng)酸27極弱堿強(qiáng)酸12中強(qiáng)堿弱酸藥物溶液的表面張力，直接影響藥物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，對(duì)于粘膜給藥的藥物溶液需要測(cè)定表面張力。測(cè)定方法： 最大氣泡法 吊片法 滴重法三、藥物溶液的表面張力藥劑學(xué)藥物溶液的形成理論醫(yī)學(xué)知識(shí)34藥物溶液的表面張力，直接影響藥物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附藥物溶