甲巰咪唑致粒細(xì)胞缺乏的藥物治療

1、抗甲狀腺藥物致粒缺伴發(fā)熱的藥物治療病例回顧結(jié)論與體會治療背景發(fā)生機制Content內(nèi)容提要病例回顧基本信息：何某某，女，33歲主訴：心悸、手抖1月余，發(fā)熱伴咽痛3天現(xiàn)病史：1月余前診斷 “Graves病”，規(guī)律用藥（甲巰咪唑片、普萘洛爾片、肌苷片、復(fù)合維生素B），心悸及手抖稍改善；2周前出現(xiàn)皮疹，外院診斷“尋麻疹”；入院前3天因淋雨后出現(xiàn)發(fā)熱伴寒戰(zhàn)，查中性粒細(xì)胞0.02g/L，入我院內(nèi)分泌科。診斷：1.彌漫性甲狀腺腫伴甲狀腺機能亢進(jìn)癥2.粒細(xì)胞缺乏病例回顧治療：抗感染：美羅培南針、萬古霉素針、氟康唑針 泰硝含漱液、制霉菌素含漱升白：rhGM-CSF 、復(fù)合維生素B片、鯊肝醇片、肌苷片控制心率：

2、普奈洛爾片、美托洛爾片抗過敏：氯雷他定片、地塞米松針解熱：日夜百服寧片、尼美舒利片、布洛芬緩釋膠囊藥物調(diào)整（詳見表格）轉(zhuǎn)歸： （第10天）無發(fā)熱：36.0口腔白斑消退感染指標(biāo)顯著下降：21.09mg/L 白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計數(shù)上升恢復(fù)：WBC 41.22g/L, NEU 26.71g/L 定義中性粒細(xì)胞缺乏：外周血中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)0.5l09/L；嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏：外周血中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)0.1l09/L；發(fā)熱：單次口腔溫度測定38.3；或38.0持續(xù)超過1 h。 中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會,2012年中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南.中華血液學(xué)雜志,2012,33(8):593

3、-696流行病學(xué)甲亢合并粒缺的發(fā)生率在0.18-0.55% 1一項日本研究發(fā)現(xiàn)，甲亢粒缺與甲巰咪唑起始濃度相關(guān)，初始劑量為30mg的粒缺發(fā)生率明顯高于初始劑量為15mg的患者。接受低劑量治療的患者比高劑量患者，粒缺的發(fā)生率低10倍。2另一項歐洲研究發(fā)現(xiàn)，甲巰咪唑治療劑量大于40mg/日的患者，發(fā)生粒缺的概率較低劑量使用者大8倍。3一項21,800例的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，甲亢粒缺的發(fā)生率與性別、年齡以及治療階段無關(guān)，但研究發(fā)現(xiàn)，甲巰咪唑治療劑量小于20mg/日的患者均未發(fā)現(xiàn)粒缺。4但2013年日本一項754例的回顧性研究指出，甲亢粒缺與年齡大者，或女性相關(guān)性大。51Honda M, Successf

4、ul treatment of methimazole-induced severe aplastic anemia by granulocyte colony-stimulating factor, methylprednisolone, and cyclosporin. ISRN Endocrinol. 2011,732623. 2 Tsuboi K, Ueshiba H, Shimojo M, et al. The relation of initial methimazole dose to the incidence of methimazole-induced agranulocy

5、tosis in patients with Graves disease. Endocr J. 2007,54:39-43.3 Cooper DS, Goldminz D, Levin AA, et al. Agranulocytosis associated with antithyroid drugs. Effects of patient age and drug dose. Ann Intern Med. 1983,98:26-294 Bahrami A. Thionamide associated agranulocytosis: low incidence with low do

6、ses of methimazole. Int J Endocrinol Metab. 2006,4:210-215.5 Nakamura H1, Miyauchi A, Miyawaki N, Imagawa J. Analysis of 754 cases of antithyroid drug-induced agranulocytosis over 30 years in Japan. J Clin Endocrinol Metab. 2013,98(12):4776-83. 易感性最早在1996年，日本研究者TAMAI發(fā)現(xiàn)，甲亢患者在甲巰咪唑治療后發(fā)生粒缺，與正常健康人和甲巰咪唑治療

7、后未發(fā)生粒缺的人相比，存在明顯的HLA DRB1*08032陽性。 Tamai H1, Sudo T, Kimura A, Association between the DRB1*08032 histocompatibility antigen and methimazole-induced agranulocytosis in Japanese patients with Graves disease. Ann Intern Med. 1996 Mar 1;124(5):490-4.發(fā)病機制尚不明確藥物及其代謝產(chǎn)物的直接毒性？抑制骨髓脫氧核糖核酸合成,使粒細(xì)胞有絲分裂減少,導(dǎo)致粒缺。機體的

8、免疫反應(yīng)所致 ？藥物作為一種半抗原進(jìn)入機體 , 與粒細(xì)胞膜蛋白或與血漿蛋白結(jié)合成全抗原 , 并吸附于粒細(xì)胞表面 , 這些抗原就刺激機體產(chǎn)生相應(yīng)的粒細(xì)胞抗體 , 當(dāng)重復(fù)使用此藥時 , 便引起粒細(xì)胞的聚集、破壞 , 即免疫性藥物性粒細(xì)胞缺乏。 1 AKAMIZUT,OZAKIS,HIRATANIH,et al. Drug-induced neutropenia associated with anti-neutropenia cytoplasmic antibodies (ANCA): possible involvement of complementing ranulocy to Cytoto

9、xicity J . Clin ExpImmunol, 2002, 127 (1):92-98 2 徐丹,等.糖皮質(zhì)激素治療抗甲狀腺藥物致粒細(xì)胞缺乏癥的臨床觀察. 廣東醫(yī)學(xué), 2008,29(4):669-671處理停用抗甲狀腺藥物預(yù)防感染予單獨消毒隔離，限制探視；注意口腔、呼吸道、肛門、外陰、皮膚清潔；合理使用抗菌藥物（圖1、圖2）促白細(xì)胞生成維生素B4/B6、肌苷、沙肝醇、利血生等粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）糖皮質(zhì)激素（有爭議）粒細(xì)胞輸注支持治療加強營養(yǎng)，補充液體，保證足夠的熱量。總結(jié)與體會抗甲狀腺藥物致粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的機制未明，可能有劑量相關(guān)性，易感性可能與HLA-DRB1有關(guān)。藥

10、物治療1.抗菌藥物：參照已有指南2.升白藥物3.糖皮質(zhì)激素：有爭議，不首選。在感染得到控制，其他治療措施無效的情況下可考慮加用。4.其他對癥藥物用藥監(jiān)護(hù)1.感染癥狀、感染指標(biāo)，抗菌藥物療效；2.白細(xì)胞、粒細(xì)胞計數(shù)，粒細(xì)胞計數(shù)超過3109/L停用G-SCF；3.密切監(jiān)測患者可能出現(xiàn)的其他癥狀，對癥治療。Thank You!中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會,2012年中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南.中華血液學(xué)雜志,2012,33(8):593-696中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會,2012年中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南.中華血液學(xué)雜志,2012,33(8):593-696糖皮質(zhì)激素

11、作用機制抑制免疫反應(yīng)可減輕免疫反應(yīng)對骨髓粒系定向干細(xì)胞集落的抑制作用，減少白細(xì)胞抗體，同時可以阻斷機體自身免疫反應(yīng)，達(dá)到既減少粒細(xì)胞破壞、又增加粒細(xì)胞生成的雙重作用。阻止甲狀腺素釋放可抑制外周組織甲狀腺素(T4)向三碘甲腺原氨酸(T3)轉(zhuǎn)換，從而阻止了甲狀腺素的釋放，減輕了甲狀腺激素產(chǎn)生的高代謝癥狀。因此部分學(xué)者認(rèn)為在ATD引起的粒細(xì)胞缺乏可使用糖皮質(zhì)激素。但抗甲狀腺藥物引起的粒細(xì)胞缺乏多同時存在嚴(yán)重感染或細(xì)菌、真菌二重感染，且常伴有消化道出血，糖皮質(zhì)激素可加重此類副作用。故糖皮質(zhì)激素的使用尚有爭議。徐丹,等.糖皮質(zhì)激素治療抗甲狀腺藥物致粒細(xì)胞缺乏癥的臨床觀察. 廣東醫(yī)學(xué), 2008,29(4):669-671支持糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用不支持糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用藥物4-284-294-305-15-25-35-45-55-65-75-85-9123456789101112美羅培南 1g ivdrip q8h萬古霉素 1g ivdrip q12h氟康唑 0.2g ivdrip tid復(fù)合維生素B 1# po tid鯊肝醇 50mg po tid肌苷片 0.2g po tidrhGM-CSF 300ug ih bid換普奈洛爾 10mg po bid美托洛爾 25mg po bid帶氯雷他定 10mg po qd曲