腫瘤微環(huán)境與腫瘤的惡變

1、7/7腫瘤微環(huán)境與腫瘤的惡變郜 明1/ 吳家明（綜述）陸茵1，（審校）(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院藥理毒理研究二室,江蘇 南京21002; .江蘇省方劑研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京210029)【摘要】 腫瘤微環(huán)境是一個(gè)復(fù)雜的綜合系統(tǒng)，有別于正常細(xì)胞與其周圍組織所形成的微環(huán)境。組織缺氧和酸中毒、間質(zhì)高壓形成，大量生長(zhǎng)因子和蛋白水解酶的產(chǎn)生及免疫炎性反應(yīng)等構(gòu)成了腫瘤組織代謝環(huán)境的生物學(xué)特征，這種特性對(duì)于腫瘤的增殖、侵襲、遷移、黏附能力及新生血管的形成具有重要影響。目前，雖然已有一些與腫瘤微環(huán)境相關(guān)的研究方法，但關(guān)于腫瘤微環(huán)境的研究還處于起步階段,富于挑戰(zhàn)性。因此，本文就近年來(lái)腫瘤微環(huán)境與腫瘤惡

2、變的研究進(jìn)展作一綜述.【關(guān)鍵詞】 腫瘤微環(huán)境； 惡變; 細(xì)胞外基質(zhì)； 間質(zhì)高壓； 演進(jìn);免疫炎性反應(yīng)中圖分類號(hào)： 730。2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： 文章編號(hào)：0061X(28）050412-0 微環(huán)境是腫瘤在其發(fā)生過(guò)程中所處的內(nèi)環(huán)境，由腫瘤細(xì)胞本身、間質(zhì)細(xì)胞、微血管、組織液及少量浸潤(rùn)細(xì)胞等共同組成2。本文就近年來(lái)腫瘤微環(huán)境與腫瘤惡變的研究進(jìn)展作一綜述。 目前關(guān)于腫瘤組織微環(huán)境與腫瘤惡變的研究主要集中在以下3方面3:腫瘤細(xì)胞與其周圍組織中的功能相關(guān)的各型細(xì)胞如何共同作用促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移；腫瘤細(xì)胞與其組織微環(huán)境之間雙向和動(dòng)態(tài)的關(guān)系；在腫瘤的起始和進(jìn)展過(guò)程中,腫瘤細(xì)胞與其細(xì)胞外基質(zhì)之間的相互作用.上述個(gè)方面

3、既有區(qū)別又有聯(lián)系。但是我們認(rèn)為在腫瘤惡性轉(zhuǎn)化的過(guò)程中，是存在于腫瘤微環(huán)境中的腫瘤基質(zhì)以及一些腫瘤細(xì)胞外的其他成分分泌或表達(dá)的細(xì)胞因子、蛋白酶或受體等的相互作用改變了組織間的滲透壓,影響腫瘤組織的營(yíng)養(yǎng)代謝環(huán)境，并發(fā)揮出免疫炎性作用，促進(jìn)腫瘤新生血管生成等,從而有利于腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。 1腫瘤微環(huán)境的概況正常細(xì)胞與其周圍的組織環(huán)境之間存在動(dòng)態(tài)平衡,兩者共同作用可以調(diào)控細(xì)胞活性，決定細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及細(xì)胞表面相關(guān)因子的分泌和表達(dá)4。而腫瘤發(fā)生惡變的過(guò)程則是不斷打破這一平衡的惡性循環(huán)過(guò)程。腫瘤細(xì)胞無(wú)限增殖,就需要不停地建立適于自己生長(zhǎng)的外部組織環(huán)境.而隨著惡變的演進(jìn),腫瘤外部組織環(huán)境中的營(yíng)養(yǎng)條件

4、已不能滿足腫瘤生長(zhǎng)的需求；這時(shí)腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)誘導(dǎo)血管生成等途徑不斷構(gòu)建新的營(yíng)養(yǎng)代謝網(wǎng)路,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，這一規(guī)律貫穿于整個(gè)腫瘤進(jìn)展的過(guò)程，是腫瘤不斷惡變并發(fā)生轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)5。早在89年，ephn Paget提出的“種子與土壤”假說(shuō)就為腫瘤微環(huán)境概念的提出奠定了基礎(chǔ)。作為“種子與土壤”假說(shuō)的擴(kuò)展，agt準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)到作為“種子”的腫瘤細(xì)胞如果能夠定居于適合其生長(zhǎng)的“土壤”，即遠(yuǎn)端組織器官,腫瘤細(xì)胞必須與它周圍的影響因子起協(xié)同作用6。 腫瘤微環(huán)境是一個(gè)復(fù)雜的綜合系統(tǒng)，它由許多基質(zhì)細(xì)胞組成，包括成纖維細(xì)胞、免疫和炎性細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及一些血管細(xì)胞等7。這些細(xì)胞可以被腫瘤細(xì)胞誘

5、導(dǎo)，在其周圍產(chǎn)生大量的生長(zhǎng)因子、細(xì)胞趨化因子以及基質(zhì)降解酶，有利于腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲。 腫瘤微環(huán)境與腫瘤惡變 組織缺氧和酸中毒、間質(zhì)高壓形成，大量生長(zhǎng)因子和蛋白水解酶的產(chǎn)生及免疫炎性反應(yīng)等構(gòu)成了腫瘤組織代謝環(huán)境的生物學(xué)特征,這種特性對(duì)于腫瘤的增殖、侵襲、遷移、黏附及新生血管的形成具有重要影響,是腫瘤不斷惡變并發(fā)生轉(zhuǎn)移的重要原因. 21腫瘤基質(zhì)影響著腫瘤的惡性表型 腫瘤基質(zhì)由基底膜、免疫細(xì)胞、毛細(xì)血管、成纖維細(xì)胞以及腫瘤周圍的細(xì)胞外基質(zhì)共同構(gòu)成8，其結(jié)構(gòu)與外傷愈合時(shí)形成的肉芽組織很相似，所以Do等9稱腫瘤是“不可治愈的外傷”。機(jī)體組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的保持，需要胞外網(wǎng)絡(luò)提供結(jié)構(gòu)支持以及細(xì)胞與細(xì)胞之間

6、的持續(xù)聯(lián)系.腫瘤細(xì)胞與腫瘤基質(zhì)之間的相互對(duì)話在腫瘤的惡變進(jìn)程中起到了重要的作用。 腫瘤細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生大量的生長(zhǎng)因子和蛋白水解酶調(diào)節(jié)著腫瘤基質(zhì)環(huán)境并以旁分泌的形式誘導(dǎo)血管生成1和炎癥反應(yīng)11,同時(shí),還可以激活腫瘤基質(zhì)中的各型細(xì)胞而活化腫瘤基質(zhì)，比如成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞13等?；|(zhì)細(xì)胞活化后會(huì)分泌胰島素依賴性生長(zhǎng)因子1(insui-lowt factor-1，I-1)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HF）等多種細(xì)胞因子,對(duì)腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化起促進(jìn)作用。所以,腫瘤基質(zhì)決定著腫瘤的惡性表型. 目前，腫瘤基質(zhì)細(xì)胞中對(duì)成纖維細(xì)胞研究較多。在腫瘤的惡性進(jìn)程中，數(shù)量增加的成纖維細(xì)胞與上皮細(xì)胞、炎性細(xì)胞以及從脈管中外滲

7、的血漿蛋白共同作用產(chǎn)生富含纖維連接蛋白和型膠原的細(xì)胞外基質(zhì)，誘導(dǎo)腫瘤血管生成的起始階段4。另外,成纖維細(xì)胞可以被轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（F）以及血小板衍生生長(zhǎng)因子（plaelederved growth fato， PDG）兩條途徑激活15，轉(zhuǎn)化為癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（cacinomaassociaedfibols，AF）,后者可以進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化。 22 間質(zhì)高壓決定著腫瘤微血管的高滲特性 不同于正常的組織，人和動(dòng)物的腫瘤組織都呈現(xiàn)組織高壓狀態(tài).研究發(fā)現(xiàn)，兩種機(jī)制促進(jìn)腫瘤高壓的形成16:一是腫瘤組織中缺乏功能性淋巴系統(tǒng)。正常組織中淋巴系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)組織液動(dòng)態(tài)平衡的作用.Dirta等1研究發(fā)現(xiàn),將人工

8、淋巴系統(tǒng)植入腫瘤,可使腫瘤組織的高壓水平降低。二是腫瘤血管具有高滲的特性。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤血管具有不同于正常血管的特點(diǎn),如內(nèi)皮細(xì)胞不完整或缺失、基底膜中斷或缺失、血管形成不均勻分布、毛細(xì)血管間距增大、動(dòng)靜脈短路、間質(zhì)內(nèi)液體增多以及血液粘度增加等,這些超微結(jié)構(gòu)的改變,使得腫瘤血管的舒縮性能喪失，管壁脆性增高，血管阻力增大；血液濃縮，間質(zhì)內(nèi)液體增多,血細(xì)胞外滲粘性阻力增大,最終出現(xiàn)腫瘤間質(zhì)高壓。雖然腫瘤血管具有高滲的特性，但是在不同的腫瘤組織之間，同一腫瘤組織的不同進(jìn)展階段，這種滲透性的程度都是不同的。 2 腫瘤營(yíng)養(yǎng)代謝的改變影響著腫瘤的演進(jìn) 腫瘤組織代謝環(huán)境的兩個(gè)基本特征是組織缺氧和酸中毒。早在19

9、5年,Tmlion等18就發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤內(nèi)存在的腫瘤細(xì)胞處于低氧狀態(tài)。惡性腫瘤增長(zhǎng)迅速,一方面，腫瘤細(xì)胞凋亡的速度明顯低于其所對(duì)應(yīng)的正常組織，從而使得它對(duì)氧以及其他葡萄糖等能量物質(zhì)的需求增加;另一方面,腫瘤體積高度膨脹,一部分腫瘤組織逐漸遠(yuǎn)離具有豐富營(yíng)養(yǎng)來(lái)源的血管而出現(xiàn)血供不足,導(dǎo)致這一部分腫瘤組織缺氧.臨床發(fā)現(xiàn)，大部分惡性腫瘤生長(zhǎng)、發(fā)展過(guò)程中都存在內(nèi)部缺氧區(qū)域,而且這些區(qū)域常常出現(xiàn)壞死,也更容易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移.腫瘤組織缺氧區(qū)域中的缺氧誘導(dǎo)因子-1（hypoindcb facto-,HIF1）處于高表達(dá)狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)HIF1表達(dá)與腫瘤的惡性程度及其相關(guān)，已成為重要的抗腫瘤轉(zhuǎn)移的靶標(biāo)。應(yīng)用HF1單克

10、隆抗體進(jìn)行免疫組化，結(jié)果顯示，HI1在許多腫瘤細(xì)胞中表達(dá)升高9。Gnthe G0在有關(guān)乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)HIF-1處于高表達(dá),而腦(少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤）、子宮、口咽、卵巢癌的研究顯示,HIF1的過(guò)度表達(dá)與病人死亡率明顯相關(guān)。此外,HIF1對(duì)血管生成以及腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移都有影響。HF1上調(diào)會(huì)使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vaulaendoheialgroth facr， VEG）表達(dá)升高22，Kelly等3在心肌缺血研究中發(fā)現(xiàn)，HI1是調(diào)節(jié)血管生成的重要因子,控制著多種血管生成生長(zhǎng)因子的表達(dá)；Mlillo G等24研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤抑癌基因VL缺失的型腎細(xì)胞癌中，F(xiàn)-1能夠增加編碼種轉(zhuǎn)錄E鈣粘素抑制物的mNA

11、的表達(dá)，降低腫瘤細(xì)胞之間的同型黏附，有利于腫瘤細(xì)胞的遷移。 除低氧微環(huán)境外，腫瘤細(xì)胞的旺盛生長(zhǎng)同時(shí)伴隨著大量酸性代謝產(chǎn)物的外排，從而形成了腫瘤細(xì)胞外的酸性環(huán)境。腫瘤細(xì)胞具有很強(qiáng)的適應(yīng)性，能迅速適應(yīng)缺氧環(huán)境：三羧酸循環(huán)發(fā)生障礙，無(wú)氧糖酵解釋放大量乳酸，以及腫瘤組織周圍不完備的脈管系統(tǒng)，使分解代謝產(chǎn)物不能及時(shí)排除，都促成腫瘤組織周圍酸性環(huán)境的形成,而這種環(huán)境有利于腫瘤的轉(zhuǎn)移。991年hlapck 等25利用實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物轉(zhuǎn)移模型，將3種細(xì)胞KHT 、CCVII和B16首先在一定的酸性條件下培養(yǎng),然后分別從尾靜脈注入C7L/6小鼠，23 d后發(fā)現(xiàn)3組動(dòng)物肺部的轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)與正常培養(yǎng)細(xì)胞組有顯著性差異;ar

12、abli G等26在腫瘤血管生成的研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞表面可以向內(nèi)皮細(xì)胞分泌一種轉(zhuǎn)運(yùn)G的小囊泡，P值越低越有利于小囊泡對(duì)于VEGF的攝取.2。4 免疫炎性反應(yīng)參與和調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)展 流行病學(xué)專家多年研究慢性炎癥與腫瘤的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、胰腺癌等多種癌癥中會(huì)聯(lián)合出現(xiàn)慢性炎癥7.腫瘤的惡變中有許多炎性免疫細(xì)胞的參與和調(diào)節(jié),其中起主要作用的是機(jī)體的固有免疫細(xì)胞。 固有免疫細(xì)胞釋放到微環(huán)境，在腫瘤惡變中起重要作用。固有免疫細(xì)胞主要來(lái)源于骨髓，包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等，這些細(xì)胞釋放化學(xué)趨化因子、血管生長(zhǎng)因子、基質(zhì)降解酶等，形成有利于腫瘤生長(zhǎng)和侵襲的微環(huán)境28。同時(shí)，這些炎

13、性細(xì)胞可以通過(guò)產(chǎn)生活性氧和氮類，形成一種細(xì)胞DN的損傷劑過(guò)氧亞硝酸鹽，從而加強(qiáng)腫瘤基因的不穩(wěn)定性引起基因突變2。乳腺癌及膀胱癌中,趨化因子配體2（heokinec-moif gand 2，CCL2）的表達(dá)與預(yù)后不良呈正相關(guān)2；單核巨噬細(xì)胞主要的生長(zhǎng)和分化因子集落刺激因子1（colon stimulting aco，CS)在子宮、卵巢、前列腺癌中高表達(dá)30。近年的研究表明,粒細(xì)胞集落刺激因子(grnulocyte colon-tmulatingactor ，G-SF)和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granlcyte mropa coly stimutig co， GMCF）是主要的廣泛存在于各

14、種腫瘤中的造血生長(zhǎng)因子，它們不但可以在體內(nèi)募集單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等到達(dá)腫瘤臨近的部位促進(jìn)腫瘤發(fā)展進(jìn)程，還可以誘導(dǎo)腫瘤血管生成，主要的方式為招募正常的內(nèi)皮祖細(xì)胞到達(dá)腫瘤組織31。研究發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞中，中性粒細(xì)胞對(duì)于誘導(dǎo)腫瘤血管生成的作用最強(qiáng),可以通過(guò)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9）和基質(zhì)金屬蛋白酶13(1)的方式降解重塑基底膜發(fā)揮作用3。 2微環(huán)境中多因子影響著腫瘤血管生成“血管生成之父”olkman33認(rèn)為，當(dāng)腫瘤直徑長(zhǎng)至12 mm時(shí),腫瘤組織會(huì)誘導(dǎo)血管生成以滿足自身無(wú)限增殖的營(yíng)養(yǎng)需求。 目前研究表明，不管是腫瘤增殖的營(yíng)養(yǎng)和代謝條件，還是作用于血管生成的重要因子都存在于腫瘤微環(huán)境中。研究較

15、多的因子是HIF，它不僅可以作用于VGF，而且對(duì)PGF、白介素-8(itrlekn-,I-)等均有作用。 腫瘤微環(huán)境也可以直接影響腫瘤細(xì)胞自身血管生成因子的表達(dá)。如堿性成纖維生長(zhǎng)因子(basic firobltrowth facto ,bFGF)的表達(dá)和種植瘤的部位有關(guān)，將人腎型細(xì)胞癌細(xì)胞接種于裸鼠的腎臟，表達(dá)的bFG要比接種于正常皮下的高100倍，在腎臟更容易形成血管。另外發(fā)現(xiàn)，干擾素(nerfen ,FN）是bF的一種抑制劑，它在皮下種植瘤周圍的內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中高表達(dá),在腎臟周圍的組織中卻沒(méi)有表達(dá)。這種因部位不同而出現(xiàn)的bGF表達(dá)水平的改變主要是源于其對(duì)組織微環(huán)境的適應(yīng)能力4.除此之

16、外,淋巴系統(tǒng)對(duì)腫瘤的血管生成也有一定的影響,如T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等. 腫瘤微環(huán)境模型的研究處于起步階段 Alini等35認(rèn)為腫瘤微環(huán)境可以作為化學(xué)預(yù)防治療癌癥的靶點(diǎn)，化學(xué)預(yù)防可以在早期對(duì)致癌因素進(jìn)行控制,通過(guò)對(duì)微環(huán)境中多種細(xì)胞及細(xì)胞因子的干預(yù)而影響腫瘤表型。Joc36認(rèn)為腫瘤微環(huán)境靶點(diǎn)眾多，從中挑選最重要的分子靶點(diǎn)是第一步,而弄清微環(huán)境中各種因子分子水平的變化將會(huì)是確定靶點(diǎn)的關(guān)鍵。 盡管如此，腫瘤微環(huán)境模型研究尚不成熟，因此也決定了以腫瘤微環(huán)境為目標(biāo)的治療方法尚需更多的基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)來(lái)解釋說(shuō)明.腫瘤與微環(huán)境的研究專家Bisel MJ博士37認(rèn)為，在體外能夠成功模擬人體內(nèi)腫瘤組織環(huán)境

17、,建立和發(fā)展細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)是研究腫瘤微環(huán)境的關(guān)鍵，同時(shí)她發(fā)展了三維培養(yǎng)系統(tǒng)，將乳腺癌細(xì)胞培養(yǎng)在與正常乳腺組織相似的細(xì)胞外基質(zhì)中,發(fā)現(xiàn)細(xì)胞可以分化為不同的結(jié)構(gòu).近年，一種“人化”的乳腺異種移植瘤模型發(fā)展起來(lái)，它可以同時(shí)對(duì)體內(nèi)和體外的內(nèi)皮細(xì)胞以及基質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行研究,并可用于腫瘤與宿主之間關(guān)系研究38.此外,微環(huán)境中的血管生成模型也有相關(guān)報(bào)道,如大鼠動(dòng)脈環(huán)(rticrig asay)及小管形成（Tue fomaion）模型等340。但總體來(lái)說(shuō)，腫瘤微環(huán)境模型以及方法的研究還處于起步階段。 4結(jié)語(yǔ)總之,宿主微環(huán)境通過(guò)特異因子的作用影響著腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性。對(duì)腫瘤細(xì)胞之間、腫瘤與微環(huán)境的相互作用的信號(hào)傳導(dǎo)

18、和分子機(jī)制的深入研究，將為我們提供更多的信息以研究腫瘤細(xì)胞惡性表型的逆轉(zhuǎn)及正常基因表型的維持,為腫瘤的診斷和治療提供新途徑。 參考文獻(xiàn):1 Hede K。Envirnmntalprotection: stud highgtimpre f tumor mienvrnment J。 NatCancI,204，9(15):21121. 2 Brw M。 Tumomicroenvioment andth esponse o anticaeterapyJ。ancriol hr,02,1(5）:45345。3 ohla S。 Tmormiroevronmnt J. Cll Biochem，20,10（）：

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