重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療課件

1、重度膿毒癥和膿毒癥休克抗生素治療的PK/PD第二炮兵總醫(yī)院呼吸及重癥醫(yī)學(xué)科張睢揚(yáng)重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療1重度膿毒癥和膿毒癥休克抗生素治療的PK/PD重癥膿毒血癥和目錄重度膿毒癥和膿毒癥休克的概念抗生素理化性質(zhì)、PK和PD重癥膿毒癥和膿毒癥休克的病理生理和對藥物PK和PD的影響抗生素的最初優(yōu)化劑量和最佳維持劑量的選擇執(zhí)行經(jīng)驗型抗生素治療的最佳時間經(jīng)驗型抗生素治療的選擇重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療2目錄重度膿毒癥和膿毒癥休克的概念重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的引言重度膿毒癥和膿毒癥休克患者抗生素治療的PK/PD是一個特別受關(guān)注的問題重度膿毒癥和膿毒癥休克各種病理生理的狀態(tài)可

2、能已經(jīng)改變了藥物的PK運(yùn)行狀況.重要的是為調(diào)控目的規(guī)定藥物劑量的藥代學(xué)研究來自于健康志愿者ICU患者和臨床穩(wěn)定患者間在一些抗生素的劑量使用上可能也會出現(xiàn)顯著性的不同重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療3引言重度膿毒癥和膿毒癥休克患者抗生素治療的PK/PD是一個特Sepsis SyndromeSystemic inflammatory response Syndrome(SIRS)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征Sepsis膿毒癥Bacteremia (fungemia) 菌血癥Severe sepsis嚴(yán)重膿毒癥Septic shock膿毒性休克Multiple organ dysfunction sy

3、ndrome（MODS）多器官功能障礙重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療4Sepsis SyndromeSystemic inflam重度膿毒癥和膿毒癥休克的概念膿毒癥定義：膿毒癥是病原體與宿主免疫系統(tǒng)、炎癥反應(yīng)、凝血反應(yīng)之間相互作用，造成機(jī)體器官功能損害的復(fù)雜臨床綜合癥。Sepsis =感染+SIRSSevere sepsis=Sepsis+急性器官功能不全Septic shock=Severe sepsis+液體復(fù)蘇難以糾正的低血壓MODS=超過一個器官的機(jī)能障礙 診斷不需要陽性的血培養(yǎng)結(jié)果 重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療5重度膿毒癥和膿毒癥休克的概念膿毒癥定義：膿毒癥是病原體

4、與宿主全身炎癥反應(yīng)綜合癥(SIRS):體溫 38 或 90 次/min ; 呼吸頻率 20 次/ min 或PaCO2 12 109 / L 或 10%。 符合以上2項重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療6全身炎癥反應(yīng)綜合癥(SIRS):重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素理化性質(zhì)、PK和PD重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療7抗生素理化性質(zhì)、PK和PD重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生按照理化溶解特性 水溶性抗生素：優(yōu)先分布血管內(nèi)和間隙體液中，不能夠通過脂質(zhì)細(xì)胞膜，細(xì)胞內(nèi)不能通過滲透到達(dá)有效的濃度.分布容積（ volume of distribution ，Vd) 等于細(xì)胞外水，通常符合分

5、布于0.1 L/kg 和 0.3 L /kg 之間 脂溶性抗生素能夠通過脂質(zhì)細(xì)胞膜，分布細(xì)胞內(nèi)和進(jìn)入脂肪組織脂溶性抗生素Vd依賴于脂肪組織的量，脂肪組織的量通常與總體重成比例Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療8按照理化溶解特性 水溶性抗生素：Marta Ulldemol抗生素按照理化溶解特性分類及特性 重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療9抗生素按照理化溶解特性分類及特性 重癥

6、膿毒血癥和膿毒血性休克PK 和 PD 的概念藥代動力學(xué)（Pharmacokinetics ，PK) 是指機(jī)體對藥物的作用.包括吸收、分布、代謝和排泄藥效學(xué)（Pharmacodynamics ，PD) 描述藥物對機(jī)體的生化和生理作用及其作用機(jī)制.即藥物對機(jī)體的作用（或抗生素對細(xì)菌）重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療10PK 和 PD 的概念藥代動力學(xué)（Pharmacokinet藥物動力學(xué)的相關(guān)參數(shù)Cmax：單一劑量后達(dá)到的峰濃度（peak concentration achieved after a single dose ，Cmax) Vd：液體的表觀容積（Vd: the apparent

7、 volume of uid），含有給予的全部藥物劑量，如在血漿中相同濃度的全部藥物劑量CL：清除（clearance ，CL)，藥物通過代謝和分泌從機(jī)體中不可逆喪失的定量Ct：靶目標(biāo)濃度清除半衰期（elimination half-life）：血漿濃度降低到一半的時間 蛋白結(jié)合（protein binding）：藥物結(jié)合到血漿蛋白的部分AUC 0-24： 24小時曲線下面積（AUC 0-24 ）：0-24小時在濃度曲線下得總面積重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療11藥物動力學(xué)的相關(guān)參數(shù)Cmax：單一劑量后達(dá)到的峰濃度（pea藥效學(xué)和PK/PD 藥效學(xué)是研究藥物濃度和效應(yīng)之間的聯(lián)系PK/P

8、D 方法尋求在劑量和藥理學(xué)效應(yīng)之間建立一種聯(lián)系 重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療12藥效學(xué)和PK/PD 藥效學(xué)是研究藥物濃度和效應(yīng)之間的聯(lián)系重癥PK與PD間的聯(lián)系From Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: Rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis. 1998;26:112.) 抗生素劑量血漿有效濃度和持續(xù)時間吸收分佈排泄Pharmacokinetics 藥代動力學(xué)Phamacodynamics藥效學(xué)組織和體液中有效濃度和持

9、續(xù)時間感染部位有效濃度和持續(xù)時間藥理、毒理學(xué)作用抗菌效果及抗菌時間重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療13PK與PD間的聯(lián)系From Craig WA. Pharma重度膿毒癥和膿毒癥休克的病理生理1、組織低灌注2、器官功能不全重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療14重度膿毒癥和膿毒癥休克的病理生理1、組織低灌注2、器官功組織低灌注膿毒性休克(暖休克)的第一階段重要器官發(fā)生低灌注：動脈血管擴(kuò)張，末梢動脈的阻力降低，心輸出量正?；蚍瓷湫栽黾樱匾鞴侔l(fā)生低灌注（如，腦或肺），而由于末梢動脈的擴(kuò)張和增加了心臟做功，末梢組織和非重要器官仍然接受較高的血流量；重要器官目標(biāo)靶點出現(xiàn)抗生素的亞治療濃度

10、：在重要器官感染的開始階段期間，重要器官的低灌注使抗生素的釋放減少，目標(biāo)位點出現(xiàn)抗生素的亞治療濃度（例如，呼吸道感染）重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療15組織低灌注膿毒性休克(暖休克)的第一階段重癥膿毒血癥和膿毒血藥物的CL增加，T1/2明顯減少：在器官功能未衰竭的情況下，腎動脈擴(kuò)張，腎血流量增加，水溶性抗生素的分泌和排除明顯增加，脂溶性抗生素中等量的分泌和排除增加，藥物的T1/2明顯減少；低白蛋白血癥對藥物PK/PD的影響：低白蛋白血癥，與蛋白結(jié)合的藥物減少，血漿中游離抗生素增加，抗生素的分泌和排除增加重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療16藥物的CL增加，T1/2明顯減少：在器官功

11、能未衰竭的情況下，膿毒性休克的第二階段：藥物釋放到末梢組織的量減少：心輸出量減少和BP的降低，末梢組織的血流量減少，發(fā)生低灌注；血流量改變減少了藥物釋放到末梢組織的量；末梢靶位點藥物濃度降低：復(fù)蘇引起的液體改變、血管滲透性增加使毛細(xì)血管滲漏和水腫，增加了血漿和溶質(zhì)（例如，親水性抗生素）運(yùn)轉(zhuǎn)到血管外細(xì)胞外液，但由于稀釋的影響，靶位點得藥物濃度明顯減少；末梢靶組織出現(xiàn)抗生素的亞治療濃度：末梢組織經(jīng)常是感染的源頭，低灌注導(dǎo)致感染部位不能夠達(dá)到有效的抗生素治療濃度，嚴(yán)重影響抗感染療效。重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療17膿毒性休克的第二階段：重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療腎功能不全一些因

12、子能夠促進(jìn)危重癥患者的急性腎損傷 （acute kidney injury ，AKI）：AKI的早期識別和腎功能的正確評估對于水溶性抗生素劑量的調(diào)整必不可少；CrCL作為腎小球濾過率代理項在重癥病患者時應(yīng)小心地解讀：血漿的肌酐濃度除了腎功能外，還有許多原因引起其變化，對GFR不恰當(dāng)評估，會導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)目股貏┝空{(diào)整 。如果條件容許，對重癥患者使用 8、12、或24小時的尿 CrCL估計GFR或許更佳 。 Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011

13、;28:318-324重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療18腎功能不全一些因子能夠促進(jìn)危重癥患者的急性腎損傷 （acut肝功能不全感染相關(guān)的膽汁阻塞和肝細(xì)胞損害為常見原因，與細(xì)菌毒素反應(yīng)和自身毒素的損害有關(guān)；次為器官的低灌注、溶血或肝毒性藥物的使用；評估肝功能不全的程度：黃疸、肝酶、膽紅素、血氨和肝合成的白蛋白和a 1酸糖蛋白減少；損傷新陳代謝，肝臟代謝的脂溶性抗生素清除降低；白蛋白減低影響高度蛋白結(jié)合抗生素的 PK，導(dǎo)致Vd增大；嚴(yán)重肝功能不全，使用RRT和吸附柱對水溶性抗生素的清除增加。 Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 12

14、20Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療19肝功能不全感染相關(guān)的膽汁阻塞和肝細(xì)胞損害為常見原因，與細(xì)菌毒重度膿毒癥和膿毒癥休克對藥物PK和PD的影響重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療20重度膿毒癥和膿毒癥休克對藥物PK和PD的影響重癥膿毒血抗生素PD顯著改變的原因休克使血液動力學(xué)發(fā)生改變-Vd的變化肝臟和腎臟發(fā)生功能障礙的頻率增加較高的未被認(rèn)識到的免疫功能失調(diào)的流行病學(xué)有MDR病原菌感染的傾向如果快速開始有效的抗生素治療失敗，副作用的發(fā)生頻率又顯著增加Marta Ulldemo

15、lins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療21抗生素PD顯著改變的原因休克使血液動力學(xué)發(fā)生改變-Vd的變化對抗生素PK/PD的影響因素抗生素的分布容積改變：Vd增加，靶器官或靶組織的藥物濃度降低1、液體溢出：水腫、膿毒癥、創(chuàng)傷、低白蛋白血癥、輸入液體過量、腎和心功能衰竭2、液體喪失：外科引流和燒傷3、局部液體過量：胸腔積液和腹水Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1

16、210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療22對抗生素PK/PD的影響因素抗生素的分布容積改變：Vd增加，對抗生素PK/PD的影響因素抗生素的腎清除率增加：燒傷高的血液動力學(xué)使用了血液動力學(xué)活性的藥物藥物濫用Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療23對抗生素PK

17、/PD的影響因素抗生素的腎清除率增加：Marta右圖：ICU患者中呈現(xiàn)PK的改變，可能改變了抗生素中細(xì)菌的暴露；中圖：普遍出現(xiàn)抗生素的Vd增大和較低的抗生素濃度；左圖：Cl的增加同AUC, T1/2 和 TMIC的減少相聯(lián)系。Joao Goncalves-Pereira,et al. Critical Care 2011, 15:R206 重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療24右圖：ICU患者中呈現(xiàn)PK的改變，可能改變了抗生素中細(xì)菌的暴 ICU患者膿毒癥時不同-內(nèi)酰胺抗生素 Vd的不均一性變化空心圈：健康自愿者的Vd；實心方塊：57項研究的Vd平均值；實線：57項研究Vd的平均值分布范圍。

18、Joao Goncalves-Pereira ,et al.Critical Care 2011, 15:R206 重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療25 ICU患者膿毒癥時不同-內(nèi)酰胺抗生素 重度膿毒癥和膿毒癥休克對抗生素PK的影響Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療26重度膿毒癥和膿毒癥休克對抗生素PK的影響Marta UlldTherapeutic drug monito

19、ring of beta-lactams in critically ill patients: proof of concept -內(nèi)酰胺抗生素在治療重癥患者時的藥物 濃度檢測：概念的證明Roberts JA ,et al. Int J Antimicrob Agents . 2010 ; 36: 332 - 339重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療27Therapeutic drug monitoring ofTherapeutic drug monitoring of beta-lactams in critically ill patients: proof of concept

20、在膿毒癥的開始階段，Vd和CL通常增加，抗生素劑量必須調(diào)整通過對危重患者，包括MODS的b lactam抗生素的治療監(jiān)控(TDM)發(fā)現(xiàn)：在治療的開始階段，70%的患者沒有達(dá)到適當(dāng)?shù)目股刂委煗舛龋?50.4%的患者需要增加劑量， 23.7%需要減少Roberts JA ,et al. Int J Antimicrob Agents . 2010 ; 36: 332 - 339重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療28Therapeutic drug monitoring ofInsufficient -lactam concentrations in the early phase of se

21、vere sepsis and septic shock內(nèi)酰胺類抗生素在嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克早期有效濃度不足Taccone et al. Critical Care 2010, 14:R126重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療29Insufficient -lactam concentr內(nèi)酰胺類藥物推薦劑量在ICU嚴(yán)重感染人群 是否足量？ICU重癥感染人群(嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克)體內(nèi)狀態(tài)與普通患者不同，可能造成抗生素藥代動力學(xué)的變化納入比利時4家ICU80例嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克早期患者，進(jìn)行連續(xù)血藥濃度監(jiān)測，研究如下四種內(nèi)酰胺類藥物：觀測指標(biāo)：血藥濃度4倍銅綠假單胞菌MIC的時間比例

22、 (T 4 MIC (%)藥物是否足量判斷標(biāo)準(zhǔn)：T 4 MIC (%)是否達(dá)到理論要求Taccone et al. Insufficient -lactam concentrations. Critical Care 2010;14(4):126-135哌拉西林他唑巴坦頭孢吡肟美羅培南頭孢他啶內(nèi)酰胺類抗生素在嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克早期有效濃度不足重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療30內(nèi)酰胺類藥物推薦劑量在ICU嚴(yán)重感染人群 結(jié)果：除美羅培南外，其余藥物劑量均不足美羅培南(n=16)頭孢他啶(n=18)頭孢吡肟(n=19)哌拉西林他唑巴坦(n=27)首劑標(biāo)準(zhǔn)劑量1g2g2g4.5g理論要求的

23、T 4 MIC(%)40%70%70%50%實際T 4 MIC(%)的均值57%45%34%33%達(dá)標(biāo)患者數(shù)(%)12(75%)5(28%)3(16%)12(44%)是否達(dá)標(biāo)重癥感染患者在使用頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦標(biāo)準(zhǔn)劑量后，對銅綠假單胞菌或MIC值更高細(xì)菌血藥濃度不足美羅培南標(biāo)準(zhǔn)劑量使用后，T 4 MIC(%)均值高于理論要求，使75%患者達(dá)標(biāo)內(nèi)酰胺類抗生素在嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克早期有效濃度不足Taccone et al. Insufficient -lactam concentrations. Critical Care 2010;14(4):126-135重癥膿毒血癥和膿

24、毒血性休克的抗生素治療31結(jié)果：除美羅培南外，其余藥物劑量均不足美羅培南(n=16)頭液體改變對抗生素PK特性的影響重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療32液體改變對抗生素PK特性的影響重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗 液體改變對抗生素PK特征的影響重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療33 液體改變對抗生素PK特征的影響重癥膿毒血癥和膿根據(jù)腎功能，推薦腎排除抗生素的使用劑量重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療34根據(jù)腎功能，推薦腎排除抗生素的使用劑量重癥膿毒血癥和膿毒血性CRRT時常用抗生素的推薦劑量重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療35CRRT時常用抗生素的推薦劑量重癥膿毒血癥和膿毒

25、血性休克的抗MODS時對抗生素PK的影響重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療36MODS時對抗生素PK的影響重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生重度膿毒癥和膿毒癥休克時抗生素的最初優(yōu)化劑量重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療37重度膿毒癥和膿毒癥休克時抗生素的最初優(yōu)化劑量重癥膿毒血按照抗生素的殺菌方式分類濃度依賴型抗生素：伴延長的持續(xù)效應(yīng)氨基糖甙類 喹諾酮類PK/PD參數(shù)：與 AUC0-24/MIC 或 Cmax/MIC相關(guān)時間依賴型 抗生素：不伴持續(xù)效應(yīng)-內(nèi)酰胺酶類PK/PD參數(shù)：與MIC上的時間(TMIC)相關(guān)有時間依賴性的濃度依賴型抗生素： 伴中等度至延長的持續(xù)效應(yīng)大環(huán)內(nèi)酯類 氮雜內(nèi)酯類

26、 克林霉素 四環(huán)素類 糖肽類 噁唑烷酮類 PK/PD參數(shù)：與 AUC/MIC比值相關(guān)Craig, 4th ISAAR, Seoul 2003重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療38按照抗生素的殺菌方式分類濃度依賴型抗生素：伴延長的持續(xù)效應(yīng)C抗生素的最初負(fù)荷劑量最初24h首次劑量-負(fù)荷劑量(LD)： 單獨依賴于藥物的Vd(LD = VdCt（目標(biāo)藥物濃度）)，與肝、腎功能無關(guān)，應(yīng)該高于常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)劑量； 出現(xiàn)稀釋效應(yīng)或第三間隙現(xiàn)象：毛細(xì)血管滲漏和液體復(fù)蘇，使細(xì)胞外液容積擴(kuò)大，擴(kuò)大了抗生素的Vd和CL，出現(xiàn)稀釋效應(yīng)或第三間隙現(xiàn)象，當(dāng)使用標(biāo)準(zhǔn)抗生素LD時，Ct可能被減少；對水溶性抗生素有較大的影響：

27、-lactams、glycopeptides、aminoglycosides。Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eur J Anaesthesiol 2011;28:318-324重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療39抗生素的最初負(fù)荷劑量最初24h首次劑量-負(fù)荷劑量(LD)： 重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療40重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療40重度膿毒癥和膿毒癥休克抗生素的最佳維持劑量必須根據(jù)藥物的清除狀況和肝、腎功能狀態(tài)進(jìn)行調(diào)整和指導(dǎo)；時間依賴型抗生素：減劑量，

28、不減次數(shù)；濃度依賴型抗生素：減次數(shù)，不減劑量。Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療41重度膿毒癥和膿毒癥休克抗生素的最佳維持劑量必須根據(jù)藥物的清MODS時抗生素LD和MD的普遍指南重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療42MODS時抗生素LD和MD的普遍指南重癥膿毒血癥和膿毒血性休MODS時特殊抗生素LD和MD的劑量推薦重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療43MODS時特殊抗生素

29、LD和MD的劑量推薦重癥膿毒血癥和膿毒血MODS時特殊抗生素LD和MD的劑量推薦重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療44MODS時特殊抗生素LD和MD的劑量推薦重癥膿毒血癥和膿毒血重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療45重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療45重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療46重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療46藥物-蛋白結(jié)合改變的主要影響因素重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療47藥物-蛋白結(jié)合改變的主要影響因素重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的常用抗生素藥物-蛋白結(jié)合率重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療48常用抗生素藥物-蛋白結(jié)合率重癥膿毒血癥和膿毒血性

30、休克的抗生素低蛋白血癥對抗生素Vd和CL的影響重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療49低蛋白血癥對抗生素Vd和CL的影響重癥膿毒血癥和膿毒血性休克低蛋白血癥對抗生素Vd和CL的影響重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療50低蛋白血癥對抗生素Vd和CL的影響重癥膿毒血癥和膿毒血性休克低蛋白血癥時，高蛋白結(jié)合抗生素的推薦劑量重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療51低蛋白血癥時，高蛋白結(jié)合抗生素的推薦劑量重癥膿毒血癥和膿毒血抗生素開始使用時間生存率的聯(lián)系重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療52抗生素開始使用時間生存率的聯(lián)系重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗開始抗生素使用的時間重癥膿毒血癥和膿毒血性

31、休克的抗生素治療53開始抗生素使用的時間重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療5選擇抗生素治療的指針重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療54選擇抗生素治療的指針重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療5感染類型是初始經(jīng)驗治療的主要決定因素不需覆蓋銅綠假單胞菌者皮膚軟組織感染（包括糖尿病足感染）社區(qū)獲得性肺炎社區(qū)起病腹腔內(nèi)感染社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎需覆蓋銅綠假單胞菌者呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎粒缺發(fā)熱大部分不能明確病因的危重感染55重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療55感染類型是初始經(jīng)驗治療的主要決定因素不需覆蓋銅綠假單胞菌者5 宿主的狀態(tài) APACHE 評分 危險因子是否存在重癥膿毒血癥和膿毒血性休

32、克的抗生素治療56 宿主的狀態(tài) 危險因子和中重度感染的概念危險因子：影響疾病病理生理和病理的改變，對疾病的發(fā)生、發(fā)展和類型起重要作用；同時誘導(dǎo)細(xì)菌MDR的產(chǎn)生和/或定植，與患者的臨床預(yù)后有密切關(guān)系的因子稱為危險因子。中重度感染：APACHE 評分10分的感染性疾病，伴有呼吸衰竭或/和血液動力學(xué)不穩(wěn)定。例如：重癥肺炎、Severe Sepsis、Septic Shock、腹膜炎、重癥胰腺炎等。重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療57危險因子和中重度感染的概念危險因子：重癥膿毒血癥和膿毒血性休HCAP、HAP和VAP感染MDR菌的危險因素 以前的90天內(nèi)用過抗菌治療 本次住院5天或5天以上 社區(qū)

33、或醫(yī)院病房中存在高頻率耐藥菌 有HCAP的危險因素： 最近90天內(nèi)住院時間2天 居住在護(hù)理院或長期療養(yǎng)院中 家庭輸液治療（包括抗菌藥物） 30天內(nèi)有長期透析 家庭傷口護(hù)理 家庭成員攜帶有多重耐藥菌 有免疫抑制性疾病和/或采用免疫抑制治療治療重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療58HCAP、HAP和VAP感染MDR菌的危險因素 以前的9 臨床實踐和最近文獻(xiàn)建議的MDR感染的新危險因子：體內(nèi)有固定的置入裝置過去3月內(nèi)使用過抗生素慢性和老的肺部疾?。–OPD,支氣管擴(kuò)張）酗酒的歷史Poch DS, et al.Semin Respir Crit Care Med. 2009 Feb;30(1):3

34、6-45重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療59 臨床實踐和最近文獻(xiàn)建議的MDR感染的新危險因子：PochRisk Factor for MDR or PDRLength of hospital staySurgeryWoundsPrevious infectionairway and/or Fecal colonizationBroad-spectrum ABx (carbapenem, ciprofloxacin)Indwelling CVP or FoleyAdmitted to burn ICU or other ICUMechanical ventilation60重癥膿毒血癥和膿

35、毒血性休克的抗生素治療60Risk Factor for MDR or PDRLeng感染部位與病原菌的關(guān)系重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療61感染部位與病原菌的關(guān)系重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療注意特殊修正因子/特別是先期抗菌藥物對細(xì)菌學(xué)的影響 不同感染部位的常見感染性病原體傷口分泌物尿液血液呼吸道標(biāo)本糞便克雷伯菌屬(12.0)金葡菌 (12.0）不動桿菌(12.1)銅綠假單胞菌(17.0)大腸埃希菌(47.0)腸球菌(18.4)克雷伯菌（6.9）凝(-)葡萄球菌(7.4)金葡菌(23.0)大腸埃希菌(19.0)銅綠假單胞(9.0)克雷伯菌（6.0）凝(-)葡萄球菌(50.2)

36、大腸埃希菌(11.0)金葡菌(5.0)腸球菌屬（6.6）大腸埃希菌(28.0)17712株468株1764株3960株志賀菌屬(25.0)腸球菌屬(11.0)7056株62重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療62注意特殊修正因子/特別是先期抗菌藥物對細(xì)菌學(xué)的影響 不同感染膿毒癥時不同部位的潛在感染病原菌重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療63膿毒癥時不同部位的潛在感染病原菌重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的膿毒癥休克需要緊急處理的常見病因出現(xiàn)休克的中毒性巨結(jié)腸或難辨梭狀桿菌結(jié)腸炎缺血性的腸病內(nèi)臟穿孔腹腔內(nèi)膿腫急性阻塞性化膿性膽管炎（壞疽性膽囊炎感染性壞死性胰腺炎）細(xì)菌性膿胸縱隔炎化膿性隧道感染化

37、膿性植入物感染阻塞性尿路病復(fù)雜的腎盂腎炎/腎周膿腫壞死性軟組織感染/壞死性筋膜炎梭狀芽胞桿菌性肌壞死重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療64膿毒癥休克需要緊急處理的常見病因出現(xiàn)休克的中毒性巨結(jié)腸或難根據(jù)PK/PD原理,合理使用抗生素了解MICs很重要延長滴注時間和持續(xù)滴注方法兩步點滴法的應(yīng)用重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療65根據(jù)PK/PD原理,合理使用抗生素了解MICs很重要延時間 (小時)藥物濃度MIC0峰濃度:MIC 氨基糖苷類 AUC:MIC喹諾酮類Time MIC-內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)脂類PK/PD 參數(shù)圖示Craig WA: Clin Infect Dis 26: 1-12, 1

38、998.Ambrose PG, Owens RC, Grasela D: Med Clin North America. In-press.重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療66時間 (小時)藥物濃度MIC0峰濃度:MICAUC:MICT延長和持續(xù)靜脈滴注的應(yīng)用重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療67延長和持續(xù)靜脈滴注的應(yīng)用重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治時間依賴性抗生素在靜脈滴注溶液中的穩(wěn)定性重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療68時間依賴性抗生素在靜脈滴注溶液中的穩(wěn)定性重癥膿毒血癥和膿毒血時間依賴性抗生素兩步點滴法的應(yīng)用時間依賴性抗生素在RICU重癥感染患者的使用方法：每6-8

39、小時用藥一次；每次用藥時首先將一半的劑量在半小時內(nèi)以輸液泵泵入；隨后的一半劑量則在2.5小時內(nèi)以輸液泵勻速泵入。重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療69時間依賴性抗生素兩步點滴法的應(yīng)用時間依賴性抗生素在RICU重Experimental verification of the efficacy of optimized two-step infusion therapy with meropenem using an in vitro pharmacodynamic model and Monte Carlo simulation實驗驗證應(yīng)用蒙特卡洛模擬優(yōu)化兩步點滴法的效果J Infect

40、Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療70Experimental verification of t不同劑量不同輸注方法的殺菌活性J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8MIC=8 g/ml時，應(yīng)用美平2g Q8h治療3種不同克隆株綠膿桿菌感染，兩步點滴法殺菌活性與其他方法相似，但是最初殺菌率高于點滴4h組，與其他方法相似菌株1菌株2菌株3重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療71不同劑量不同輸注方法的殺菌活性J Infect Chemot不同輸注方法的達(dá)標(biāo)概

41、率應(yīng)用美平治療綠膿桿菌感染，兩步點滴法療效更好應(yīng)用美平1g Q8h 能夠得到大于80%的達(dá)標(biāo)概率應(yīng)用美平2g Q8h能夠得到接近90%的達(dá)標(biāo)概率J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療72不同輸注方法的達(dá)標(biāo)概率應(yīng)用美平治療綠膿桿菌感染，兩步點滴法療 兩步法的優(yōu)點更有可能達(dá)成%TMIC 、Cmax和縮短TmaxMIC=2 、4、8g/ml時，有較高的最初殺菌率，優(yōu)化殺菌潛能；不增加抗生素單次使用劑量，經(jīng)濟(jì)。重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療73 兩步法的優(yōu)點更有可能達(dá)成%TMIC 、Cmax和縮短T

42、mCombination Therapy Healthcare-associatedPathogen, N (%)Community AcquiredN = 72Community onsetN = 269Hospital - onsetN = 419P. aeruginosa (n = 132)6 (4.5)44 (33.3)82 (62.1)Acinetobacter sp. (n = 63)3 (4.8)16 (25.4)44 (69.8)Other NFGNR (n = 32)0 (0)2 (6.3)30 (93.7)E. coli (n = 232)43 (18.5)102 (44.

43、0)87 (37.5)Klebsiella sp. (n = 188)10 (5.3)61 (32.4)117 (62.2)Enterobacter sp. (n = 76)5 (6.5)24 (31.6)47 (61.8)Other enterobacteriaceae (n = 98)10 (10.2)43 (43.9)45 (45.9)Gram-negative Bacteremia Complicated by Severe Sepsis (N = 760)Micek ST, et al. AAC 2010;54:1742.重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療74Combinatio

44、n Therapy HealthcareAntimicrobial ResistanceMicek ST, et al. AAC 2010;54:1742.重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療75Antimicrobial ResistanceMicek Empiric Combination Abx Tx Is Associated With Improved Outcome Against Sepsis Due to GNB Micek ST, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(5):1742-1748重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生

45、素治療76Empiric Combination Abx Tx Is The Impact of Combination Antibiotic Therapy: Hospital-Onset Healthcare-AssociatedMicek ST, et al. AAC 2010;54:1742.重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療77The Impact of Combination AntiMonotherapy versus Combination Therapy for Bacterial Septic Shoc Includes both GN and GP AntibioticsKumar A, et al. Crit Care Med 2010;38 epub ahead of print重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療78Monotherap