淺談肺部曲霉菌感染的診治培訓(xùn)課件

1、真菌屬真核細(xì)胞型微生物具有真正細(xì)胞核、產(chǎn)生孢子、不含葉綠素以寄生或腐生方式吸取養(yǎng)料能進(jìn)行有性和(或)無性繁殖具有纖維素(或其他葡聚糖)或幾丁質(zhì)的微纖維或兩者兼有的細(xì)胞壁的有機(jī)體 有記載的真菌達(dá)10萬種與人類有關(guān)的 400種真菌的概念真菌屬真核細(xì)胞型微生物真菌的概念臨床分類淺部真菌：侵犯皮膚、毛發(fā)、指甲(癬)深部真菌：侵犯皮膚深層和內(nèi)臟深部真菌病的條件致病菌和致病菌條件致病性真菌隱球菌、念珠菌、曲霉、毛霉致病性真菌組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌皮炎芽生菌、足癬菌、孢子絲菌 真菌的概念臨床分類真菌的概念根據(jù)深部真菌的生物學(xué)性狀，分為：單細(xì)胞真菌酵母菌：菌落與一般細(xì)菌相似，以出芽方式繁殖，如新型隱

2、球菌類酵母菌：外觀似酵母菌落，但可見伸入培養(yǎng)基中的假菌絲，它是由伸長的芽生孢子形成，如念珠菌多細(xì)胞真菌由菌絲和孢子組成，菌絲分枝交織成團(tuán)形成菌絲體(mycelium)，并長有各種孢子，這類真菌即一般稱為絲狀真菌(filamentous fungus)或霉菌(mold)雙相菌：酵母型(37)或絲狀型(25)(副)球孢子菌，組織胞漿菌，芽生菌真菌的概念根據(jù)深部真菌的生物學(xué)性狀，分為：真菌的概念真菌的致病性致病性：外毒素產(chǎn)酶/酸性代謝產(chǎn)物在機(jī)體內(nèi)大量繁殖和侵襲，造成的機(jī)械性損傷菌體/代謝產(chǎn)物的抗原性變態(tài)反應(yīng)組織損傷真菌的致病性致病性：曲霉主要侵襲肺部Patterson TF, Kirkpatrick

3、 WR, White M.et al. Invasive aspergillosis. Disease spectrum, treatment practices, and outcomes. I3 Aspergillus Study Group. Medicine (Baltimore). 2000 Jul;79(4):250-60曲霉主要侵襲肺部Patterson TF, KirkpatrMenzin J, Am J Health-Syst Pharm 2009; 66:1711-1717全美1000多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)11,881例IFI患者統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)不同j基礎(chǔ)疾病的比例%美國2004 Healt

4、hcare Cost and Utilization ProjectNationwide Inpatient Sample數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計(jì)。最易發(fā)生IFI的患者群體前三位是患有COPD、糖尿病、惡性血液病的患者。Menzin J, Am J Health-Syst Pha曲霉感染危險(xiǎn)因素 中危因素HIV感染肺移植需要免疫抑制治療的系統(tǒng)疾病低危因素嚴(yán)重?zé)齻渌麑?shí)體器官移植（心臟、腎及肝移植）7天皮質(zhì)醇激素治療長期ICU治療（121天）營養(yǎng)不良心臟術(shù)后狀態(tài)高危因素中性粒細(xì)胞減少（粒細(xì)胞計(jì)數(shù)500/mm3)血液系統(tǒng)惡性腫瘤異體骨髓移植術(shù)后中危因素入ICU前長期激素治療自體骨髓移植慢性阻塞性肺病（COPD

5、）肝硬化且長期ICU治療（17天）實(shí)體腫瘤Meersseman. Clinical Infectious Diseases. 2007曲霉感染危險(xiǎn)因素 中危因素HIV感染肺移植需要免疫抑制治療的侵襲性真菌感染的高危人群侵襲性真菌感染高危因素念珠菌感染*1曲霉感染*2屏障功能的破壞+定植嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏免疫功能低下移植入住ICU住院時(shí)間延長糖尿病腎功能衰竭血液透析使用廣譜抗生素中心靜脈插管細(xì)胞免疫功能破壞嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏免疫功能低下實(shí)體器官移植入住ICU血液腫瘤骨髓移植長期應(yīng)用激素治療*念珠菌感染高危因素還包括：胃腸外營養(yǎng)、使用免疫抑制劑、腫瘤和化療、急性重癥胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科手術(shù)等；曲

6、霉感染高危因素還包括：實(shí)體器官腫瘤、HIV感染、重度燒傷、免疫抑制劑治療、營養(yǎng)不良等。侵襲性真菌感染的高危人群侵襲性真菌感染高危因素念珠菌感染*1曲霉的孢子形成吸入空氣中的無性孢子肺部防御系統(tǒng)缺陷時(shí)，無性孢子發(fā)芽基底膜纖毛細(xì)胞激素誘導(dǎo)的免疫抑制：多形核中性粒細(xì)胞(PMN)聚集和組織破壞中性粒細(xì)胞減少癥：過多的菌絲生長和傳播管腔 曲霉的呼吸道感染周期：曲霉在我們的環(huán)境當(dāng)中廣泛分布，并通過無性繁殖在空氣中產(chǎn)生無性孢子。特定免疫抑制的患者吸入無性孢子，并在肺部“扎根”、發(fā)芽。引起PMN介導(dǎo)的真菌調(diào)控性炎癥反應(yīng)(激素治療)，或者由于缺乏PMN浸潤，導(dǎo)致難以控制的菌絲生長傳播(中性粒細(xì)胞減少癥)。Tay

7、lor RT, et al. Clin Microbiol Rev. 2009; 22(3): 447-465曲霉感染的機(jī)制曲霉的孢子形成吸入空氣中的無性孢子肺部防御系統(tǒng)缺陷時(shí)，無性孢真菌感染分類*念珠菌感染高危因素還包括：胃腸外營養(yǎng)、使用免疫抑制劑、腫瘤和化療、急性重癥胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科手術(shù)等；曲霉感染高危因素還包括：實(shí)體器官腫瘤、HIV感染、重度燒傷、免疫抑制劑治療、營養(yǎng)不良等。過敏性支氣管肺曲霉菌?。ˋBPA）侵襲性肺曲霉菌?。↖PA）曲霉球真菌感染分類*念珠菌感染高危因素還包括：胃腸外營養(yǎng)、使用免疫激素、粒缺與曲霉激素、粒缺與曲霉激素與曲霉相關(guān)的免疫功能細(xì)胞的作用單核細(xì)胞

8、/ 巨噬細(xì)胞單核細(xì)胞減少抑制細(xì)胞炎性因子產(chǎn)生減少趨化性吞噬作用損害損害DC抗原表達(dá)能力Lionakis M, Kontoyiannis DP. Lancet 2003; 362: 1828-38 激素與曲霉相關(guān)的免疫功能細(xì)胞的作用單核細(xì)胞 / 巨噬細(xì)胞Li加入地塞米松后中性粒細(xì)胞對曲霉菌絲的殺滅效果減少Lewis RE, Kontoyiannis DP. Med Mycology 2008; S1-11激素抑制中性粒細(xì)胞殺曲霉作用加入地塞米松后中性粒細(xì)胞對曲霉菌絲的殺滅效果減少Lewis 激素體外促進(jìn)曲霉生長Ng TTC, et al. Microbiology 1994; 140: 2475

9、-930-40% 增長速率(原文支持)激素體外促進(jìn)曲霉生長Ng TTC, et al. Micro無明確界定如果有以下情況可認(rèn)為感染高危因素增加：潑尼松 20 mg/daily累積劑量 700 mg經(jīng)常變換劑量關(guān)于“閾劑量”?Stuck AE, et al. Rev Infect Dis 1989; 11: 954-63Lionakis MS, Kontoyiannis DP. Lancet 2003; 362: 1828-38無明確界定關(guān)于“閾劑量”?Stuck AE, et al. 激素對曲霉作用的可能機(jī)制：激素降低單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的免疫能力激素可直接促進(jìn)曲霉生長牛穎梅,童朝

10、暉.慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉病的研究進(jìn)展.中華結(jié)核和呼吸雜志2009年4月第32卷第4期295-297(原文支持)小結(jié)：激素對曲霉作用的可能機(jī)制：激素降低單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞、中性粒激素 vs. 粒缺Balloy V, et al. Infect Immun 2005; 73: 494-503Chamilos, et al. Haematologica 2006; 91: 986激素化療BAL檢查中性粒細(xì)胞增高無中性粒細(xì)胞病理學(xué)中性粒細(xì)胞浸潤 未侵入血管壁膿肉芽腫反應(yīng)無中性粒細(xì)胞浸潤侵入血管壁組織凝固壞死出血性梗死真菌發(fā)展小數(shù)量分生孢子大量菌絲GM試驗(yàn)值很低值高(原文支持)(原文支持)激

11、素 vs. 粒缺Balloy V, et al. InfeChamilos G, et al. Haematologica 2006; 91: 986-9H&Ex100激素粒缺GMSx100(原文支持)Chamilos G, et al. HaematologiCaillot, et al. J Clin Oncol 1997; 15: 139-47曲霉菌感染的CT表現(xiàn)Caillot, et al. J Clin Oncol 1Day 0: 月輪征Day 4: 結(jié)節(jié),月暈Day 7: 空氣半月征Caillot, et al. J Clin Oncol 1997; 15: 139-47IPA典型

12、的CT表現(xiàn)Day 0: Day 4: Day 7: Caillot, Maertens J. ICAAC 2006請您會(huì)診一下，哪個(gè)是粒缺患者？Maertens J. ICAAC 2006請您會(huì)診一下，哪侵襲性真菌感染結(jié)節(jié)征結(jié)節(jié)伴月輪征粒缺患者97%82%非粒缺82%24%淺析“結(jié)節(jié)征”與“月輪征”Maertens J. ICAAC 2006侵襲性真菌感染結(jié)節(jié)征結(jié)節(jié)伴粒缺患者97%82%非粒缺82%2在非粒缺患者能依賴 “月輪征”嗎？VAP引起的曲霉菌 (ICU)“月暈征” : 0%Meersseman W, et al. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177

13、: 27-34Singh N, Husain S. J Heart Lung Transplant 2003; 22: 258-66Bulpa P, et al. Eur Resp J 2007: 30: 782-800（原文提供） 肺移植患者 胸部無特異性表現(xiàn)COPD合并侵襲性曲霉菌 早期正常或肺紋理增粗 晚期非特異性肺實(shí)變在非粒缺患者能依賴 “月輪征”嗎？VAP引起的曲霉菌 (IC肺曲霉病的肺部影像肺部影像病例數(shù)%結(jié)節(jié)：直徑介于5cm和1cm間的軟組織影4827.12 空洞4525.42 按葉或段分布的實(shí)變影4324.29 腫塊：直徑5cm的軟組織影2614.69 磨玻璃樣浸潤影1910.

14、73 空氣新月征169.04 小結(jié)節(jié)：直徑介于1cm和3mm間的病灶147.91 雙側(cè)胸腔積液137.34 單側(cè)胸腔積液137.34 暈征42.26 微小結(jié)節(jié)：直徑小于3mm的粟粒樣病灶21.13 其它4123.16 最多見結(jié)節(jié)、空洞肺曲霉病的肺部影像肺部影像病例數(shù)%結(jié)節(jié)：直徑介于5cm和1Maertens J. ICAAC 2006您會(huì)診一下，哪個(gè)是粒缺患者？Maertens J. ICAAC 2006您會(huì)診一下，哪個(gè)35歲 男性AML復(fù)發(fā) 50 天粒缺伴發(fā)熱持續(xù)狀態(tài)64 歲老年男性低增生性MDS高劑量激素 (aGvHD III)咳嗽和胸痛Maertens J. ICAAC 2006Max

15、GM: 7.8Max GM: 0.835歲 男性64 歲老年男性Maertens J. ICAA 50歲男性患者 急性髓病白血病二次化療, D27氯法拉濱/伊達(dá)比星 中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù) 0 高熱 右側(cè)胸膜炎性疼痛 (2 天) 血清GM值：1.2Lewis RE, Kontoyiannis DP. Med Mycology 2008; S1-11臨床病例初探 50歲男性患者Lewis RE, Kontoyiannis 52歲女性患者 第45天，異基因HSCT (AML) 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 1800 GVHD 他克莫司和激素 無發(fā)熱 BAL: 銅綠假單胞菌和曲霉菌血清GM試驗(yàn)(-)Lewis RE,

16、 Kontoyiannis DP. Med Mycology 2008; S1-11臨床病例初探 52歲女性患者Lewis RE, KontoyiannisLewis RE, Kontoyiannis DP. Med Mycology 2008; S1-11曲霉菌感染的其他輔助檢查Lewis RE, Kontoyiannis DP. Med真菌抗原檢測情況抗原-陽性肺念珠菌病(陽性/總例數(shù))肺曲霉病(陽性/總例數(shù))肺隱球菌病(陽性/總例數(shù))隱球菌莢膜多糖抗原ND3/912/151，3-D-葡聚糖抗原（G抗原）0/1ND1/1半乳甘露聚糖抗原（GM抗原）ND5/101/8最有價(jià)值：隱球菌抗原、G

17、M試驗(yàn)真菌抗原檢測情況抗原-陽性肺念珠菌病肺曲霉病肺隱球菌病隱球BALGM檢測優(yōu)于血清GM檢測Wouter Meersseman, Katrien Lagrou, Johan Maertens,et al., Galactomannan in Bronchoalveolar Lavage Fluid-A Tool for Diagnosing Aspergillosis in Intensive Care Unit Patients. Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 27-34, 2008(原文支持)BALGM檢測優(yōu)于血清GM檢測Wouter Mee

18、rssemBalloy V, et al. Infect Immun 2005; 73: 494-503Chamilos, et al. Haematologica 2006; 91: 986G試驗(yàn)GM試驗(yàn)檢測成分(1,3)-D- 葡聚糖半乳甘露聚糖適用范圍隱球菌和接合菌外的所有深部真菌感染尤其是念球菌和曲霉菌曲霉菌假陽性使用半合成青霉素新生兒和兒童血液透析自身免疫性肝炎食用可能含有GM的牛奶等高蛋白食物和污染的大米血液透析、病人輸入白蛋白、球蛋白、脂肪乳、凝血因子;某些抗腫瘤藥如香菇多糖和磺胺類藥物；某些細(xì)菌敗血癥（尤其是鏈球菌敗血癥）假陰性釋放入血循環(huán)中的曲霉GM并不持續(xù)存在而是很快清除以

19、前使用了抗真菌藥物 病情不嚴(yán)重 非粒細(xì)胞缺乏的患者隱球菌具有厚壁胞膜，在免疫缺陷患者體內(nèi)生長緩慢，導(dǎo)致試驗(yàn)呈假陽性。G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)對比Balloy V, et al. Infect Immun G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)對比G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)對比慢性肺曲霉病-抗原檢測Antigen diagnosis of CPAPresent by David Denning ECCMID 10th May 2015 in Barcelona患者人群Population目的Intention干預(yù)手段InterventionSoRQoE文獻(xiàn)Reference備注Comment在非免疫抑制患者中伴有空腔/結(jié)節(jié)肺浸潤C(jī)av

20、itary or nodularpulmonary infiltrate in Non-immunocompromised patients診斷或排除慢性肺曲霉病DiagnosisOrexclusionof CPA肺泡灌洗液抗原Antigen （BAL）血清學(xué)抗原檢測Antigen （Serum）痰培抗原檢測BCIIIIIzumikawa,2012Izumikawa,2012;Kono,2013; Shin,2014血清和肺泡灌洗液的抗原檢測已經(jīng)建立研究，但痰液的抗原尚未涉及Antigen（Sputum）Nodata慢性肺曲霉病-抗原檢測Present by David De充分的組織標(biāo)本獲取

21、增加病理檢測陽性發(fā)現(xiàn)充分的組織標(biāo)本獲取增加病理檢測陽性發(fā)現(xiàn)基于積極侵入性檢查的IPA診斷流程基于積極侵入性檢查的IPA診斷流程防治原則1.一般預(yù)防2.靶向預(yù)防(預(yù)防性治療)3.擬診治療(經(jīng)驗(yàn)性治療)4.臨床診斷治療(先發(fā)/搶先治療)5.確診治療(靶向治療)防治原則1.一般預(yù)防抗真菌治療的藥物種類細(xì)胞膜功能多烯類兩性霉素B細(xì)胞壁合成棘白菌素類卡泊芬凈麥角固醇合成唑類氟康唑伊曲康唑伏立康唑核酸合成5-氟胞嘧啶抗真菌治療的藥物種類細(xì)胞膜功能細(xì)胞壁合成麥角固醇合成核酸合成Present by David Denning ECCMID 10th May 2015 in Barcelona患者人群Popu

22、lation目的Intention干預(yù)手段InterventionSoRQoE文獻(xiàn)Reference備注Comment慢性肺曲霉病進(jìn)展期患者CPA patients withprogressive disease控制感染性疾病進(jìn)展Control ofinfection伊曲康唑起始200mg BID，通過血藥濃度檢測調(diào)整劑量Itraconazole Start 200mg BID, adjust with TDMAII無治療藥物對照研究數(shù)據(jù)慢性肺曲霉病-三唑類藥物治療Oral triazole therapy for CPA Population伏立康唑起始150-250mg BID，通過血藥濃

23、度檢測調(diào)整劑量Voriconazole Start 150-250mg BID, adjust withTDMAII泊沙康唑起始400mg BIDPosaconazoleStart 400mg BIDBII伏立康唑更適合用于半侵襲性曲霉病（SIA）/慢性壞死性肺曲霉?。–NPA）以及伴有真菌球的患者以減少耐藥的風(fēng)險(xiǎn)Agarwal, 2013; DeBuele, 1998,Dupont, 1990;Campbell, 1991;Tsubura, 1997;Denning, 2003;Nam, 2009;Al-shair, 2013Saito, 2009;Cadranel, 2012,Jain,

24、2006;Sambatakou,2006; Camuset,2007; Philippe,2009; Al-shair,2013Felton, 2010;應(yīng)用伏立康唑，伊曲康唑時(shí)或權(quán)衡利弊使用泊沙康唑時(shí)需要血藥濃度檢測目標(biāo)濃度來自于侵襲性曲霉病，PK/PD和預(yù)防研究數(shù)據(jù)Present by David Denning ECCMIPresent by David Denning ECCMID 10th May 2015 in Barcelona患者人群Population目的Intention干預(yù)手段InterventionSoRQoE文獻(xiàn)Reference備注Comment慢性肺曲霉病進(jìn)展期患

25、者（初始治療失敗，三唑類藥物不耐受，或三唑類藥物耐藥）CPA patients withprogressivedisease, who fail,are intolerant oftriazoles or havetriazole resistance控制感染性疾病進(jìn)展Control ofinfection米卡芬凈 150mg/dItraconazole Start 200mg BID, adjust with TDMBII慢性肺曲霉病-針劑替代治療Alternative intravenous therapy for CPA兩性霉素B0.7-1.0 mg/kg/dAmphotericin B

26、deoxycholate0.7-1.0mg/kg/dCIII卡泊芬凈50-70 mg/dCaspofungin50-70mg/dCIIaKohno, 2011;Kohno, EJCMID2013; Saito, 2009;Kohno, 2011;Kohno , 2004;Izumikawa, 2007;Yasuda, 2009;Nam, 2009Denning, 2003Kier, 2014; KohnoECCMID 2013兩性霉素B脂質(zhì)體3mg/kg/dLiposomal AmB3mg/kg/dBIIaNewton, 2014Present by David Denning ECCMIPr

27、esent by David Denning ECCMID 10th May 2015 in Barcelona患者人群Population目的Intention干預(yù)手段InterventionSoRQoE文獻(xiàn)Reference備注Comment伴有曲霉球的慢性肺曲霉病患者，不愿意或不能給予口服治療，唑類藥物多耐藥以及不能手術(shù)治療患者CPA withaspergilloma,unwilling or unableto take oraltherapy, multiazoleresistanceand inoperable控制感染性疾病進(jìn)展Control ofinfection兩性霉素B腔內(nèi)注射Instillation of amphotericin BDeoxycholate into cavityCII慢性肺曲霉病-局部空腔治療Local cavity therapy for CPAGiron, 1998;Kravitz, 201