IV期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)施案例課件

1、IV期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施案例姚 晨北京大學(xué) 臨床研究所北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)室IV期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施案例姚 晨?jī)?nèi)容21概念2方案基本內(nèi)容及實(shí)施案例3期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)特點(diǎn)4上市后研究存在問(wèn)題內(nèi)容21概念2方案基本內(nèi)容及實(shí)施案例3期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)特點(diǎn)4內(nèi)容31概念2方案基本內(nèi)容及實(shí)施案例3期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)特點(diǎn)4上市后研究存在問(wèn)題內(nèi)容31概念2方案基本內(nèi)容及實(shí)施案例3期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)特點(diǎn)4期臨床試驗(yàn)概念的變革1999年： 新藥上市后監(jiān)測(cè)，在廣泛使用條件下考慮療效和不良反應(yīng)。2002年： 新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和 不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群

2、中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。4期臨床試驗(yàn)概念的變革1999年： 新藥上市后監(jiān)測(cè)，在廣泛使期臨床試驗(yàn)概念的變革2005年： 新藥上市后由申請(qǐng)人進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。 其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。2007年： 新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。5期臨床試驗(yàn)概念的變革2005年： 新藥上市后由申請(qǐng)人進(jìn)行ICH E9 認(rèn)為期臨床試驗(yàn)： 治療探索性（Therapeutic Exploratory）期臨床

3、試驗(yàn)：治療確證性 (Therapeutic Confirmatory)期臨床試驗(yàn)：治療應(yīng)用性 (Therapeutic Use)期臨床試驗(yàn)同期、期同樣重要。6ICH E9 認(rèn)為期臨床試驗(yàn)： 治療探索性（Therape為什么要進(jìn)行期臨床上市前試驗(yàn)的局限性上市前研究未解決的問(wèn)題上市后的監(jiān)測(cè)中，出現(xiàn)新的或者與之前試驗(yàn)不一致的信號(hào)(signals)進(jìn)一步對(duì)安全性的考慮建立風(fēng)險(xiǎn)-收益差額模型更多的了解使用方法、處方的制定、依從性和其他醫(yī)生，病人的行為等情況建立風(fēng)險(xiǎn)管理程序7為什么要進(jìn)行期臨床上市前試驗(yàn)的局限性7期臨床試驗(yàn)?zāi)康目疾煸趶V泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與

4、風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；針對(duì)藥品注冊(cè)前因樣本量小和時(shí)間所限未能考察和解決的假說(shuō)和問(wèn)題進(jìn)行研究，內(nèi)容包括藥物長(zhǎng)期效果和毒性、藥物次要作用、具體的給藥方案（如劑量）、藥物相互作用、聯(lián)合用藥或輔助治療的影響等。8期臨床試驗(yàn)?zāi)康目疾煸趶V泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；內(nèi)容91概念2方案基本內(nèi)容3期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)特點(diǎn)4上市后研究存在問(wèn)題內(nèi)容91概念2方案基本內(nèi)容3期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)特點(diǎn)4上市后研究方案內(nèi)容IV期臨床試驗(yàn)研究方案草案，包括：研究題目、研究目的、研究周期、方案版本與編號(hào)、研究設(shè)計(jì)（包括研究方法、研究對(duì)象、樣本量、用藥方案、有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)、安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)等）、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃、試驗(yàn)進(jìn)度安排、研究負(fù)責(zé)人、參加單位、

5、聯(lián)絡(luò)員等內(nèi)容；10方案內(nèi)容IV期臨床試驗(yàn)研究方案草案，包括：研究題目、研究目的方案內(nèi)容臨床試驗(yàn)批件通過(guò)倫理委員會(huì)知情同意書(shū)11方案內(nèi)容臨床試驗(yàn)批件11方案內(nèi)容-研究方法開(kāi)放試驗(yàn)，不要求設(shè)對(duì)照組但，采用何種設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康亩?。安全?可不設(shè)置對(duì)照組療效評(píng)價(jià)-需要對(duì)照組相應(yīng)的隨機(jī)、盲法等方法的應(yīng)用12方案內(nèi)容-研究方法開(kāi)放試驗(yàn)，不要求設(shè)對(duì)照組12方案內(nèi)容-研究對(duì)象寬松的入選排除標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)可參考II期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求，但是較、期臨床試驗(yàn)，可放寬標(biāo)準(zhǔn)。但針對(duì)特殊人群的期試驗(yàn)，應(yīng)在相應(yīng)人群中完成13方案內(nèi)容-研究對(duì)象寬松的入選排除標(biāo)準(zhǔn)1

6、3方案內(nèi)容-研究對(duì)象登記研究疾病登記 ：擁有同一種疾病的病人產(chǎn)品登記：服用某種藥品或使用某種器械的病人健康服務(wù)登記14方案內(nèi)容-研究對(duì)象登記研究14方案內(nèi)容-樣本量病例數(shù)：2000例應(yīng)計(jì)算符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的樣本量最小樣本量需求： “3法則”15ADR總體發(fā)生率、發(fā)現(xiàn)率( 至少發(fā)現(xiàn)1例) 與樣本數(shù)關(guān)系方案內(nèi)容-樣本量病例數(shù)：2000例15ADR總體發(fā)生率、方案內(nèi)容-樣本量龐大的病例數(shù)是因?yàn)槠谂R床試驗(yàn)其主要指標(biāo)為發(fā)生率比較低或與對(duì)照組比較接近的終點(diǎn)事件（如死亡），只有增加樣本量才能得到陽(yáng)性結(jié)果，從而彌補(bǔ)上市前試驗(yàn)組與對(duì)照組的顯著性差異不大的問(wèn)題。16方案內(nèi)容-樣本量龐大的病例數(shù)是因?yàn)槠谂R床試驗(yàn)其主要

7、指標(biāo)為發(fā)方案內(nèi)容-主要指標(biāo)安全性評(píng)價(jià)：則為安全性指標(biāo)方案中應(yīng)提出明確的定義、時(shí)間點(diǎn)、選擇理由、質(zhì)量控制、統(tǒng)計(jì)方法等17方案內(nèi)容-主要指標(biāo)安全性評(píng)價(jià)：則為安全性指標(biāo)17方案內(nèi)容-合并用藥不像、期試驗(yàn)，對(duì)合并用藥有嚴(yán)格的規(guī)定。除說(shuō)明書(shū)中提到的藥物禁忌外，合并用藥均可使用?？煽紤]與其它藥物合并使用進(jìn)行分組。18方案內(nèi)容-合并用藥不像、期試驗(yàn)，對(duì)合并用藥有嚴(yán)格的規(guī)定。實(shí)施案例XXX降糖新藥（注冊(cè)分類(lèi)為一類(lèi)新藥）已批準(zhǔn)上市試驗(yàn)方案名稱(chēng)：多中心、開(kāi)放性試驗(yàn)評(píng)價(jià)XXX降糖藥物單一治療、聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍或磺酰脲類(lèi)藥物治療2型糖尿病患者的安全性和有效性。樣本例數(shù)：240019實(shí)施案例XXX降糖新藥（注冊(cè)分類(lèi)為一

8、類(lèi)新藥）19內(nèi)容201概念2方案基本內(nèi)容及實(shí)施案例3期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)特點(diǎn)4上市后研究存在問(wèn)題內(nèi)容201概念2方案基本內(nèi)容及實(shí)施案例3期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)特點(diǎn)期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的特點(diǎn)因病例數(shù)眾多，期臨床試驗(yàn)可以設(shè)計(jì)成多個(gè)試驗(yàn)，用于不同的人群，特別是對(duì)特殊人群（如老人、兒童、孕婦、肝腎功能不全者），合并不同的治療方案，證明不同的結(jié)論和對(duì)照不同的競(jìng)爭(zhēng)藥物，考察療效則需要隨機(jī)對(duì)照，若只是考察安全性即可以進(jìn)行開(kāi)放試驗(yàn)。21期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的特點(diǎn)因病例數(shù)眾多，期臨床試驗(yàn)可以設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)（、期） VS. 觀察性研究和期臨床無(wú)暴露有暴露疾?。o(wú)）疾?。ㄓ校o(wú)暴露有暴露疾病疾病危險(xiǎn)因素暴露情況臨床試驗(yàn)隊(duì)列研究 /登記

9、研究病例對(duì)照研究IV臨床試驗(yàn)（、期） VS. 觀察性研究和期臨床無(wú)暴露有暴兩種方法的比較23兩種方法的比較23統(tǒng)計(jì)分析方法控制混雜的幾種方法 隨機(jī)化 (臨床試驗(yàn))限制 只收集同類(lèi)人群數(shù)據(jù)匹配 選擇與病例相匹配的對(duì)照分層分析統(tǒng)計(jì)學(xué)模型敏感度分析傾向性評(píng)分分析方法（Propensity scores）邊際結(jié)構(gòu)模型（Marginal structural models ）工具變量分析（Instrumental variable analysis）24統(tǒng)計(jì)分析方法控制混雜的幾種方法 24內(nèi)容251概念2方案基本內(nèi)容及實(shí)施案例3期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)特點(diǎn)4上市后研究存在問(wèn)題內(nèi)容251概念2方案基本內(nèi)容及實(shí)施案例3期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)特點(diǎn)藥企為申辦者上市前研究- 科學(xué)/ 政策導(dǎo)向上市后研究市場(chǎng)導(dǎo)向26藥企為申辦者上市前研究- 科學(xué)/ 政策導(dǎo)向26藥企為申辦者期臨床試驗(yàn)在市場(chǎng)的控制下一個(gè)抗抑郁藥19/21 個(gè)研究呈現(xiàn)出好的結(jié)果。比競(jìng)爭(zhēng)者更低的劑量不同的服藥時(shí)間簡(jiǎn)單的（服藥）條件無(wú)雙盲27藥企為申辦者期臨床試驗(yàn)在市場(chǎng)的控制下27藥企為申辦者變相廣告播種研究-指申辦方有償或無(wú)償?shù)南蜥t(yī)生提供上市后的藥品使他們熟悉新藥品的用途，鼓勵(lì)醫(yī)生多開(kāi)處方達(dá)到促銷(xiāo)目的而收集資料的研究。設(shè)計(jì)問(wèn)題組織問(wèn)題28藥企為申辦者變相廣告28結(jié)論申辦者應(yīng)該