審評(píng)中心培訓(xùn)課件

1、 化學(xué)藥品藥學(xué)審評(píng)策略及審評(píng)案例分析化學(xué)藥品藥學(xué)審評(píng)的基本策略 主 要 內(nèi) 容藥品注冊(cè)的現(xiàn)實(shí)環(huán)境 藥學(xué)審評(píng)的基本策略共同思考的幾個(gè)問(wèn)題Company Logo一、藥品注冊(cè)的現(xiàn)實(shí)環(huán)境藥品注冊(cè)的現(xiàn)實(shí)環(huán)境世情 國(guó)情行情 內(nèi)情Company Logo 世情在經(jīng)濟(jì)危機(jī)大環(huán)境下，全球藥物創(chuàng)新在探索新 的模式各國(guó)藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)均在進(jìn)行策略調(diào)整無(wú)論是創(chuàng)新藥還是仿制藥，中國(guó)均成為國(guó)際化競(jìng)爭(zhēng)激烈的領(lǐng)域國(guó)際交往中的合作與競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系需清晰的判斷與戰(zhàn)略選擇Company Logo 國(guó)情 中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的轉(zhuǎn)型期 醫(yī)改與基本藥物制度對(duì)藥物可獲得性的影響 國(guó)家重大新藥創(chuàng)制戰(zhàn)略 資本對(duì)藥品高度關(guān)注 藥品“過(guò)剩”與藥品“

2、不足”現(xiàn)象共存 對(duì)藥品安全事件的“零容忍”Company Logo 內(nèi)情 審評(píng)超時(shí)，人力資源與審評(píng)任務(wù)的嚴(yán)重不匹配法規(guī)的制約（管理與科學(xué)）機(jī)構(gòu)變化前后的利弊顯現(xiàn)審評(píng)模式改變和審評(píng)要點(diǎn)的增加需要投入更多的人力行業(yè)對(duì)我們?nèi)瞬诺母?jìng)爭(zhēng)技術(shù)能力，應(yīng)對(duì)復(fù)雜局面的能力，化解矛盾的技巧與社會(huì)現(xiàn)實(shí)的差距缺失的學(xué)科需待建立，研發(fā)的新技術(shù)需待跟進(jìn)審評(píng)效率與質(zhì)量的平衡，過(guò)分強(qiáng)調(diào)效率，技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)與廉政風(fēng)險(xiǎn)并存樹(shù)立公信力任重道遠(yuǎn)Company Logo 國(guó)情 中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的轉(zhuǎn)型期 醫(yī)改與基本藥物制度對(duì)藥物可獲得性的影響 國(guó)家重大新藥創(chuàng)制戰(zhàn)略 資本對(duì)藥品高度關(guān)注 藥品“過(guò)?！迸c藥品“不足”現(xiàn)象共存 對(duì)藥品安全事件的“零容

3、忍”Company Logo CDE發(fā)展面臨的壓力 CDR CDER 歷史 1985 1906 使命ProtectPromoteProtectPromote 社會(huì)環(huán)境最大的發(fā)展中國(guó)家最大的發(fā)達(dá)國(guó)家 人均健康費(fèi)3060300審評(píng)資源120人2890人審評(píng)專(zhuān)業(yè)3或4個(gè)細(xì)分自身建設(shè)建立/完善程序Regulatory Science發(fā)展壓力極大努力程度極高預(yù)算機(jī)制行政財(cái)政/固定編制聯(lián)邦財(cái)政+PDUFA社會(huì)公信力 ？ 高Company Logo這些問(wèn)題解決了嗎？ 藥品審評(píng)中的內(nèi)在問(wèn)題 科學(xué)的審評(píng)策略、技術(shù)要求 審評(píng)與決策中的公開(kāi)透明 研發(fā)與決策中的溝通交流 質(zhì)量、效率、透明公開(kāi)、一致性、可預(yù)見(jiàn)性（GRv

4、eP） 藥品審評(píng)中的外在問(wèn)題 如何制定并完善符合公眾最大利益的、具有權(quán)威法律效力的規(guī)則制 度，同時(shí)兼顧少數(shù)群體的醫(yī)療需求 如何把藥品審評(píng)作為法規(guī)科學(xué)加以研究 如何根據(jù)社會(huì)經(jīng)濟(jì)文化和民生發(fā)展水平配置審評(píng)資源 保護(hù)促進(jìn)公眾健康Company Logo 調(diào)整中心組織架構(gòu)，按風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)配置資源；建立多層級(jí)決策體系，保證審評(píng)決策的質(zhì)量和效率構(gòu)建制度，加強(qiáng)審評(píng)與決策中的公開(kāi)透明、研發(fā)與決策進(jìn)程中的溝通交流根據(jù)各類(lèi)藥品的研發(fā)路徑和特點(diǎn)劃分審評(píng)任務(wù)管理通道，提出各類(lèi)藥品在不同研發(fā)、申報(bào)階段的審評(píng)策略和技術(shù)要求整合利通系統(tǒng)內(nèi)資源及社會(huì)資源，保證決策的科學(xué)性；充分發(fā)揮各方作用，提高風(fēng)險(xiǎn)控制能力解決內(nèi)在問(wèn)題的探索：

5、優(yōu)化資源配置，創(chuàng)新審評(píng)模式Company Logo 各注冊(cè)分類(lèi)藥品的審評(píng)通道 兼顧法規(guī)的分類(lèi)管理要求，探索基于各類(lèi)藥品研發(fā)規(guī)律的決策分類(lèi)，強(qiáng)化分類(lèi)的科學(xué)屬性 審評(píng)通道INDNDABridgingINDANDA相應(yīng)的注冊(cè)分類(lèi)及研發(fā)、注冊(cè)階段化藥注冊(cè)分類(lèi)1和2的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（包括國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)申請(qǐng)）申報(bào)上市的化藥注冊(cè)分類(lèi)14申報(bào)臨床的化藥注冊(cè)分類(lèi)34化藥注冊(cè)分類(lèi)5和6Company Logo 藥品注冊(cè)的法規(guī)環(huán)境（SFDAvs.FDA)中華人民共和國(guó)藥品管理法 聯(lián)邦食品，藥品和化妝品法（1906，38，51，62，76，80， 第29、31條，人大立法，自2001年12月1日起施行 83，84，

6、88，90，92，94，96，97，2002，03，04，06 ， 中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例第29、30、31條 07，09，11） 國(guó)務(wù)院令，自2002年9月15日起施行 21U.S.C 301399a 藥品注冊(cè)管理辦法，局令，自2007年10月1日起施行 食品級(jí)藥品監(jiān)督管理局條規(guī) 21C.F.R.11499 形成了一套管理要求和程序，但是否符合當(dāng)前對(duì)藥品注冊(cè)的認(rèn)知，是否符合藥品研發(fā)的客觀規(guī)律？Company Logo 是否符合藥品研發(fā)的客觀規(guī)律說(shuō)明：1、申請(qǐng)注冊(cè)分類(lèi)15的品種，按照（申報(bào)資料向目標(biāo)）的要求跟送資料科項(xiàng)目1 30（資料項(xiàng)目6除外）；臨床試驗(yàn)完成后跟送的資料科項(xiàng)目包括重

7、新整理的綜述科1 6，資料項(xiàng)目12和14 ，臨床試驗(yàn)資料28 32以及重新整理的與變更相關(guān)的資料和補(bǔ)充的資料，并按申報(bào)資料順序排列。 對(duì)于注冊(cè)分類(lèi)1的品種，臨床試驗(yàn)完成后應(yīng)根據(jù)臨床期間進(jìn)行的各項(xiàng)研究的結(jié)果，重新整理跟送資料項(xiàng)目1 30的全部資料。 同時(shí)申請(qǐng)注冊(cè)屬于注冊(cè)分類(lèi)3的原料藥和屬于注冊(cè)分類(lèi)6的制劑的，其原料藥的注冊(cè)申請(qǐng)應(yīng)當(dāng)符合申報(bào)生產(chǎn)的要求。2、申請(qǐng)注冊(cè)分類(lèi)6的藥品，按照申報(bào)項(xiàng)目表的要求報(bào)送資料科項(xiàng)目1 16和28 30，能進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，在臨床試驗(yàn)完成后報(bào)送資料科項(xiàng)目28 32以及其他變更和補(bǔ)充的資料，并按申報(bào)資料項(xiàng)目順序排列。Company Logo雙黃酮類(lèi)化合物墊狀卷柏雙黃酮（pu

8、lvinatabiflavone）穗花杉雙黃酮（amentoflavone ）新柳杉雙黃酮（neocryptomerin ）紅杉雙黃酮（7-O-Methylamentoflavone ）扁柏雙黃酮（hinokiflavone ）黃酮類(lèi)化合物芹菜素（apigenin ）木犀草素（luteolin ）其它化合物熊果苷（arbutin ）腺苷（adenosine ）-谷甾醇（-sitosterol ）胡蘿卜苷（daucosterol ）結(jié)構(gòu)解析 化合物1ESI-TOF-MS：m/z：M+H+ 527.1858計(jì)算值 527.1853 C35H26O5 紅色粉末,易溶于甲醇,mp.171-17210%

9、硫酸乙醇溶液顯色呈桃紅色。4.79（2H，d，J=5.4 Hz） 3.71（3H，s） -OCH3 5.45 ( 1H, t, J=5.6 Hz) 7.67( 1H, d, J=8.0Hz ) 7.36( 1H, d, J=8.0Hz )-CH2OHCompany Logo 6.98( 2H,d, J =8.4Hz ) 6.67 ( 2H,d, J =8.4Hz ) 6.78 ( 2H, d, J =8.4Hz ) 6.57 ( 2H, d, J =8.4Hz )6.82 ( 4H, m) 結(jié)合二維譜推測(cè)其為苯環(huán)AABB偶合系統(tǒng)的四個(gè)氫600MHz共三個(gè)片段Company Logo共26條譜線(xiàn)

10、 共35個(gè)碳信號(hào) 1個(gè)55.4-OCH3 61.4-CH2OH7個(gè)重疊碳信號(hào) 113.7, 114.9, 115.8,132.8, 132.92 129.7, 130.73Company Logo(3.71, 55.4)-OCH3(4.79, 61.4)-CH2OHHSQCCompany LogoHMBCCompany Logo9.92115.8158.36.67112.3115.8158.36.9898.8132.9158.3片段ACompany Logo3.71160.66.82113.7130.7132.8158.6160.6片段BCompany Logo4.795.4561.4142.

11、6127.2121.17.6761.4121.1140.47.36130.7140.1142.6片段C83.9Company Logo6.386.34130.7128.1128.37.22158.6138.47.46139.8158.6片段DCompany Logo6.57114.9130.7156.76.78129.7140.4156.79.42114.9156.7片段ECompany LogoCompany Logo化合物1(R,S)-4-4-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-3-2-(4-hydroxyphenyl)ethynyl1,1-biphenyl-2-yl(4-

12、methoxyphenyl)methylene-2,5-cyclohexadien-1-one命名為selaginellin MCompany Logo紅色粉末 易溶于甲醇 10%硫酸乙醇 顯桃紅色 化合物2 ESI-TOF-MS：m/z： M-H- 495.1607計(jì)算值 495.1602 C34H24O4Company Logo 3.71（3H，s） -OCH3與化合物1相比無(wú)羥甲基氫信號(hào)化合物1Company Logo 7.63 (1H, d, J = 7.8Hz, H-15) 7.34 (1H, d, J = 7.8Hz, H-17) 7.55 (1H, t, J = 7.8Hz, H

13、-16) 7.67( 1H, d, J=8.0HzH-16 ) 7.36( 1H, d, J=8.0HzH-17 )化合物1Company Logo化合物2化合物1與化合物1相比少了羥甲基碳信號(hào)Company Logo(3.71, 55.4)-OCH3Company Logo6.336.37128.1128.36.56114.96.65115.76.80129.76.82113.7132.76.97133.07.24139.77.34130.1，130.27.43138.47.55129.67.63Company Logo(3.71, 160.5)10-OCH3Company Logo6.33

14、6.376.566.656.806.826.977.247.347.437.557.6386.693.7112.1113.7114.9115.7124.1128.1,128.3129.7130.1,130.2,130.5,130.6132.7133.0138.4139.7140.3142.4156.8158.1158.3160.5Company Logo化合物2(R,S)-4-4-hydroxy-3-2-(4-hydroxyphenyl)ethynyl1,1-biphenyl-2-yl(4-methoxyphenyl)methylene-2,5-cyclohexadien-1-one命名為 （

15、selaginellin N）Company Logo3 卷柏化學(xué)成分抗腫瘤活性研究卷柏屬植物中分得的一些雙黃酮具有細(xì)胞毒活性，所以雙黃酮類(lèi)化合物可能是其抗癌作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。前人對(duì)卷柏抗腫瘤活性的研究也多集中在雙黃酮類(lèi)化合物。本課題組對(duì)從卷柏中分得的兩個(gè)新selaginellin類(lèi)化合物進(jìn)行了體外抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的活性測(cè)試，對(duì)卷柏抗腫瘤活性成分的研究及進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)抗腫瘤新藥奠定基礎(chǔ)。 Company Logo以順鉑為陽(yáng)性對(duì)照藥，采用MTT法測(cè)定卷柏中兩個(gè)新selaginellin化合物（1，2）及部分單體化合物體外對(duì)癌細(xì)胞的抑制活性。 方法對(duì)HeLa、MCF-7、U251細(xì)胞采用MTT法。以2

16、104cellsmL-1密度接種于96孔培養(yǎng)板中，每孔100L，培養(yǎng)24h后加藥。受試樣品設(shè)不同濃度，每濃度均設(shè)3復(fù)孔，每孔加藥100L培養(yǎng)72h。培養(yǎng)結(jié)束后，每孔加5gL-1 MTT 15L，繼續(xù)培養(yǎng)4h，除去培養(yǎng)液及MTT，每孔加DMSO 150L，微型振蕩器振蕩10min，用酶標(biāo)儀在492nm下測(cè)OD值，按下列公式計(jì)算細(xì)胞抑制率細(xì)胞抑制率% =(對(duì)照組平均OD值- 樣本平均OD值) / 對(duì)照組平均OD值100%Company Logo結(jié)果（1）新炔酚類(lèi)化合物1 selaginellin M和化合物2 selaginellin N 對(duì)選用的3種人腫瘤細(xì)胞株均有較顯著的抑制活性。（2）其他已

17、知炔酚類(lèi)化合物( selaginellin，4 )， （ selaginellin C，5）， （ selaginellin A，6 ） 對(duì)選用的3種人腫瘤細(xì)胞株有中等強(qiáng)度的抑制活性。Company Logo4 結(jié)果與討論1. 利用硅膠柱色譜法、Sephadex LH-20柱色譜法和重結(jié)晶等分離純化手段，共分離得到18個(gè)化合物，通過(guò)波譜分析、理化性質(zhì)等方法鑒定了它們的結(jié)構(gòu)，其中有2個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物， 3個(gè)首次從卷柏中分離得到的化合物。Company Logo2.分離得到了多種結(jié)構(gòu)類(lèi)型的化合物，包括7個(gè)selaginellin類(lèi)，5個(gè)雙黃酮類(lèi)，2個(gè)黃酮類(lèi)，1個(gè)糖苷類(lèi)，1個(gè)核苷類(lèi)，2個(gè)甾醇類(lèi)化合物。Company Logo3.本文對(duì)卷柏中分離得到的selaginellin類(lèi)系列化合物及雙黃酮類(lèi)化合物進(jìn)行了初步體外抑制癌細(xì)胞活性測(cè)試。為以后的卷柏及卷柏中化合物的活性研究工作提供一定的幫助，為進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾和研究開(kāi)發(fā)抗腫瘤新藥奠定基礎(chǔ)。Company Logo5 致 謝在論文完成之際，我衷心的感謝三年中給予我?guī)椭c支持的老師，同學(xué)以及家人們。首先，我要感謝我的導(dǎo)師張國(guó)剛副教授，碩士研究生學(xué)習(xí)期間，老師