圍術(shù)期抗凝抗血小板治療與應(yīng)對(duì)策略

1、圍術(shù)期抗凝凝抗血小小板治療療與應(yīng)對(duì)對(duì)策略摘要抗凝/抗血血小板治治療用于于預(yù)防危危險(xiǎn)人群群的栓塞塞事件，中中斷或暫暫停盡管管可以降降低圍術(shù)術(shù)期出血血幾率但但增加了了血栓形形成的可可能。因因此，應(yīng)應(yīng)該了解解圍術(shù)期期常用抗抗凝/抗抗血小板板藥物的的藥效和和藥代學(xué)學(xué)特點(diǎn)，以以采取合合適的應(yīng)應(yīng)對(duì)策略略，來(lái)平平衡并降降低出血血與栓塞塞的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)。隨著對(duì)血栓栓栓塞性性疾病認(rèn)認(rèn)識(shí)的深深入和新新型抗栓藥藥物的不斷出出現(xiàn)，越越來(lái)越多多的病人人在圍手手術(shù)期將將接受抗抗凝/抗抗血小板板治療?？煽赡艿某龀鲅L(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)無(wú)疑給給外科手手術(shù)帶來(lái)來(lái)了巨大大的挑戰(zhàn)戰(zhàn)，因此此，應(yīng)該該了解圍圍術(shù)期常常用抗凝凝/抗血血小板藥藥物的藥藥效和藥

2、藥代學(xué)特特點(diǎn)，以以采取合合適的應(yīng)應(yīng)對(duì)策略略，來(lái)平平衡并降降低出血血與栓塞塞的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)。1 圍術(shù)期期抗凝/抗血小小板藥凝血酶和血血小板的的作用是是血栓形形成中互互相促進(jìn)進(jìn)的兩個(gè)個(gè)主要環(huán)環(huán)節(jié)?？箍顾ㄖ委煰熤饕樶槍?duì)兩個(gè)個(gè)環(huán)節(jié)，分分別稱抗抗凝治療療和抗血血小板治治療。靜靜脈系統(tǒng)統(tǒng)血栓的的防治主主要針對(duì)對(duì)凝血酶酶；動(dòng)脈脈血栓的的防治則則以抗血血小板為為主。而而對(duì)于一一些重癥癥病人，如如急性冠冠脈綜合合征，可可能需要要同時(shí)使使用抗凝凝和抗血血小板藥藥物11。 1.1 常常見(jiàn)抗凝凝藥物1.1.11 香豆素素衍生物物2代表藥物為為華法林林，是主主要的口口服抗凝凝藥。華法林林是維生生素K拮拮抗劑，影影響凝血血因

3、子、的的合成?？箍鼓饔糜贸霈F(xiàn)較較慢，一一般口服服后812hh后才發(fā)發(fā)揮作用用，13d達(dá)達(dá)到高峰峰，停藥藥后其抗抗凝作用用維持225dd。凝血血酶原時(shí)時(shí)間（PPT）主主要用于于監(jiān)測(cè)華華法林的的抗凝效效果。多多數(shù)情況況下，華華法林抗抗凝治療療時(shí)，應(yīng)應(yīng)維持PPT所對(duì)對(duì)應(yīng)的國(guó)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)化比值值（INNR）223。1.1.22標(biāo)準(zhǔn)肝肝素與低低分子量量肝素3-44普通肝素（UUnfrracttionnateed HHepaarinn, UUFH）與與低分子子量肝素素(Loow MMoleecullar Weiightt Heeparrin, LMMWH)主要通通過(guò)激活活抗凝血血酶（AT-）來(lái)來(lái)發(fā)揮強(qiáng)強(qiáng)大

4、的抗抗凝作用用。UFH的劑劑量-效效應(yīng)（ddosee-efffecct）相相關(guān)性較較差，其其強(qiáng)度與與持續(xù)時(shí)時(shí)間并不不隨劑量量增加而而成正比比增強(qiáng)及及延長(zhǎng)。肝素相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)隨劑量增加。其半衰期與給藥劑量有關(guān)，靜脈注射UFH 100、400、800 IU/kg，半衰期分別為1、2.5、5h?？梢杂敏~精蛋白靜脈注射來(lái)中和UFH的抗凝效應(yīng)，使用比例為：魚精蛋白1mgUFH100U。LMWH半半衰期是是UFHH的34倍，抗抗凝效果果呈明顯顯的量效效關(guān)系，臨臨床應(yīng)用用無(wú)需常常規(guī)監(jiān)測(cè)測(cè)APTTT。較較少誘發(fā)發(fā)血小板板減少癥癥，不易易被魚精精蛋白拮拮抗，不不用于體體外循環(huán)環(huán)抗凝。1.1.33 直接的的凝血酶

5、酶抑制劑劑主要包括：水蛭素素 (HHiruudinn)和阿加曲曲班（arggatrrobaan）。抑制凝凝血酶的的作用不不需要抗抗凝血酶酶的參參與，因因此，抗抗凝效果果確切且且可預(yù)測(cè)測(cè)性強(qiáng)。直接抗凝血酶藥物治療劑量窗口非常狹小，且無(wú)特異拮抗藥，限制了其在臨床應(yīng)用。1.2 抗抗血小板板藥物1.2.11 阿司司匹林阿司匹林通通過(guò)抑制制血小板板膜上的的環(huán)氧化化酶，而而不可逆逆地抑制制血小板板功能。盡盡管問(wèn)世世已逾百百年，目目前仍是是研究和和臨床應(yīng)用用的主流流藥物，在在心腦血血管病的的一/二二級(jí)預(yù)防防中，得得到了廣廣泛地使使用。1.2.22 噻氯匹匹定和氯吡格格雷抵克力得，即即噻氯匹匹啶；波波立維，即

6、即氯吡格格雷(CCloppidoogreel)均均為血小小板ADDP受體體拮抗劑劑，不可可逆抑制制血小板板功能。由由于跟阿阿司匹林林作用機(jī)機(jī)制不同同，這兩兩類藥物物常聯(lián)合合應(yīng)用于于高風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)病人，如如冠脈支支架植入入術(shù)后和和急性冠冠脈綜合合征患者者，以協(xié)協(xié)同拮抗抗血小板板聚集功功能。1.2.33 糖蛋白白受受體拮抗抗劑55主要包括：阿昔單單抗（abccixiimabb）、TTiroofibban和和Epttifiibattidee，作用用于血小小板糖蛋蛋白GPPb/a受體體，從而而抑制血血小板聚聚集。由由于缺乏乏特效的的抗血小小板藥物物拮抗劑劑，在一一些急需需恢復(fù)血血小板功功能的情情況下，輸輸注

7、血小小板可能能是唯一一的選擇擇。2 應(yīng)對(duì)策策略需要長(zhǎng)期服服用抗凝凝藥的病病人多見(jiàn)見(jiàn)于靜脈脈血栓栓栓塞癥、遺遺傳性高高凝狀態(tài)態(tài)、機(jī)械械心臟瓣瓣膜置換換術(shù)后或或房顫。長(zhǎng)長(zhǎng)期的抗抗血小板板治療則則見(jiàn)于冠冠心病、腦腦血管病病以及外外周血管管病病人人。合理理的抗凝凝治療可可以降低低靜脈血血栓栓塞塞風(fēng)險(xiǎn)達(dá)達(dá)80%；在機(jī)械心心臟瓣膜膜置換術(shù)術(shù)后的病病人，降降低動(dòng)脈脈血栓栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)可達(dá)75%，而在在房顫病病人可達(dá)達(dá)66%6?？鼓委煄Ыo那些些需要接接受外科科手術(shù)病病人的主主要問(wèn)題題是圍術(shù)術(shù)期出血血。但是是中斷治治療可能能會(huì)增加加血栓形形成的機(jī)機(jī)會(huì)，而而術(shù)后過(guò)過(guò)早的恢恢復(fù)抗凝凝治療又又可能會(huì)會(huì)增加術(shù)術(shù)后出血

8、血的危險(xiǎn)險(xiǎn)。所幸幸的是，因因術(shù)前服服用抗凝凝藥物導(dǎo)導(dǎo)致術(shù)后后致命性性的大出出血非常常罕見(jiàn)，而而其它嚴(yán)嚴(yán)重術(shù)后后的并發(fā)發(fā)癥也往往往與之之無(wú)關(guān)。相相反，術(shù)術(shù)后出現(xiàn)現(xiàn)致命性性的動(dòng)靜靜脈系統(tǒng)統(tǒng)栓塞（如如腦卒中中和肺栓栓塞）卻卻屢見(jiàn)報(bào)報(bào)道。TTakaahasshi等等7曾報(bào)道道，一名名67歲歲因接受受過(guò)主動(dòng)動(dòng)脈機(jī)械械瓣膜置置換術(shù)后后長(zhǎng)期服服用華法法林抗凝凝治療的的男性病病人，擬擬行擇期期的下肢肢靜脈曲曲張剝脫脫術(shù)。其其華法林林于術(shù)前前3d停停用，術(shù)術(shù)后6hh發(fā)生急急性心肌肌梗死，其其原因可可能與停停用抗凝凝治療有有關(guān)（華華法林“反跳”）。因此，服用用抗凝/抗血小小板藥物物的病人人擬接受受外科手手術(shù)時(shí)，應(yīng)

9、應(yīng)該考慮慮到三個(gè)個(gè)方面的的情況：可能增增加的圍圍術(shù)期出出血；手術(shù)的的種類；動(dòng)靜脈脈血栓栓栓塞的后后果。一一般而言言，動(dòng)脈脈血栓栓塞塞后果最最為嚴(yán)重重：其中中20%為致命命性，而而40%可導(dǎo)致致病人長(zhǎng)長(zhǎng)期失能能。靜脈脈血栓栓塞塞后果則則相對(duì)較較輕，與與靜脈血血栓栓塞塞相關(guān)的的死亡率率為6%；而與與術(shù)后大大出血相相關(guān)的死死亡率為為3%6。2.1抗凝凝藥物應(yīng)應(yīng)對(duì)策略略抗凝治療的的病人在在接受外外科手術(shù)術(shù)時(shí)，圍圍術(shù)期應(yīng)應(yīng)對(duì)策略略可分為為：保守守策略和和積極策策略。前前者指術(shù)術(shù)前停用用華法林林355d，術(shù)術(shù)后盡快快恢復(fù)華華法林治治療；后后者指在在圍術(shù)期期停用華華法林期期間，使使用肝素素替代。采采取何種種

10、策略應(yīng)應(yīng)該根據(jù)據(jù)病人和和外科手手術(shù)的具具體情況況而定。牙科的小手手術(shù)、白白內(nèi)障摘摘除術(shù)和和人工晶晶狀體植植入術(shù)，病病人術(shù)前前不必停停用抗凝凝藥物。局局部應(yīng)用用血速寧寧（止血血環(huán)酸）或或6-氨基基己酸有有助于減減少此類類病人的的拔牙后后出血。需要球后麻醉的眼科手術(shù)應(yīng)該在術(shù)前停用華法林。對(duì)于胃腸道道內(nèi)窺鏡鏡手術(shù)，應(yīng)應(yīng)根據(jù)可可能的出出血情況況來(lái)決定定是否停停用抗凝凝藥。上上消化道道鏡檢，出出血風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)低，一一般無(wú)需需停藥；而對(duì)于于存在較較高出血血幾率的的內(nèi)窺鏡鏡術(shù)如結(jié)結(jié)腸鏡、息息肉切除除及括約約肌切開(kāi)開(kāi)術(shù)等則則往往需需要停用用華法林林8。在INR1.55，大多多數(shù)外科科手術(shù)可可以安全全實(shí)施。如如果病人

11、人來(lái)不及及停用香香豆素衍衍生物，根據(jù)INR情況，皮下注射維生素K110mg，在810h內(nèi)可糾正華法林的抗凝效果，但有時(shí)可能需要追加劑量。盡管維生素K經(jīng)靜脈使用可即刻起效，但有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，曾有過(guò)快速靜脈注射致死的報(bào)道。對(duì)于重癥患者如果必須靜注時(shí)，速度不應(yīng)超過(guò)1mg/min。對(duì)于INR在23的病人，口服維生素K12mg可在24h內(nèi)糾正華法林的抗凝效果9。而對(duì)于某些些病人，如如，人工工心臟瓣瓣膜術(shù)后后、心房房纖顫、高高凝狀態(tài)態(tài)以及深深靜脈血血栓形成成患者，停停用華法法林所帶帶來(lái)的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)可能能要遠(yuǎn)大大于抗凝凝治療。近近期發(fā)生生的靜脈脈血栓栓塞塞患者（特特別是22。如果果INRR在抗凝凝治療

12、靶靶范圍之之內(nèi)，術(shù)術(shù)前6hh停用標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)肝素素，足以以保證術(shù)術(shù)中恢復(fù)復(fù)正常的的凝血功功能。術(shù)術(shù)后122h可恢恢復(fù)肝素素替代治治療（如如果存在在明顯滲滲血應(yīng)推推遲），直直至病人人可以口口服抗凝凝藥物，最最終維持持INRR2。動(dòng)動(dòng)脈系統(tǒng)統(tǒng)一旦發(fā)發(fā)生栓塞塞后果更更為嚴(yán)重重，因此此，動(dòng)脈脈栓塞330d以以內(nèi)患者者，應(yīng)推推遲其擇擇期手術(shù)術(shù)。對(duì)必必須手術(shù)術(shù)者，術(shù)術(shù)前應(yīng)使使用靜脈脈肝素替替代治療療，而術(shù)術(shù)后除非非該患者者術(shù)后出出血幾率率較低，否否則一般般不必像像預(yù)防靜靜脈栓塞塞那樣積積極使用用肝素。在在重大外外科手術(shù)術(shù)后，對(duì)對(duì)此類患患者不提提倡靜脈脈使用肝肝素，必必要時(shí)可可考慮皮皮下注射射低劑量量標(biāo)準(zhǔn)肝素素或

13、低分分子量肝肝素。總之，由于于病人的的個(gè)體化化和所實(shí)實(shí)施外科科手術(shù)的的不同，目目前并沒(méi)沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的規(guī)范范可以遵遵循，在在決定采采取何種種應(yīng)對(duì)策策略，或或決定肝肝素的使使用時(shí)機(jī)機(jī)和達(dá)到到的抗凝凝程度時(shí)時(shí)，應(yīng)充充分考慮慮到出血血和栓塞塞這兩種種不同的的風(fēng)險(xiǎn)。不同的應(yīng)對(duì)對(duì)策略即即意味著著不同的的臨床結(jié)結(jié)局。DDunnn等111分分析了331份報(bào)報(bào)道、共共計(jì)18868例例接受抗抗凝治療療同時(shí)擬擬行外科科手術(shù)的的病人，其其結(jié)果為為：共有有29例例病人（11.6%）出現(xiàn)現(xiàn)動(dòng)脈系系統(tǒng)栓塞塞，其中中腦卒中中事件77例（00.4%）。共共有2337例病病人圍術(shù)術(shù)期繼續(xù)續(xù)使用口口服藥抗抗凝治療療，其中中1例出出現(xiàn)

14、栓塞塞事件（00.4%）；9996例例病人停停用口服服抗凝藥藥而未用用靜脈肝肝素替代代（保守守策略），其其中6例例出現(xiàn)栓栓塞事件件（0.6%）；1666例病人人停用口口服抗凝凝藥但使使用靜脈脈UFHH替代，無(wú)無(wú)栓塞事事件發(fā)生生（0%）；1180例例病人停停用口服服抗凝藥藥但使用用皮下LLMWHH替代，其其中1例例出現(xiàn)栓栓塞事件件（0.6%）；其余221例栓栓塞病人人沒(méi)有特特定的圍圍術(shù)期應(yīng)應(yīng)對(duì)策略略。盡管LMWWH同UUFH相相比，有有量效相相關(guān)性好好、抗凝凝效果容容易預(yù)測(cè)測(cè)、無(wú)需需常規(guī)實(shí)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)監(jiān)測(cè)、較較少引起起血小板板減少癥癥等諸多多優(yōu)勢(shì)，但但是圍術(shù)術(shù)期抗凝凝治療的的“積極應(yīng)應(yīng)對(duì)策略略”中的

15、肝肝素替代代治療目目前仍以以UFHH為主。使使用LMMWH抗抗凝還沒(méi)沒(méi)能夠進(jìn)進(jìn)入美國(guó)國(guó)FDAA關(guān)于圍圍術(shù)期積積極應(yīng)對(duì)對(duì)策略的的適應(yīng)癥癥，其效效應(yīng)、安安全性、劑劑量以及及給藥時(shí)時(shí)機(jī)等問(wèn)問(wèn)題仍有有待進(jìn)一一步的臨臨床研究究。2.2 抗抗血小板板藥物應(yīng)應(yīng)對(duì)策略略對(duì)于擇期手手術(shù)病人人，是否否需要停停用阿司司匹林一一直是有有爭(zhēng)議的的問(wèn)題。盡盡管擔(dān)心心會(huì)增加加手術(shù)出出血，但但文獻(xiàn)表表明，無(wú)無(wú)論是大大劑量阿阿司匹林林1.22g/dd（3000 mmg每天天4次）和和3.66g/dd（9000 mmg每天天4次）或或小劑量量1000 mgg/d都都不增加加圍術(shù)期期出血量量122。因因此，目目前多認(rèn)認(rèn)為：如如果是

16、在在推薦劑劑量范圍圍內(nèi)，單單獨(dú)使用用抗血小小板藥物物如阿司司匹林、噻氯匹定或氯吡格雷，非心臟手術(shù)術(shù)前可以不停藥。如果病人將要接受心臟手術(shù)尤其可能會(huì)體外循環(huán)，且病人冠心病病情穩(wěn)定（如穩(wěn)定性心絞痛），可以考慮停用阿司匹林7d，但術(shù)后48h內(nèi)應(yīng)盡快恢復(fù)抗血小板治療。如果病人接受的是不停跳冠脈搭橋術(shù)，術(shù)后應(yīng)立即恢復(fù)兩種抗血小板藥物治療，以防止血栓形成。服用氯吡格格雷的病病人如果果同時(shí)服服用阿司司匹林，無(wú)無(wú)論是接接受心臟臟或非心心臟手術(shù)術(shù)，均應(yīng)應(yīng)考慮停停用氯吡吡格雷55d。目目前，多多種抗血血小板藥藥物聯(lián)合合治療多多用于冠冠脈情況況處于不不穩(wěn)定期期（急性性冠脈綜綜合征）的的病人，因因此，停停用抗血血小板

17、藥藥物應(yīng)根根據(jù)病人人情況而而定，必必要時(shí)可可能需要要推遲外外科手術(shù)術(shù)。2.3抑肽肽酶抑肽酶（aaprootinnin）是是一種非非特異性性絲氨酸酸蛋白酶酶抑制劑劑，具有強(qiáng)強(qiáng)力的抗抗纖維蛋蛋白溶解解作用，同時(shí)抑抑制激肽肽釋放酶酶和白細(xì)細(xì)胞蛋白白酶如彈彈力蛋白白酶，激活CC蛋白，保護(hù)并并提高血血小板功功能。低低濃度（50KIU/ml）強(qiáng)力抑制血纖維蛋白溶酶，高濃度（200KIU/ml）同時(shí)抑制激肽釋放酶和白細(xì)胞蛋白酶如彈力蛋白酶。抑肽酶是目前唯一經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的用于心臟手術(shù)以減少出血的藥物，其推薦用法為：手術(shù)開(kāi)始后靜脈200萬(wàn)KIU，以后以50萬(wàn)/h持續(xù)用至手術(shù)結(jié)束，此外，在預(yù)充液中加入200萬(wàn)

18、KIU。大量文獻(xiàn)13報(bào)道，術(shù)前使用抑肽酶可減少心臟直視手術(shù)出血量4050和肝移植手術(shù)出血量的4060。抑肽酶應(yīng)用用的主要要副作用用包括栓栓塞、過(guò)過(guò)敏、腎腎毒性和和循環(huán)抑抑制。在高凝凝病人，如惡性性腫瘤、布布加綜合合征、門門靜脈血血栓的病病人不宜宜使用。雖有血血栓形成成的個(gè)案報(bào)報(bào)道，但但Mollenaaar的的研究14表明抑抑肽酶具具有強(qiáng)抗抗纖溶作作用和較較弱的抗抗凝作用用，不致致引起血血栓形成成。抑肽肽酶提取取于牛肺肺組織，過(guò)敏反應(yīng)較常見(jiàn)，0.7%的患者首次接觸出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，二次接觸后過(guò)敏反應(yīng)上升到10%左右。因此，使用前應(yīng)做過(guò)敏試驗(yàn)。如果呈陽(yáng)性，則不用抑肽酶，或可考慮在建立體外循環(huán)后使用，或

19、用血速寧替代。此外，在嚴(yán)重腎功能不全也應(yīng)慎用。循環(huán)抑制采用一般支持即可。2.4 輸輸注血液液制品2.4.11血小板板輸注指指征115發(fā)熱、肝肝素治療療或微小小活動(dòng)性性出血的的白血病病病人，如如果其血血小板計(jì)計(jì)數(shù)11萬(wàn)/l，或或存在上上述風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)，其血血小板計(jì)計(jì)數(shù)55萬(wàn)/l，尤尤其在出出現(xiàn)微血血管出血血時(shí)；而而對(duì)于小小手術(shù)，即即使血小小板計(jì)數(shù)數(shù)100萬(wàn)/l，如如果存在在嚴(yán)重的的功能障障礙，如如服用抗抗血小板板藥物，也也可以考考慮輸注注血小板板。 2.4.22 新鮮鮮冰凍血血漿（FFFP）輸輸注指征征155緊急情況況下，用用于拮抗抗維生素素K拮抗抗劑如華華法林等等的抗凝凝治療；存在微血血管出血血，且

20、INRR1.6，或或APTTT大于于正常值值1.55倍以上上；大量輸血血（244h內(nèi)用用庫(kù)存血血置換病病人全部部血容量量或數(shù)小小時(shí)內(nèi)輸輸注血量量超過(guò)440000ml）病人，即使INR或APTT不可知，如果出現(xiàn)微血管出血時(shí)。血小板和FFFP輸輸注可能能會(huì)帶來(lái)來(lái)一些并并發(fā)癥，如如發(fā)熱、過(guò)過(guò)敏反應(yīng)應(yīng)、細(xì)菌菌污染及及輸血相相關(guān)的急急性肺損損傷，因因此在輸輸注血液液制品時(shí)時(shí)，應(yīng)把把握嚴(yán)格格的適應(yīng)應(yīng)癥。嚴(yán)嚴(yán)禁使用用FFPP來(lái)進(jìn)行行容量替替代治療療。每單單位血小小板輸注注可以提提高血小小板計(jì)數(shù)數(shù)0.551萬(wàn)萬(wàn)/l，F(xiàn)FFP可可以按照照10mml/kkg劑量量來(lái)改善善病人凝凝血狀況況。曾經(jīng)有文獻(xiàn)獻(xiàn)建議輸輸注紅細(xì)細(xì)胞來(lái)改改善凝血血功能，然然而僅紅紅細(xì)胞壓壓積的降降低可能能不足以以顯著影影響凝血血功能。利利用血栓栓彈力圖圖（TEEG）研研究紅細(xì)細(xì)胞壓積積對(duì)體外外血液標(biāo)標(biāo)本凝血血狀況的的影響，其其結(jié)果顯顯示：如如果保持持血小板板計(jì)數(shù)和和凝血因因子濃度度在正常常水平，即即使紅細(xì)細(xì)胞壓積積從400%降低低到100%，其其凝血功功能仍然然正常16。2.5 重重組激活活因子