鹽酸替羅非班的研究概況和市場情況

1、優(yōu)選文檔優(yōu)選文檔PAGEPAGE5優(yōu)選文檔PAGE鹽酸替羅非班近來幾年來,人們在血小板分子和細胞生物學方面的研究獲取了巨大進展,其中之一即是認識到纖維蛋白原和血小板GPb/a受體結(jié)合是血小板齊聚的最后共同通路,血小板活化可引誘GPb/a受體發(fā)生構(gòu)象變化,以致受體與纖維蛋白原的親和力明顯增加,結(jié)合的纖維蛋白原可使血小板發(fā)生交聯(lián),引起血小板齊聚。因此,無論血栓形成的原因如何,血小板的活化、粘附和齊聚是動脈血栓形成過程中的要點步驟,其中GPb/a受體在血小板齊聚和血栓形成過程中起重視要作用,應用有效的抗血栓形成藥物,特別對血小板功能擁有控制作用的藥物是治療ACS和行PTCA患者的主要手段。鹽酸替羅非

2、班作為一種高效、高選擇性的GPb/a受體拮抗劑,作用體系奇特、臨床療效確實、安全性好,是一種極有發(fā)展前途的治療藥物。替羅非班大要鹽酸替羅非班(Tirofibanhydrochloride)是第一個非肽類血小板b/a受體拮抗藥。分子式為C22H36N2O5SHCLH2O。其對血小板b/a受體擁有高度的選擇性和特異性,可逆性控制血小板齊聚且半衰期短,無抗原性,不良反應少。自上市以來,已廣泛用于臨床眾多領域,特別是在不牢固型心絞痛或非Q波心肌梗死患者及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)中預防心臟缺血事件的發(fā)生發(fā)揮著極其重要的作用?，F(xiàn)在臨床應用的是輸液,起效迅速,方便急救和調(diào)整劑量。目前認為牢固型心絞痛發(fā)

3、活力制主若是心肌耗氧增加和(或)冠狀動脈的縮短。而急性冠狀動脈綜合征發(fā)活力制主若是冠狀動脈內(nèi)粥樣硬化斑塊破裂、血小板齊聚和血栓形成。因此替羅非班的使用指征是急性冠狀動脈綜合征和冠狀動脈內(nèi)介入治療前預防用藥。冠狀動脈內(nèi)介入治療時(PTCA、冠脈內(nèi)布置支架等)不可以防范地使血管內(nèi)皮碰到傷害,有可能促發(fā)血小板粘附、齊聚和血栓形成?？寡“逅幬锏淖饔檬欠婪痘驕p少急性、亞急性血栓形成。大量臨床研究表示替羅非班可減少急性冠狀動脈綜合征和冠狀動脈內(nèi)介入治療后冠芥蒂事件發(fā)生率,改進病人癥狀和預后。臨床應用1.缺血綜合征治療中血小板受體控制(plateletre-ceptorinhibitioninischem

4、icsyndromemanagement,PRISM)的研究缺血綜合征治療中血小板受體控制(PRISM)的研究共收入3232例不牢固型心絞痛和非Q波性心肌梗死病人,發(fā)病至用藥時間不到24h。采用多中心、隨機、雙盲、比較試驗。比較組以肝素作為比較。總用藥時間45h。2組均同時服用阿司匹林和抗心絞痛藥物,但不使用噻氯匹啶和溶栓藥物。48h后,替羅非班組Q波性心肌梗死、猝死和難治性心肌缺血發(fā)生率為3.8%,而比較組為5.6%(P=0.01),發(fā)生率降低了33%。其中替羅非班組心肌梗死發(fā)生率為0.9%,而比較組為1.4%,發(fā)生率降低了36%。替羅非班組難治性心肌缺血發(fā)生率為3.5%,比較組為5.3%,

5、發(fā)生率降低了35%。不牢固體征癥狀缺血綜合癥病人治療中血小板受體控制(plateletreceptorinhibitioninischemicsyndromemanagementinpatientslimitedbyunstablesignsandsymptoms,PRISM-PLUS)的研究共收入1915例不牢固型心絞痛和非Q波性心肌梗死病人,發(fā)病至用藥時間不到12h。也采用多中心、隨機、雙盲、比較試驗。共分為3組,第1組773例使用替羅非班、同時使用肝素治療。第2組345例僅使用替羅非班(。第3組797例僅使用肝素?？傆盟帟r間70h。合并用藥情況同PRISM研究。結(jié)果7d內(nèi)心肌梗死發(fā)生率第

6、1組為3.9%,第2組、第3組均為7%。第1組Q波性心肌梗死、猝死和難治性心肌缺血發(fā)生率為12.9%,第2組、第3組分別為17.1%和17.9%,與單用肝素組對照,替羅非班使難治性心肌缺血發(fā)生率降低30%(P=0.02),使Q波性心肌梗死發(fā)生率降低47%(P=0.006),提示合用替羅非班和肝素作用優(yōu)于單用替羅非班或肝素。替羅非班治療的預后和再狹窄隨機療效研究(randomizedefficacystudyoftirofibanforoutcomesandrestenosis,RESTORE)共收入2141例病人,采用多中心、隨機、雙盲、對照試驗。全部病人均為不牢固型心絞痛或急性心肌梗死行冠狀

7、動脈內(nèi)介入治療者。癥狀開始至冠狀動脈內(nèi)介入治療時間在3d之內(nèi)。比較組使用肝素。用藥時間相同。結(jié)果治療組2d內(nèi)心肌梗死發(fā)生率為4.2%,比較組為5.7%。治療組比比較組降低39%(P=0.039)。治療組2d,7d和30d內(nèi)需再次冠狀動脈內(nèi)介入治療的發(fā)生率較比較組分別降低40%(P=0.002),30%(P=0.016)和24%(P=0.052)。2.替羅非班在急性冠脈綜合征高危患者中的臨床應用一系列臨床隨機比較研究的結(jié)果顯示了替羅非班在急性冠脈綜合征中的價值。與肝素對照,替羅非班使不牢固性心絞痛患者主要終點事件(死亡、心肌擁塞或?qū)掖涡募∪毖l(fā)生)減少33%,30天死亡率下降36%,對肌鈣蛋白高

8、升的患者利處更明顯。而替羅非班與肝素聯(lián)用,與單用肝素對照,使急性冠脈綜合征患者7天、30天及6個月的主要心臟事件分別下降了32%,22%和19%。但值得重申的是,相對高?；颊?替羅非班對低危患者的利處其實不明顯。高?；颊呓槿胫委熐霸缙趹锰媪_非班比后期應用能獲取更好的冠脈TIMI血流,術后肌鈣蛋白高升的幅度也較小,機理可能為早期使用替羅非班可以改進患者圍介入期心肌組織水平的灌注,減少心肌損傷。研究發(fā)現(xiàn)替羅非班治療48小時后的患者接受造影時罪犯血管血栓負荷明顯減少,冠脈血流明顯改進。替羅非班在與阿司匹林、氯吡格雷、肝素或低分子肝素聯(lián)用時,最值得重視的副作用是出血及血小板減少。出血并發(fā)癥略微,其實

9、不需要特別辦理,這與國內(nèi)外文件報道相近。替羅非班在急診PCI患者中的臨床應用外國大型臨床試驗(Epic、Impact-、Restore)證明,隨著支架技術的提高和血小板GPb/a受體拮抗劑的早期應用,提高了梗死相關血管(infarctrelatedartery,IRA)TIMI血流,降低了經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)介入術術后心血管事件的發(fā)生率,改進患者的近期和遠期預后。急診PCI時加用替羅非班可以更完整的控制血小板齊聚,防范血小板血栓的形成,從而減少缺血終點事件的發(fā)生率。急性心肌梗死患者急診介入治療應用替羅非班擁有推行應用價值。目前指南建議1.ESC2005年PCI指南介紹對于STEMI，阿昔單抗用于直

10、接PCI（a/A）。ACC/AHA/SCAI2005年PCI指南則介紹直接PCI前（無論可否置入支架）盡可能早地開始應用阿昔單抗（a/B），同時，亦可以考慮應用替羅非班或埃替巴肽治療（b/C）。2.ACC/AHA2007年UA/NSTEMI指南對于選擇早期有創(chuàng)策略的UA/NSTEMI患者，在推行診斷性冠狀動脈造影從前（上游）應該靜脈內(nèi)應用糖蛋白b/a控制劑（I/A）。只有在血管造影無明顯延緩并且可能推行PCI時，阿昔單抗是上游糖蛋白b/a控制劑治療的選擇藥物，否則靜脈內(nèi)依替巴肽或替羅非班是第一選擇的糖蛋白b/a控制劑（I/B）。對于選擇早期保守策略的UA/NSTEMI患者，可以加用依替巴肽或替

11、羅非班進行抗凝口服抗血小板治療（b/B）。阿昔單抗不應該應用于嚴禁備做PCI的患者（/A）。3.ESC2007年UA/NSTEMI指南中高危的患者，特別肌鈣蛋白高升、ST段壓低或糖尿病者，建議在使用口服抗血小板藥物的基礎上，加用依替巴坦或替羅非班作為初始的治療（a/A）。在冠狀動脈造影前的初始治療中使用依替巴肽或替羅非班者，PCI術中和術后應保持應用原來的藥物（a/B）。在未起初使用GPb/a受體控制劑而計劃進行PCI的高?；颊?，建議在造影后馬上使用阿昔單抗（I/A），這種情況下依替巴肽或替羅非班的使用價值較低（a/B）。GPb/a受體抑制劑應該和抗凝藥物結(jié)合應用（I/A）。國內(nèi)生產(chǎn)廠家注射用鹽酸替羅非班(國藥準字H杭州中美華東制藥有限公司000086)鹽酸替羅非班注射液(國藥準字H魯南貝特制藥有限公司000596)注射用鹽酸替羅非班(國藥準字H山東新時代藥業(yè)有限公司000640)注射用鹽酸替羅非班(國藥準字H南開允公藥業(yè)有限公司000150)注射用鹽酸替羅非班(國藥