脂代謝紊亂課件

1、1病理生理學(xué)1病理生理學(xué)病理生理學(xué)（Pathophysiology）第六章 脂代謝紊亂2 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（Pathophysiology）第六章 脂代謝的核心是血脂代謝3 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)血脂腸道吸收脂類肝腸合成脂類脂庫(kù)動(dòng)員釋放構(gòu)成生物膜氧化供能轉(zhuǎn)化為其他物質(zhì)協(xié)助維生素吸收 保持體溫防機(jī)械壓力脂代謝的核心是血脂代謝3 人民衛(wèi)生出版社 4第一節(jié) 概述 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)4第一節(jié) 概述 人民衛(wèi)生出版社 概 述脂蛋白是脂質(zhì)成分在血液中存在、轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝的形式。血漿脂蛋白代謝紊亂是脂代謝紊亂的主要形式，可引起一些嚴(yán)重危害人體健康的疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病

2、、肥胖癥、脂肪肝等。5 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)概 述脂蛋白是脂質(zhì)成分在血液中存在、轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝的形式。血漿6一、脂蛋白的組成、分類和功能 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)6一、脂蛋白的組成、分類和功能 人民衛(wèi)生出版社 組 成載脂蛋白（apolipoprotein）甘油三酯（triglycerides）磷脂（phospholipide ）膽固醇（cholesterol）膽固醇酯（ cholesterol ester）7 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)組 成載脂蛋白（apolipoprotein）7 人民分類和原理分類：超速離心法原理：各脂蛋白密度不同（脂類和蛋白質(zhì)含量各異）8 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)

3、超速離心密度不同而漂浮或沉降分類和原理分類：超速離心法8 人民衛(wèi)生出版社 類 型乳糜微粒（CM）極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL） 中間密度脂蛋白（IDL）高密度脂蛋白（HDL） 9 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)密度 顆粒類 型乳糜微粒（CM）9 人民衛(wèi)生出版社 10二、脂蛋白的正常代謝 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)10二、脂蛋白的正常代謝 人民衛(wèi)生出版社 （一）脂蛋白代謝的相關(guān)的蛋白脂蛋白顆粒中的蛋白質(zhì)起到運(yùn)載脂質(zhì)的作用而被命名為載脂蛋白（apolipoprotein，apo）11 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)（一）脂蛋白代謝的相關(guān)的蛋白脂蛋白顆粒中的蛋白質(zhì)起到運(yùn)載脂質(zhì)（一）脂蛋白代

4、謝的相關(guān)的蛋白種類：20多種apoA：apoA、apoA、apoA、apoAapoB：apoB48、apoB100apoC：apoC、apoC、apoC、apoCapoDapoEApo（a） 12 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)（一）脂蛋白代謝的相關(guān)的蛋白種類：20多種12 人民衛(wèi)生載脂蛋白功能與血漿脂質(zhì)結(jié)合形成水溶性物質(zhì)，成為轉(zhuǎn)運(yùn)脂類的載體作為配基與脂蛋白受體結(jié)合，使脂蛋白被細(xì)胞攝取和代謝是多種脂蛋白代謝酶的調(diào)節(jié)因子13 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)載脂蛋白功能與血漿脂質(zhì)結(jié)合形成水溶性物質(zhì)，成為轉(zhuǎn)運(yùn)脂類的載體其他相關(guān)蛋白CETPPLTPMTP14 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)其他相關(guān)蛋白CETP14

5、 人民衛(wèi)生出版社 正常脂蛋白代謝過(guò)程示意圖15 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)正常脂蛋白代謝過(guò)程示意圖15 人民衛(wèi)生出版社 （二）脂蛋白代謝相關(guān)的受體和酶相關(guān)受體：LDL受體（LDL receptor，LDLR）LDL受體相關(guān)蛋白（LDL receptor related protein，LRP）apoE受體VLDL受體和清道夫受體（scavenger receptor，SR）16 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)（二）脂蛋白代謝相關(guān)的受體和酶相關(guān)受體：16 人民衛(wèi)生出（二）脂蛋白代謝相關(guān)的受體和酶相關(guān)的酶：卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（lecithin cholesterol acyltransferas

6、，LCAT）脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase，LPL）肝脂酶（hepatic lipase，HL）17 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)（二）脂蛋白代謝相關(guān)的受體和酶相關(guān)的酶：17 人民衛(wèi)生出（二）脂蛋白代謝相關(guān)的受體和酶相關(guān)的酶：羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase， HMG-CoAR）?；o酶A：膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（acyl-coenzyme A：cholesterol acyltransferase，ACAT）18 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)（二）脂蛋白代謝相關(guān)的受體和酶相關(guān)的酶：18 人民衛(wèi)生

7、出（三）脂蛋白代謝相關(guān)的途徑外源性代謝途徑 內(nèi)源性代謝途徑膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn) 19 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)（三）脂蛋白代謝相關(guān)的途徑外源性代謝途徑 19 人民衛(wèi)生20三、脂代謝紊亂的分型 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)20三、脂代謝紊亂的分型 人民衛(wèi)生出版社 （一）高脂蛋白血癥由于血脂在血中以脂蛋白的形式存在和運(yùn)輸，因此，高脂血癥也表現(xiàn)為高脂蛋白血癥；我國(guó)一般以成人空腹12至14小時(shí)血總膽固醇（Total Cholesterol，TC）6.22mmol/L（240 mg/dl），TG2.26mmol/L（200mg/dl）為高脂血癥的標(biāo)準(zhǔn)。21 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)（一）高脂蛋白血癥由于血脂在

8、血中以脂蛋白的形式存在和運(yùn)輸，因（一）高脂蛋白血癥1.病因分型 原發(fā)性高脂蛋白血癥； 繼發(fā)性高脂蛋白血癥。 2.表型分型 按各種血漿脂蛋白升高的程度不同而進(jìn)行分型，目前多采用1970年世界衛(wèi)生組織修訂的分類系統(tǒng)，將高脂蛋白血癥分為、a、b、共六型 。22 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)（一）高脂蛋白血癥1.病因分型 原發(fā)性高脂蛋白血癥； 2表型分型中各型高脂蛋白血癥特點(diǎn) 23 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)表型脂質(zhì)變化脂蛋白變化易患疾病相當(dāng)于簡(jiǎn)易分型TC或正常，TGCM胰腺炎高甘油三酯血癥aTCLDL冠心病高膽固醇血癥bTC，TGVLDL，LDL冠心病混合型高脂血癥TC，TG-VLDL冠心病混合型高脂

9、血癥TGVLDL冠心病高甘油三酯血癥TC，TGCM，VLDL胰腺炎混合型高脂血癥表型分型中各型高脂蛋白血癥特點(diǎn) 23 人民衛(wèi)生出版社 （一）高脂蛋白血癥3.簡(jiǎn)易分型 （1）高膽固醇血癥：血清TC升高，相當(dāng)于WHO分型的a型；（2）高甘油三酯血癥：血清TG升高，相當(dāng)于WHO分型的、型；（3）混合型高脂血癥：血清TC、TG均升高，相當(dāng)于WHO分型的b、。24 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)（一）高脂蛋白血癥3.簡(jiǎn)易分型 24 人民衛(wèi)生出版社（二）低脂蛋白血癥低脂血癥表現(xiàn)為低脂蛋白血癥，目前對(duì)低脂蛋白血癥沒(méi)有統(tǒng)一的判斷標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為血漿TC低于3.1mmol/L（120mg/dl）為有臨床意義的判斷標(biāo)準(zhǔn)

10、。 25 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)（二）低脂蛋白血癥低脂血癥表現(xiàn)為低脂蛋白血癥，目前對(duì)低脂蛋白（二）低脂蛋白血癥原發(fā)性低脂蛋白血癥：主要由基因突變所致，包括低-脂蛋白血癥和低-脂蛋白血癥。繼發(fā)性低脂蛋白血癥：繼發(fā)于其他疾病。26 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)（二）低脂蛋白血癥原發(fā)性低脂蛋白血癥：主要由基因突變所致，包27第二節(jié) 高脂蛋白血癥 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)27第二節(jié) 高脂蛋白血癥 人民衛(wèi)生出版社 28一、病因及影響因素 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)28一、病因及影響因素 人民衛(wèi)生出版社 1.遺傳性因素LDLR基因異常 LPL基因異常 apoB100基因異常apoE基因異常其他29 人

11、民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病因及影響因素1.遺傳性因素29 人民衛(wèi)生出版社 2.不合理的飲食3.疾病糖尿病 腎疾病甲狀腺功能減退癥30 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病因及影響因素2.不合理的飲食30 人民衛(wèi)生出版社 4.不健康的生活方式酗酒 缺乏運(yùn)動(dòng)5.其他31 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病因及影響因素4.不健康的生活方式31 人民衛(wèi)生出版社 32二、發(fā)病機(jī)制 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)32二、發(fā)病機(jī)制 人民衛(wèi)生出版社 發(fā)病機(jī)制高脂蛋白血癥除小部分是由全身性疾病所致外，大部分是脂蛋白代謝相關(guān)基因突變與環(huán)境因素相互作用引起。 33 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)發(fā)病機(jī)制高脂蛋白血癥除小部分是由全身性疾病

12、所致外，大部分是脂引起嚴(yán)重高膽固醇血癥的單基因突變 34 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)常染色體顯性遺傳家族性高膽固醇血癥 LDLR LDL清除減少伴（Familial Hypercholesterolemia，F(xiàn)H） LDL產(chǎn)生增加家族性載脂蛋白B100缺陷癥 apoB LDL清除減少（Familial defective apoB-100，F(xiàn)DB）家族性高膽固醇血癥3 PCSK9 LDL清除減少（Familial Hypercholesterolemia 3，F(xiàn)H3） 常染色體隱性遺傳常染色體隱性高膽固醇血癥 ARH LDL清除減少（Autosomal recessive hyperchole

13、sterolemia，ARH）谷固醇血癥 ABCG5或ABCG8 LDL排泄減少伴（Sitosterolemia） LDL清除減少疾病 突變基因 簡(jiǎn)明發(fā)病機(jī)制引起嚴(yán)重高膽固醇血癥的單基因突變 34 人民衛(wèi)生出版社 （一）外源性脂質(zhì)或其他相關(guān)物質(zhì)攝取增加 1.表型分型飲食脂質(zhì)含量高 2.飲食飽和脂肪酸含量高 3.腸道脂質(zhì)攝取增加 35 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)（一）外源性脂質(zhì)或其他相關(guān)物質(zhì)攝取增加 1.表型分型飲食脂質(zhì)（二）內(nèi)源性脂質(zhì)合成增加肝臟是內(nèi)源性脂質(zhì)合成的主要部位，肝臟脂蛋白合成增加的機(jī)制主要包括： （1）攝取高糖、高飽和脂肪膳食后，肝臟膽固醇合成限速酶HMGCoA還原酶活性增加，膽固

14、醇合成增加；（2）血液中胰島素及甲狀腺素增多時(shí)，能誘導(dǎo)肝HMGCoA還原酶表達(dá)增加，膽固醇合成增加；36 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)（二）內(nèi)源性脂質(zhì)合成增加肝臟是內(nèi)源性脂質(zhì)合成的主要部位，肝臟（二）內(nèi)源性脂質(zhì)合成增加肝臟是內(nèi)源性脂質(zhì)合成的主要部位，肝臟脂蛋白合成增加的機(jī)制主要包括： （3）血液中胰高血糖素及皮質(zhì)醇減少時(shí)，其對(duì)HMGCoA還原酶的活性抑制作用減弱，膽固醇合成增加；（4）肥胖或胰島素抵抗等因素導(dǎo)致脂肪動(dòng)員時(shí)，大量游離脂肪酸釋放進(jìn)入血液循環(huán)，肝臟以其為底物合成VLDL增加。37 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)（二）內(nèi)源性脂質(zhì)合成增加肝臟是內(nèi)源性脂質(zhì)合成的主要部位，肝臟（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)或分解

15、代謝異常1.CM和VLDL轉(zhuǎn)運(yùn)與分解代謝異常 （1）LPL活性降低或不能表達(dá)正常：CM和VLDL降解減少，血漿甘油三酯水平升高；（2） apoC表達(dá)減少或功能異常：LPL不能被充分激活，CM和VLDL中甘油三酯分解受阻，使得CM和VLDL水平上升；38 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)或分解代謝異常1.CM和VLDL轉(zhuǎn)運(yùn)與分解代謝（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)或分解代謝異常1.CM和VLDL轉(zhuǎn)運(yùn)與分解代謝異常 （3） apoE基因多態(tài)性：apoE2與受體的結(jié)合力差，使得含有apoE的脂蛋白CM和VLDL分解代謝障礙。39 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)或分解代謝異常1.CM和VLDL轉(zhuǎn)運(yùn)與分

16、解代謝（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)或分解代謝異常2.LDL轉(zhuǎn)運(yùn)與分解代謝異常 （1）LDL受體基因突變；（2）載脂蛋白B基因突變；（3） LDL受體表達(dá)或活性降低；（4） VLDL向LDL轉(zhuǎn)化增加。40 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)或分解代謝異常2.LDL轉(zhuǎn)運(yùn)與分解代謝異常 4LDLR基因突變類型與脂代謝特點(diǎn)41 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)突變類型 特點(diǎn)型突變 細(xì)胞膜上無(wú)LDL受體存在型突變 LDLR合成后不能轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體修飾， 細(xì)胞膜上LDLR明顯減少型突變 LDLR不能與LDL結(jié)合型突變 LDLR與LDL結(jié)合后不能內(nèi)移型突變 LDLR不能與LDL分離而循環(huán)使用LDLR基因突變類型與脂代謝特

17、點(diǎn)41 人民衛(wèi)生出版社 （三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)或分解代謝異常3.HDL介導(dǎo)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)異常 參與膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的主要蛋白有：ABCA1、LCAT、CETP和B族型清道夫受體（Scavenger Receptor Class B Type I，SR-BI）等。編碼這些蛋白的基因突變常導(dǎo)致膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。42 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)或分解代謝異常3.HDL介導(dǎo)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)異常 43三、對(duì)機(jī)體的影響 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)43三、對(duì)機(jī)體的影響 人民衛(wèi)生出版社 （一）動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，As）是指在多種危險(xiǎn)因素作用下，血管內(nèi)膜結(jié)構(gòu)或功能受損，導(dǎo)致通

18、透性發(fā)生改變，血脂異常沉積到血管壁為主要特征的漸進(jìn)性病理過(guò)程，伴隨有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，中膜平滑肌細(xì)胞遷移增殖，泡沫細(xì)胞形成和細(xì)胞外基質(zhì)合成增加，最終形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。動(dòng)脈粥樣硬化病變中的脂質(zhì)主要是膽固醇和膽固醇酯。 44 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)（一）動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosi冠狀動(dòng)脈粥樣硬化45 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)（一）動(dòng)脈粥樣硬化冠狀動(dòng)脈粥樣硬化45 人民衛(wèi)生出版社 動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素分類46 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)可控危險(xiǎn)因素 不可控危險(xiǎn)因素不合理的飲食結(jié)構(gòu) 遺傳 高脂肪，高熱量等 性別不健康的生活方式 年齡 吸煙、酗酒、缺乏運(yùn)動(dòng)、心理應(yīng)激等

19、種族疾病 高脂血癥、糖尿病、高血壓、肥胖、 高同型半胱氨酸血癥、感染等 動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素分類46 人民衛(wèi)生出版社 動(dòng)脈粥樣硬化病灶分型示意圖（改編自Stary et al. Circulation 1995.）47 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)（一）動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化病灶分型示意圖47 人民衛(wèi)生出版社 48 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)（一）動(dòng)脈粥樣硬化48 人民衛(wèi)生出版社 （一）動(dòng)脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊形態(tài)學(xué)特點(diǎn)：（1）細(xì)胞外脂質(zhì)核體積相對(duì)小。（2）纖維帽厚而均勻。（3）局部有較多的膠原成分和較多的平滑肌細(xì)胞，而巨噬細(xì)胞較少。49 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)（一）動(dòng)脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊形態(tài)學(xué)

20、特點(diǎn)：49 人民衛(wèi)生出版（一）動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊形態(tài)學(xué)特點(diǎn)：（1）具有偏心性的、相對(duì)體積大且質(zhì)軟的脂質(zhì)核。（2）纖維帽薄而不均勻，膠原含量和平滑肌細(xì)胞數(shù)量減少。（3）斑塊內(nèi)有大量炎性細(xì)胞聚集。（4）斑塊內(nèi)有大量的新生血管。50 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)（一）動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊形態(tài)學(xué)特點(diǎn)：50 人民衛(wèi)生出版（二）非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcholic fatty liver disease，NAFLD）是指明確排除酒精和其他肝損傷因素外發(fā)生的肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，主要包括三種：非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)的肝硬

21、化。肝臟中沉積的脂質(zhì)主要是甘油三酯（triglyceride，TG）。51 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)（二）非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病（non-alch（二）非酒精性脂肪性肝病52 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)（二）非酒精性脂肪性肝病52 人民衛(wèi)生出版社 （三）肥胖肥胖是指由于食物能量攝入過(guò)多或機(jī)體代謝異常而導(dǎo)致體內(nèi)脂質(zhì)沉積過(guò)多，造成以體重過(guò)度增長(zhǎng)為主要特征并可能引起人體一系列病理、生理改變的一種狀態(tài)。肥胖時(shí)的脂質(zhì)沉積以甘油三酯為主。53 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)（三）肥胖肥胖是指由于食物能量攝入過(guò)多或機(jī)體代謝異常而導(dǎo)致體（四）對(duì)大腦的影響高脂蛋白血癥可能通過(guò)兩種機(jī)制影響腦組織脂質(zhì)代謝：（1）血腦屏障受損，通透性增加，使本來(lái)不能通過(guò)血腦屏障的血脂進(jìn)入腦組織異常沉積。（2）血液中能通過(guò)血腦屏障且脂質(zhì)合成必須的成分（如不飽和脂肪酸）進(jìn)入腦組織增加，使得腦組織中脂質(zhì)合成增加。54 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)（四）對(duì)大腦的影響高脂蛋白血癥可能通過(guò)兩種機(jī)制影響腦組織脂質(zhì)（五）腎臟高脂血癥對(duì)腎臟的損傷表現(xiàn)在2個(gè)方面：腎動(dòng)脈粥樣硬化病變和腎小球損傷。55 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)腎臟細(xì)動(dòng)脈硬化（五）腎臟高脂血癥對(duì)腎臟的損傷表現(xiàn)在2個(gè)方面：腎動(dòng)脈粥樣硬化56四、防治的病理生理基礎(chǔ) 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)56