膜性腎病診治相關問題課件

1、一、繼發(fā)性病因和MN的特點？IMN發(fā)病年齡40歲,兒童多為繼發(fā)。注意乙肝相關腎,老年要系統(tǒng)地排查腫瘤之可能,生育期女性LN。了解職業(yè)性質(接觸橡膠、油漆、燃料、焊接、重金屬)、居所環(huán)境(房屋裝修、家具更新、周圍環(huán)境)、美容美發(fā)(化妝品,染發(fā)劑)、用藥情況(含汞制劑、卡托普利)有助于提供診斷線索。IMN尿蛋白定量很少超過15 g/24 h, 15 g/24 h,要注意MCD或FSGS突然起病,尤其是伴有明顯腎小管功能損害者,要警惕繼發(fā)性MN(藥物、毒物)。大量鏡下血尿,要注意尋找繼發(fā)性病因。2020/11/41一、繼發(fā)性病因和MN的特點？IMN發(fā)病年齡40歲,兒童多為二、正確理解MN病理特征做好

2、病理診斷？小球病變在足細胞；系膜和內皮病變比較輕。免疫復合物沉積僅局限于上皮側,沒有系膜區(qū),基膜內和內皮下沉積。不伴固有細胞增殖、炎癥反應和細胞浸潤。若出現(xiàn)嚴重的系膜細胞增殖,節(jié)段壞死性病變, 明顯系膜細胞增殖、系膜區(qū)和內皮下嗜復紅物沉積高度提示繼發(fā)性。明顯的小管間質病變,尤其是急性腎小管病變,注意有機溶劑和其它毒物(藥物、重金屬等)所造成的損傷。2020/11/42二、正確理解MN病理特征做好病理診斷？小球病變在足細胞；2020/11/432020/11/432020/11/442020/11/442020/11/452020/11/452020/11/462020/11/46足細胞損傷的分

3、子機制1、裂孔膜蛋白復合體的解離 2、足細胞與腎小球GBM的錨錠松解 3、足細胞骨架蛋白結構破壞4、足細胞頂膜區(qū)電荷屏障消失2020/11/47足細胞損傷的分子機制1、裂孔膜蛋白復合體的解離 202020/11/482020/11/482020/11/492020/11/492020/11/4102020/11/410雖然MN是免疫復合物介導的疾病,但其腎組織病變則集中在腎小球足細胞。有GBM的分隔,沉積在GBM外側的免疫復合物不易與循環(huán)的炎癥介質接觸。炎性介質通過球囊排除,一般不引發(fā)炎癥。通過激活補體,足細胞病變的形成,導致蛋白尿和腎組織損傷。2020/11/411雖然MN是免疫復合物介導的

4、疾病,但其腎組織病變則集中在腎小球免疫病理特征？IgG沿GBM呈顆粒狀,彌漫性沉積是MN特征性的免疫病理。早期或免疫復合物已進入消散期的患者,IgG的沉積可以是節(jié)段、不連續(xù)的。除了腎小球IgG沉積外,可伴C3沉積,部分患者還可合并IgM和IgA沉積。如果出現(xiàn)C4和C1q沉積,要注意排除LN。沉積的IgG,以IgG 4為主,其他亞型沉積主要發(fā)生在繼發(fā)性 MN 中，LN以IgG1為主在IgG的4個亞型,IgG 4主要是通過替代途徑激活補體,而不能激活經(jīng)典途徑,腎小球局部一般只有C3沉積,而沒有C4、C1q沉積。IgG1則不同,它既可以激活補體經(jīng)典途徑,又可以激活補體替代途徑,這也就造成了的免疫病理

5、表現(xiàn)。MN無腎小球外沉積,若發(fā)現(xiàn)腎小管基膜上IgG沉積要注意排除自身免疫性疾病。2020/11/412免疫病理特征？IgG沿GBM呈顆粒狀,彌漫性沉積是MN特征性2020/11/4132020/11/413三、影響預后的因素？395 例IMN隨訪10年,非腎病范圍尿蛋白約占27%，進一步隨訪其中60% 的發(fā)展為NS，NS腎功能下降速度是非NS的4 倍。我們觀察的35例患者中,NS占67.3%，進入SRD均為NS。Du Buf-Vereijken 等對 25年薈萃分析:所有非NS均未進入ESRD; 未經(jīng)治療的MN中5060%在1020年進展至ESRD; 有30% 的MN可自發(fā)緩解，但尿蛋白定量8

6、g 時自發(fā)緩解的較少。女性患者自發(fā)緩解的可能性大于男性，腎功能進展速度小于男性。年齡被認為是影響膜性腎病預后的因素之一。膜性腎病的分期與預后并無直接關系,但腎小管間質損害可影響膜性腎病預后2020/11/414三、影響預后的因素？395 例IMN隨訪10年,非腎病范圍尿 四、Heymann腎炎模型？五十年前,Heymann用腎組織勻漿制作出MN動物模型闡明靶抗原成分(Megalin)原位( in situ)免疫復合物補體C5b-9在局部致組織損傷中性內肽酶(NEP)是人類足細胞表面的一種膜蛋白,2002年攜帶NEP突變基因的孕婦,體內缺乏NEP,她孕育了一個正常的胎兒,在妊娠過程中,母體將產(chǎn)生

7、針對胎兒體內NEP的抗體,通過胎盤進入胎兒體內,并對胎兒足細胞上的NEP進行攻擊,導致上皮側免疫復合物形成、足細胞損傷和大量蛋白尿的產(chǎn)生2020/11/415 四、Heymann腎炎模型？五十年前,Heymann用腎組Glassock RJ. N Engl J Med 2009MN-上皮下免疫復合物沉積A 循環(huán)免疫復合物沉積B 原位免疫復合物形成（循環(huán)抗體和足細胞自身抗原結合）C外源性抗原抗體復合物結合至毛細血管壁2020/11/416Glassock RJ. N Engl J Med 200五、M型磷脂酶A2受體(PLA2R)？2009年7月新英格蘭醫(yī)學雜志報道,PLA2R是存在于正常足細胞

8、表面的膜蛋白.在IMN患者血循環(huán)中能檢測到抗-PLA2R自身抗體。該研究觀察了37例患者,該抗體的檢出率高達70%。該抗體屬IgG 4型,其滴度與蛋白尿的消長之間有一定的相關性。足細胞上 PLA2R是人類 MN免疫損傷的靶抗原。 針對足細胞自身抗原產(chǎn)生的自身抗體（主要是 IgG4),與相應抗原相結合，形成抗原抗體復合物，在GBM 上皮側沉積 ,繼而激活補體形成膜攻擊復合體 C5b-9，C5b-9 插入足細胞膜使足細胞活化。2020/11/417五、M型磷脂酶A2受體(PLA2R)？2009年7月新英格蘭PLA2R問題？PLA2R的發(fā)現(xiàn)對MN的診斷,疾病活動性判斷,治療時機的把握以及治療方案的選

9、擇和療效評估提供了一個理想的標志物。目前的工作對是什么因素導致了足細胞上PLA2R抗原決定簇暴露成為自身抗原?抗-PLA2R又是如何導致蛋白尿等問題均沒有給予回答。2020/11/418PLA2R問題？PLA2R的發(fā)現(xiàn)對MN的診斷,疾病活動性判斷六、KDIGO治療指南解讀？Kidney Disease Improving Global Outcomes改善全球腎臟病預后組織2020/11/419六、KDIGO治療指南解讀？Kidney Disease 已頒布KDIGO國際指南2011年腎小球性腎炎指南2020/11/420已頒布KDIGO國際指南2011年2020/11/420KDIGO指南推

10、薦等級&循征依據(jù)等級2020/11/421KDIGO指南推薦等級&循征依據(jù)等級2020/11/421膜性腎病KDIGO指南推薦意見治療患者的選擇推薦表現(xiàn)為腎病綜合征（1C）且具備以下條件之一的患者，才考慮使用皮質激素和免疫抑制劑：至少經(jīng)過6個月的降蛋白尿治療，但尿蛋白仍持續(xù)大于4 g/d或維持在高于基線水平50%以上，且無下降趨勢（1B）；存在腎病綜合征相關的嚴重、致殘或者威脅生命的臨床癥狀（1C）612個月內血清肌酐升高30%，但估算腎小球濾過率（eGFR）不低于2530 ml /（min1.73m2），且上述改變非腎病綜合征并發(fā)癥所致（2C）。對于血清肌酐持續(xù)3.5 mg/dl（eGFR3

11、0 ml/min）及腎臟體積明顯縮小者，或同時存在嚴重或潛在的威脅生命的感染者，建議避免使用免疫抑制治療（未分級）2020/11/422膜性腎病KDIGO指南推薦意見治療患者的選擇推薦表現(xiàn)為腎病大約80%成人IMN表現(xiàn)為腎病綜合征，約20%患者可出現(xiàn)自發(fā)性完全緩解，15-20%部分緩解。緩解可發(fā)生在病程的18-20月，最新研究平均緩解期為起病后14.7 11.4月（J Am Soc Nephrol. 2010 on-lineJan 28, 2010）15-30%患者緩解后會出現(xiàn)1次或多次復發(fā)。50%患者會持續(xù)存在腎病綜合征，其中30%會在10年內進展至ESRD。患者預后 主要與年齡、性別、蛋白

12、尿的程度、發(fā)病時的腎功能有關。原理闡述膜性腎病KDIGO指南推薦意見2020/11/423大約80%成人IMN表現(xiàn)為腎病綜合征，約20%患者可出現(xiàn)自發(fā)膜性腎病KDIGO指南推薦意見膜性腎病的初始治療推薦隔月交替口服/靜脈激素聯(lián)合口服烷化劑治療6個月(1B) 與苯丁酸氮芥相比，建議治療首選CTX (2B)推薦初始方案后進行至少6個月的持續(xù)治療(除非腎功能惡化)，再對患者緩解情況進行評估(1C)對于腎功能短期內（1-2月）出現(xiàn)急劇惡化，且不伴大量蛋白尿（15g/d）者，可考慮重復腎活檢（未分級）不推薦激素單藥(1B)、不建議MMF單藥(2C)、RTX (2D)、ACTH (2C)用于初始治療202

13、0/11/424膜性腎病KDIGO指南推薦意見膜性腎病的初始治療推薦隔月交隔月交替口服/靜脈激素聯(lián)合口服烷化劑治療?第 1 個月:靜脈滴注甲潑尼龍(1g),每日1次，連用3d,然后 口服甲潑尼龍(0.4 mg/ kg.d)，連用27d; 第 2 個月:口服苯丁酸氮芥(0.20 mg/ kg.d)或口服環(huán)磷酰胺(2.5 mg/kg.d)30d; 第3個月:重復第1個月; 第4個月:重復第 2 個月; 第5個月:重復第 1 個月; 第6個月:重復第 2 個月。Ponticelli 等提出的的意大利方案，蛋白尿緩解率從 36%增至 76%，10 年腎臟存活率從 60%增至 92%2020/11/42

14、5隔月交替口服/靜脈激素聯(lián)合口服烷化劑治療?第 1 個月:靜脈靜脈沖擊CTX與口服CTX治療IMN研究為前瞻性.小樣本研究33例。二組均給予強的松0.5mg/kg.d治療1年。 口服CTX17例，口服CTX1.52mg/kg/d6月。 靜脈CTX16例，靜脈CTX治療500mg/月6月結論 ：靜脈使用 CTX與口服 CTX比較，能顯著增 加血白蛋白水平。 Dede F et al.J NEPHROL 2008;21(4)560.52020/11/426靜脈沖擊CTX與口服CTX治療IMN研究為前瞻性.小樣本研究CTX副作用？文獻 報告CTX累積量36g,不增加腫瘤的風險，CTX36g則 明顯增

15、加惡性腫瘤的風險。關于性腺，CTX導致卵巢功能 的衰竭與年齡和劑量有關，年齡30歲，CTX導致100 的卵巢功能減退，2030歲，CTX導致50的 減退，年齡20歲，CTX導致13的減退。閉經(jīng)也與年齡有關系，20歲時，CTX累積20.4g可以導致 閉經(jīng)，30歲時，CTX積累9.3g導致閉經(jīng)，40歲時，累積 CTX5.2g導致閉經(jīng)。 2020/11/427CTX副作用？文獻 報告CTX累積量36g,不增加腫瘤的風膜性腎病KDIGO指南推薦意見膜性腎病初始治療替代方案對前述方案不能耐受或有治療禁忌者，推薦使用CsA或TAC至少6個月(1C)若CNI類藥物治療6個月未獲得緩解，建議終止其治療(2C)

16、獲得CR或PR后，建議在4-8周內逐漸降低CNI類藥物劑量至初始劑量的50%并維持至少12個月(2C)在初始治療期間以及出現(xiàn)難以解釋的肌酐升高(20%)現(xiàn)象，建議對CNI血藥濃度進行監(jiān)測(未分級)2020/11/428膜性腎病KDIGO指南推薦意見膜性腎病初始治療替代方案對前鈣調免疫抑制劑治療免疫性腎病作用機制免疫機制非免疫機制 抑制B細胞作用于足細胞作用于T細胞FK506CSA2020/11/429鈣調免疫抑制劑治療免疫性腎病作用機制免疫機制抑制B細胞作用于他克莫司的免疫作用機制T細胞受體細胞外細胞內T細胞細胞核離子通道信號IL-2基因脫磷酸作用他克莫司免疫作用機制：FK506-FKBP12

17、復合物通過抑制鈣調蛋白依賴的蛋白磷酸酶抑制活化T細胞核因子(NF-AT)活性，從而降低IL-2的轉錄水平，抑制T細胞活化而發(fā)揮免疫抑制作用Lancet 1997; 349:330Drugs 2003; 63:1247-1297FK506能抑制B細胞（抑制IL-10 、IL-8、VPF）2020/11/430他克莫司的免疫作用機制T細胞受體細胞外細胞內T細胞細胞核離子他克莫司的非免疫作用機制足細胞腎小球基底膜膠原IV層粘連蛋白TRPC6瞬時受體電位陽離子通道蛋白6 (TRPC6)是聯(lián)系足細胞裂孔隔膜與細胞骨架的重要分子他克莫司能夠與TRPC6結合，抑制其活性，發(fā)揮抑制足細胞損傷及緩解蛋白尿的作用

18、。他克莫司對腎臟的非免疫作用機制：J Am Soc Nephrol 2008; 17:1071-10752020/11/431他克莫司的非免疫作用機制足細胞腎小球膠原IV層粘連蛋白TRPCsA治療?劑量:3.5 5.0 mg/kg.d,分兩次口服,與潑尼松0.15 mg / kg.d 合用,維持 6 個月。建議從小劑量開始，如果必要可逐漸增大劑量。療效敏感者，建議持續(xù)治療至少1年。對于部分緩解的患者,尤其高復發(fā)率者，可考慮長期低劑量維持用藥(1. 5 mg/kgd)。建議常規(guī)監(jiān)測 CsA 濃度及腎功當血藥濃度在 104 146 nmol/L( 谷值) 或333 500 nmol / L( 峰值

19、) 被視為無毒。2020/11/432CsA治療?劑量:3.5 5.0 mg/kg.d,分兩次口對于伴有明顯腎小球濾過率下降腎活檢發(fā)現(xiàn)有嚴重小管間質慢性化損害的患者,選擇CsA治療應慎重。2020/11/433對于伴有明顯腎小球濾過率下降2020/11/433FK506?0. 05 0. 075 mg / kg.d ，分兩次口服，合用潑尼松，維持 6 12 個月。建議從推薦的小劑量開始，如果必要可逐漸增大劑量.避免急性腎毒性。2020/11/434FK506?0. 05 0. 075 mg / kg.d 膜性腎病KDIGO指南推薦意見對初始治療抵抗及復發(fā)性膜性腎病建議對烷化劑初始治療抵抗者（1

20、0-30%）使用CNI類藥物(2C)，建議對CNI類藥物初始治療抵抗者使用烷化劑類藥物(2C)建議復發(fā)性腎病蛋白尿患者使用與初始緩解相同的治療方案(2D)； 如果初始治療使用激素-烷化劑(6個月方案)，建議復發(fā)時該方案僅重復使用1次(2B)輕度復發(fā)( 完全緩解后再出現(xiàn)亞腎病程度的蛋白尿時) 不需要任何特定的治療，并應保守。血壓應保持 125/75 mmHg并應用 ACEI 或 ARB 作為一線治療藥物。2020/11/435膜性腎病KDIGO指南推薦意見對初始治療抵抗及復發(fā)性膜性腎膜性腎病的治療原則？*降低風險措施*考慮藥物風險ACTH：促腎上腺皮質激素重度蛋白尿8g/天，RFT中度蛋白尿48

21、g/天，RFT(腎功能)正常BP125/75ACEI/ARB飲食監(jiān)測3/12*持續(xù)4g/天*持續(xù)8g/天RFTBP125/75ACEI/ARB飲食監(jiān)測6/12細胞毒藥物+激素或*CNICNI*或細胞毒藥物+激素MMF*ACTH*RTXEculizumab輕度蛋白尿4g/天，RFT正常BP125/75ACEI/ARB監(jiān)測Eculizumab：人源型抗C5單克隆抗體 2020/11/436膜性腎病的治療原則？*降低風險措施重度蛋白尿中度蛋白尿BP抗CD20單克隆抗體Ritumximab是針對B細胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體CD20抗原是信號傳導通道復合物的一部分，參與調節(jié)B淋巴細胞的生長和分化Ritumximab可以抑制細胞增殖，誘導B淋巴細胞凋亡2020/11/437抗CD20單克隆抗體Ritumximab是針對B細胞表面抗原利妥昔單抗治療IMN14例患者，第 1 、15天Rituximab 1.0g 靜滴，隨訪12個月研究表明利妥昔單抗能顯著降低IMN患者蛋白尿，可能有助于提高總體緩解率（57.1%），能否提高遠期腎臟存活率有待證實。 Rituximab treatment of idiopa