中國醫(yī)科大學免疫 抗體介導的體液免疫應答課件

1、第十五章 適應性免疫應答 抗體介導的體液免疫應答本章教學大綱【目的要求】掌握 抗體應答的概念，B細胞對抗原的識別和抗原遞呈B細胞的激活機制；免疫應答的規(guī)律；抗體介導的免疫效應。熟悉 B細胞活化的兩個信號；黏附分子的作用；免疫力維持的機制。了解 BCR介導的信號傳導通路。 【教學內(nèi)容】抗體應答的概念。B細胞對TI、TD抗原的識別特點，TD抗原的遞呈。TI、TD抗原，B細胞活化的信號刺激，TD抗原誘導抗體產(chǎn)生過程中細胞間的相互作用，BCR介導的信號傳導?？贵w的產(chǎn)生，Ig類別轉(zhuǎn)換，抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律，抗體的免疫效應。B細胞記憶的誘導，記憶B細胞庫的維持，記憶B細胞對抗原再次攻擊的應答，記憶庫的填充。

2、 免疫應答概述 一、概念 抗原物質(zhì)進入機體，激發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā)生一系列反應以排除抗原的過程。即免疫細胞識別、攝取、處理抗原，繼而活化、增殖、分化，產(chǎn)生免疫效應的過程。 二、免疫應答類型 1.根據(jù)效應機理分為 體液免疫：B細胞活化產(chǎn)生特異性抗體發(fā)揮免疫效應 細胞免疫：特異性T細胞活化發(fā)揮免疫效應 2.根據(jù)效應結果分為 生理性免疫應答：清除有害物 病理性免疫應答：引起組織損傷或功能障礙 3.根據(jù)來源分為 天然性免疫 適應性免疫 一、適應性免疫應答基本特征 特異性：針對某種抗原產(chǎn)生的抗體或效應細胞，發(fā)生的免疫應答。 記憶性：初次接觸某種抗原后，免疫系統(tǒng)可長期保留對該抗原的“記憶性”，發(fā)生再次免疫應答。

3、識別“自己”和“非己”：個體發(fā)育過中產(chǎn)生。二、適應性免疫應答階段抗原識別 免疫細胞活化免疫效應 三、發(fā)生部位 外周免疫器官 皮膚 淋巴循環(huán) 淋巴結 抗原 靜脈 脾 口服或吸入 粘膜局部 粘膜下淋巴細胞 在體外實驗中，能與T、B細胞表面的相應受體結合，刺激靜止的淋巴細胞轉(zhuǎn)化為淋巴母細胞，表現(xiàn)出體積增大，胞漿增多，DNA合成增加或有絲分裂變化的物質(zhì)稱有絲分裂原（mitogen）。絲裂原 2.識別TI2抗原：肺炎球菌莢膜多糖、聚合鞭毛素等 TI2抗原結構特點: 具有多個重復出現(xiàn)的抗原決定簇, 呈線形排列，在體內(nèi)不易降解。 活化特點: 與特異性BCR結合 BCR交聯(lián) 傳入活化信號 B細胞活化。 活化成

4、熟B細胞 二、對TD-Ag的識別與提呈 1. 對TD-Ag的識別：蛋白質(zhì)抗原：病原微生物、血細胞、血清蛋白等含有T細胞表位和B細胞表位B細胞表位被BCR識別，傳遞活化信號，導致抗原內(nèi)化 2.對TD-Ag的提呈遵循外源性抗原處理與提呈途徑 提呈T細胞表位- MHC-II類分子復合物 給Th細胞，Th細胞活化后輔助B細胞活化超抗原 （一）概念 可激活很高數(shù)量T細胞的某些細菌或病毒產(chǎn)物稱作超抗原（superantigen, SAg） 。（二）SAg的作用特點 1. 具有強激活T細胞（CD4+T細胞）作用，可刺激T細胞總數(shù)的520%。普通抗原與超抗原不同識別機制的比較 2. 抗原無需處理，直接與MHC

5、-II類分子和TCR-V結合。 3. 無MHC限制性，同MHC-II類分子結合，增加TCR與SAg的親和力。 4. 可激活T細胞，又可致T細胞產(chǎn)生免疫耐受或抑制。超抗原激活多克隆示意圖普通抗原單克隆/寡克隆T 細胞應答1:104 - 1:105超抗原多克隆T 細胞應答1:4 - 1:10因為Sag非特異性結合，引起CD4 T細胞多克隆活化。100pg/ml可誘導T細胞增殖 超抗原普通抗原化學性質(zhì) 細菌外毒素、逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白普通蛋白質(zhì)、多糖等MHC結合部位非多態(tài)區(qū)多態(tài)區(qū)肽結合槽TCR結合部位VV、J及V、D、JMHC限制性-+應答特點直接刺激T細胞APC處理后被T細胞識別反應細胞CD4+T細胞T

6、、B細胞T細胞反應率1/20-1/51/106-104超抗原與普通抗原的比較第二節(jié) 細胞激活一、B細胞活化信號 1.TI抗原刺激B細胞活化 直接作用 2.TD抗原刺激B細胞活化 需兩種信號 第一信號（抗原刺激信號） 第二信號（Th細胞信號）Th細胞-B細胞間接觸作用 Th細胞分泌細胞因子 B細胞介導的免疫應答絕大多數(shù)是由TD抗原引起一、B細胞活化的第一信號BCR與抗原表位結合，啟動B細胞活化的第一信號第一活化信號經(jīng)由Ig/Ig 傳入胞內(nèi)CD19與CD21、CD81組成B細胞活化共受體復合物，加強了由BCR復合物傳導的信號BCR復合體和協(xié)同受體CD21(C3d receptor)CD19CD81

7、(TAPA-1)IgaIgbCD45B細胞協(xié)同受體三、T、B細胞相互作用1.Th細胞的活化初次應答中，其他APC活化Th細胞再次應答中，已擴增的記憶B細胞作為APC2.Th細胞輔助B細胞活化再次應答中，T、B細胞間相互誘導活化3.Th細胞分泌細胞因子調(diào)節(jié)B細胞的增殖、活化和分化1.APC與Th細胞相互作用 LAPC與Th細胞相互作用2. B細胞與Th細胞相互作用Th活化信號B細胞活化信號第一信號TCRAgMHCBCRAg第二信號CD28/B7等CD40/CD40L Th細胞及B細胞活化信號四、細胞間的協(xié)同作用抗體產(chǎn)生過程中細胞的協(xié)同作用細胞因子可促進B細胞增殖和分化細胞因子可促進Ig類別轉(zhuǎn)換細

8、胞因子功能IL-41.B細胞的激活和分化因子，導致IgG1和IgE產(chǎn)生2.T細胞生長因子，促進Th2分化，增強抗體應答3.參與I型超敏反應；IL-5 B細胞的生長因子IL-6B細胞的分化因子 IL-101.抑制Th1細胞因子產(chǎn)生2.促進Th2細胞因子產(chǎn)生和B細胞激活IL-2促進T和B細胞增殖 IFN-刺激B細胞產(chǎn)生IgG2 TGF- TGF-和IL-5 聯(lián)合促IgA 主要細胞因子的作用Ig類轉(zhuǎn)換(isotype switch): 是指B細胞在受抗原刺激后，首先合成IgM，然后轉(zhuǎn)為合成IgG等類別的抗體。需要T細胞輔助 Ig類轉(zhuǎn)換Ig類轉(zhuǎn)換TI-1抗原TI-2抗原TD抗原結構簡單，重復表位簡單，

9、重復表位復雜，T、B細胞表位抗原APC提呈抗原識別受體活化B細胞LPS 不需要絲裂原受體，BCRB1多糖等不需要BCRB1蛋白質(zhì)需要BCRB2類別轉(zhuǎn)換IgM少數(shù)有有 各類Ig記憶B細胞無個別有有T細胞輔助-+小結：B細胞對TI-Ag和TD-Ag應答的區(qū)別第三節(jié) 抗體的產(chǎn)生及其介導的免疫效應 一、抗體的產(chǎn)生 由B細胞分化為漿細胞，合成并分泌二、抗體合成的來源短壽漿細胞記憶B細胞長壽漿細胞二、抗體合成的來源副皮質(zhì)區(qū)（T細胞區(qū)）：漿細胞生發(fā)中心（B細胞區(qū)）：發(fā)生：抗體親和力成熟，體細胞高頻突變。漿細胞生發(fā)中心內(nèi)：形成記憶B細胞、長壽漿細胞 長壽漿細胞（從GC到骨髓）：維持高水平和長時間的抗體產(chǎn)生 再

10、次應答時：記憶B細胞快速活化，合成IgG等。 二、抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律 （一）初次應答（primary response） 1.概念 抗原初次進入機體所產(chǎn)生的應答 2.特點 （1）潛伏期(誘導期)長(約710天) （2）抗體的種類以IgM為主 （3）抗體親和力低（親和力成熟需要在生發(fā)中心內(nèi)完成） （4）維持時間短 （5）總抗體水平低 （二）再次應答(secondary response) 1.概念 抗原再次進入機體所產(chǎn)生的應答 2.特點 （1）潛伏期短（約23天） （2）抗體的種類以IgG為主 （3）抗體親和力比初次應答明顯增強 （4）維持時間長 （5）總抗體水平高 四、抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律初次應

11、答（primary response）再次應答(secondary response) 概念抗原初次進入機體所產(chǎn)生的應答抗原再次進入機體所產(chǎn)生的應答特點1.潛伏期(誘導期)長(約710天)短（約23天）2.抗體的種類以IgM為主以IgG為主3.抗體親和力低高4.抗體維持時間短長5.總抗體水平低高（三）抗體產(chǎn)生的規(guī)律的意義 1.證明適應性免疫應答具有記憶性 2.是疫苗接種的理論基礎 3.非活疫苗預防接種常需二次以上四、抗體的免疫效應（一）中和作用:IgG和SIgA 1.結合外毒素 中和毒性 2.結合病毒 阻止病毒吸附進入宿主細胞 （二）激活補體 Ag-Ab(IgG,IgM)復合物 激活補體經(jīng)典途

12、徑 膜攻擊復合體 溶解靶細胞 （三）免疫調(diào)理 IgG-顆粒性Ag Fc段 巨噬細胞表面Fc受體 IgM/IgG-Ag 激活補體C3b 巨噬細胞表面C3bR吞噬細胞吞噬抗原結合結合（四）ADCC IgG + 靶細胞 FcR 殺傷靶細胞 （五）粘膜抗感染 SIgA 粘膜抗感染 （六）超敏反應：可引起I、II、III型超敏反應 抗體的免疫效應活化B細胞分化途徑有兩種一部分B增殖，成為漿細胞，分泌特異性抗體，2W內(nèi)凋亡，發(fā)揮即刻防御效應一部分B細胞(包括CD4+Th)遷移至初級淋巴濾泡，繼續(xù)增殖形成生發(fā)中心，經(jīng)歷體細胞高頻突變、Ig類別轉(zhuǎn)換、受體編輯的過程，進一步成熟。在慢性感染或再次感染中更有效。第

13、四節(jié) B細胞的免疫記憶 B細胞免疫記憶: B細胞再次遇到相同抗原時， 快速產(chǎn)生高效價、高親和力抗體的現(xiàn)象。 B細胞記憶產(chǎn)生的過程: 1) B細胞記憶的誘導：特異性抗原激活B細胞進入生發(fā)中心（GC）所發(fā)生一系列事件。 2）記憶B細胞庫的維持：B細胞記憶通過記憶B細胞和長壽漿細胞來維持。 3）記憶B細胞對抗原再次應答。 一、B細胞記憶的誘導 Ag 成熟B細胞（生發(fā)中心） 增殖分裂成 中心母細胞（centroblast） BCR改變 與FDC（濾泡性樹突狀細胞）上的抗原結合： BCR(低親和力) B細胞陰性選擇，發(fā)生凋亡 BCR(高親和力) B細胞陽性選擇，發(fā)育成漿細 胞或者記憶細胞體細胞超突變 抗原特異性B細胞在生發(fā)中心克隆擴增之后，重鏈基因VDJ的超突變以點突變的形式發(fā)生，增加抗體親和力。受體編輯 自身反應性B細胞通過其輕鏈基因二次重排修正BCR的特異性稱為受體編輯。陽性選擇和親和力成熟 在抗體生成過程中，抗體分子的平均親和力隨著時間的延長而增加，這種現(xiàn)