中國(guó)醫(yī)科大學(xué)免疫 抗體介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答課件

1、第十五章 適應(yīng)性免疫應(yīng)答 抗體介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答本章教學(xué)大綱【目的要求】掌握 抗體應(yīng)答的概念，B細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別和抗原遞呈B細(xì)胞的激活機(jī)制；免疫應(yīng)答的規(guī)律；抗體介導(dǎo)的免疫效應(yīng)。熟悉 B細(xì)胞活化的兩個(gè)信號(hào)；黏附分子的作用；免疫力維持的機(jī)制。了解 BCR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路。 【教學(xué)內(nèi)容】抗體應(yīng)答的概念。B細(xì)胞對(duì)TI、TD抗原的識(shí)別特點(diǎn)，TD抗原的遞呈。TI、TD抗原，B細(xì)胞活化的信號(hào)刺激，TD抗原誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生過程中細(xì)胞間的相互作用，BCR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)?？贵w的產(chǎn)生，Ig類別轉(zhuǎn)換，抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律，抗體的免疫效應(yīng)。B細(xì)胞記憶的誘導(dǎo)，記憶B細(xì)胞庫(kù)的維持，記憶B細(xì)胞對(duì)抗原再次攻擊的應(yīng)答，記憶庫(kù)的填充。

2、 免疫應(yīng)答概述 一、概念 抗原物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體，激發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā)生一系列反應(yīng)以排除抗原的過程。即免疫細(xì)胞識(shí)別、攝取、處理抗原，繼而活化、增殖、分化，產(chǎn)生免疫效應(yīng)的過程。 二、免疫應(yīng)答類型 1.根據(jù)效應(yīng)機(jī)理分為 體液免疫：B細(xì)胞活化產(chǎn)生特異性抗體發(fā)揮免疫效應(yīng) 細(xì)胞免疫：特異性T細(xì)胞活化發(fā)揮免疫效應(yīng) 2.根據(jù)效應(yīng)結(jié)果分為 生理性免疫應(yīng)答：清除有害物 病理性免疫應(yīng)答：引起組織損傷或功能障礙 3.根據(jù)來(lái)源分為 天然性免疫 適應(yīng)性免疫 一、適應(yīng)性免疫應(yīng)答基本特征 特異性：針對(duì)某種抗原產(chǎn)生的抗體或效應(yīng)細(xì)胞，發(fā)生的免疫應(yīng)答。 記憶性：初次接觸某種抗原后，免疫系統(tǒng)可長(zhǎng)期保留對(duì)該抗原的“記憶性”，發(fā)生再次免疫應(yīng)答。

3、識(shí)別“自己”和“非己”：個(gè)體發(fā)育過中產(chǎn)生。二、適應(yīng)性免疫應(yīng)答階段抗原識(shí)別 免疫細(xì)胞活化免疫效應(yīng) 三、發(fā)生部位 外周免疫器官 皮膚 淋巴循環(huán) 淋巴結(jié) 抗原 靜脈 脾 口服或吸入 粘膜局部 粘膜下淋巴細(xì)胞 在體外實(shí)驗(yàn)中，能與T、B細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合，刺激靜止的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為淋巴母細(xì)胞，表現(xiàn)出體積增大，胞漿增多，DNA合成增加或有絲分裂變化的物質(zhì)稱有絲分裂原（mitogen）。絲裂原 2.識(shí)別TI2抗原：肺炎球菌莢膜多糖、聚合鞭毛素等 TI2抗原結(jié)構(gòu)特點(diǎn): 具有多個(gè)重復(fù)出現(xiàn)的抗原決定簇, 呈線形排列，在體內(nèi)不易降解。 活化特點(diǎn): 與特異性BCR結(jié)合 BCR交聯(lián) 傳入活化信號(hào) B細(xì)胞活化。 活化成

4、熟B細(xì)胞 二、對(duì)TD-Ag的識(shí)別與提呈 1. 對(duì)TD-Ag的識(shí)別：蛋白質(zhì)抗原：病原微生物、血細(xì)胞、血清蛋白等含有T細(xì)胞表位和B細(xì)胞表位B細(xì)胞表位被BCR識(shí)別，傳遞活化信號(hào)，導(dǎo)致抗原內(nèi)化 2.對(duì)TD-Ag的提呈遵循外源性抗原處理與提呈途徑 提呈T細(xì)胞表位- MHC-II類分子復(fù)合物 給Th細(xì)胞，Th細(xì)胞活化后輔助B細(xì)胞活化超抗原 （一）概念 可激活很高數(shù)量T細(xì)胞的某些細(xì)菌或病毒產(chǎn)物稱作超抗原（superantigen, SAg） 。（二）SAg的作用特點(diǎn) 1. 具有強(qiáng)激活T細(xì)胞（CD4+T細(xì)胞）作用，可刺激T細(xì)胞總數(shù)的520%。普通抗原與超抗原不同識(shí)別機(jī)制的比較 2. 抗原無(wú)需處理，直接與MHC

5、-II類分子和TCR-V結(jié)合。 3. 無(wú)MHC限制性，同MHC-II類分子結(jié)合，增加TCR與SAg的親和力。 4. 可激活T細(xì)胞，又可致T細(xì)胞產(chǎn)生免疫耐受或抑制。超抗原激活多克隆示意圖普通抗原單克隆/寡克隆T 細(xì)胞應(yīng)答1:104 - 1:105超抗原多克隆T 細(xì)胞應(yīng)答1:4 - 1:10因?yàn)镾ag非特異性結(jié)合，引起CD4 T細(xì)胞多克隆活化。100pg/ml可誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖 超抗原普通抗原化學(xué)性質(zhì) 細(xì)菌外毒素、逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白普通蛋白質(zhì)、多糖等MHC結(jié)合部位非多態(tài)區(qū)多態(tài)區(qū)肽結(jié)合槽TCR結(jié)合部位VV、J及V、D、JMHC限制性-+應(yīng)答特點(diǎn)直接刺激T細(xì)胞APC處理后被T細(xì)胞識(shí)別反應(yīng)細(xì)胞CD4+T細(xì)胞T

6、、B細(xì)胞T細(xì)胞反應(yīng)率1/20-1/51/106-104超抗原與普通抗原的比較第二節(jié) 細(xì)胞激活一、B細(xì)胞活化信號(hào) 1.TI抗原刺激B細(xì)胞活化 直接作用 2.TD抗原刺激B細(xì)胞活化 需兩種信號(hào) 第一信號(hào)（抗原刺激信號(hào)） 第二信號(hào)（Th細(xì)胞信號(hào)）Th細(xì)胞-B細(xì)胞間接觸作用 Th細(xì)胞分泌細(xì)胞因子 B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答絕大多數(shù)是由TD抗原引起一、B細(xì)胞活化的第一信號(hào)BCR與抗原表位結(jié)合，啟動(dòng)B細(xì)胞活化的第一信號(hào)第一活化信號(hào)經(jīng)由Ig/Ig 傳入胞內(nèi)CD19與CD21、CD81組成B細(xì)胞活化共受體復(fù)合物，加強(qiáng)了由BCR復(fù)合物傳導(dǎo)的信號(hào)BCR復(fù)合體和協(xié)同受體CD21(C3d receptor)CD19CD81

7、(TAPA-1)IgaIgbCD45B細(xì)胞協(xié)同受體三、T、B細(xì)胞相互作用1.Th細(xì)胞的活化初次應(yīng)答中，其他APC活化Th細(xì)胞再次應(yīng)答中，已擴(kuò)增的記憶B細(xì)胞作為APC2.Th細(xì)胞輔助B細(xì)胞活化再次應(yīng)答中，T、B細(xì)胞間相互誘導(dǎo)活化3.Th細(xì)胞分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)B細(xì)胞的增殖、活化和分化1.APC與Th細(xì)胞相互作用 LAPC與Th細(xì)胞相互作用2. B細(xì)胞與Th細(xì)胞相互作用Th活化信號(hào)B細(xì)胞活化信號(hào)第一信號(hào)TCRAgMHCBCRAg第二信號(hào)CD28/B7等CD40/CD40L Th細(xì)胞及B細(xì)胞活化信號(hào)四、細(xì)胞間的協(xié)同作用抗體產(chǎn)生過程中細(xì)胞的協(xié)同作用細(xì)胞因子可促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分化細(xì)胞因子可促進(jìn)Ig類別轉(zhuǎn)換細(xì)

8、胞因子功能IL-41.B細(xì)胞的激活和分化因子，導(dǎo)致IgG1和IgE產(chǎn)生2.T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，促進(jìn)Th2分化，增強(qiáng)抗體應(yīng)答3.參與I型超敏反應(yīng)；IL-5 B細(xì)胞的生長(zhǎng)因子IL-6B細(xì)胞的分化因子 IL-101.抑制Th1細(xì)胞因子產(chǎn)生2.促進(jìn)Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生和B細(xì)胞激活I(lǐng)L-2促進(jìn)T和B細(xì)胞增殖 IFN-刺激B細(xì)胞產(chǎn)生IgG2 TGF- TGF-和IL-5 聯(lián)合促IgA 主要細(xì)胞因子的作用Ig類轉(zhuǎn)換(isotype switch): 是指B細(xì)胞在受抗原刺激后，首先合成IgM，然后轉(zhuǎn)為合成IgG等類別的抗體。需要T細(xì)胞輔助 Ig類轉(zhuǎn)換Ig類轉(zhuǎn)換TI-1抗原TI-2抗原TD抗原結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，重復(fù)表位簡(jiǎn)單，

9、重復(fù)表位復(fù)雜，T、B細(xì)胞表位抗原APC提呈抗原識(shí)別受體活化B細(xì)胞LPS 不需要絲裂原受體，BCRB1多糖等不需要BCRB1蛋白質(zhì)需要BCRB2類別轉(zhuǎn)換IgM少數(shù)有有 各類Ig記憶B細(xì)胞無(wú)個(gè)別有有T細(xì)胞輔助-+小結(jié)：B細(xì)胞對(duì)TI-Ag和TD-Ag應(yīng)答的區(qū)別第三節(jié) 抗體的產(chǎn)生及其介導(dǎo)的免疫效應(yīng) 一、抗體的產(chǎn)生 由B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，合成并分泌二、抗體合成的來(lái)源短壽漿細(xì)胞記憶B細(xì)胞長(zhǎng)壽漿細(xì)胞二、抗體合成的來(lái)源副皮質(zhì)區(qū)（T細(xì)胞區(qū)）：漿細(xì)胞生發(fā)中心（B細(xì)胞區(qū)）：發(fā)生：抗體親和力成熟，體細(xì)胞高頻突變。漿細(xì)胞生發(fā)中心內(nèi)：形成記憶B細(xì)胞、長(zhǎng)壽漿細(xì)胞 長(zhǎng)壽漿細(xì)胞（從GC到骨髓）：維持高水平和長(zhǎng)時(shí)間的抗體產(chǎn)生 再

10、次應(yīng)答時(shí)：記憶B細(xì)胞快速活化，合成IgG等。 二、抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律 （一）初次應(yīng)答（primary response） 1.概念 抗原初次進(jìn)入機(jī)體所產(chǎn)生的應(yīng)答 2.特點(diǎn) （1）潛伏期(誘導(dǎo)期)長(zhǎng)(約710天) （2）抗體的種類以IgM為主 （3）抗體親和力低（親和力成熟需要在生發(fā)中心內(nèi)完成） （4）維持時(shí)間短 （5）總抗體水平低 （二）再次應(yīng)答(secondary response) 1.概念 抗原再次進(jìn)入機(jī)體所產(chǎn)生的應(yīng)答 2.特點(diǎn) （1）潛伏期短（約23天） （2）抗體的種類以IgG為主 （3）抗體親和力比初次應(yīng)答明顯增強(qiáng) （4）維持時(shí)間長(zhǎng) （5）總抗體水平高 四、抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律初次應(yīng)

11、答（primary response）再次應(yīng)答(secondary response) 概念抗原初次進(jìn)入機(jī)體所產(chǎn)生的應(yīng)答抗原再次進(jìn)入機(jī)體所產(chǎn)生的應(yīng)答特點(diǎn)1.潛伏期(誘導(dǎo)期)長(zhǎng)(約710天)短（約23天）2.抗體的種類以IgM為主以IgG為主3.抗體親和力低高4.抗體維持時(shí)間短長(zhǎng)5.總抗體水平低高（三）抗體產(chǎn)生的規(guī)律的意義 1.證明適應(yīng)性免疫應(yīng)答具有記憶性 2.是疫苗接種的理論基礎(chǔ) 3.非活疫苗預(yù)防接種常需二次以上四、抗體的免疫效應(yīng)（一）中和作用:IgG和SIgA 1.結(jié)合外毒素 中和毒性 2.結(jié)合病毒 阻止病毒吸附進(jìn)入宿主細(xì)胞 （二）激活補(bǔ)體 Ag-Ab(IgG,IgM)復(fù)合物 激活補(bǔ)體經(jīng)典途

12、徑 膜攻擊復(fù)合體 溶解靶細(xì)胞 （三）免疫調(diào)理 IgG-顆粒性Ag Fc段 巨噬細(xì)胞表面Fc受體 IgM/IgG-Ag 激活補(bǔ)體C3b 巨噬細(xì)胞表面C3bR吞噬細(xì)胞吞噬抗原結(jié)合結(jié)合（四）ADCC IgG + 靶細(xì)胞 FcR 殺傷靶細(xì)胞 （五）粘膜抗感染 SIgA 粘膜抗感染 （六）超敏反應(yīng)：可引起I、II、III型超敏反應(yīng) 抗體的免疫效應(yīng)活化B細(xì)胞分化途徑有兩種一部分B增殖，成為漿細(xì)胞，分泌特異性抗體，2W內(nèi)凋亡，發(fā)揮即刻防御效應(yīng)一部分B細(xì)胞(包括CD4+Th)遷移至初級(jí)淋巴濾泡，繼續(xù)增殖形成生發(fā)中心，經(jīng)歷體細(xì)胞高頻突變、Ig類別轉(zhuǎn)換、受體編輯的過程，進(jìn)一步成熟。在慢性感染或再次感染中更有效。第

13、四節(jié) B細(xì)胞的免疫記憶 B細(xì)胞免疫記憶: B細(xì)胞再次遇到相同抗原時(shí)， 快速產(chǎn)生高效價(jià)、高親和力抗體的現(xiàn)象。 B細(xì)胞記憶產(chǎn)生的過程: 1) B細(xì)胞記憶的誘導(dǎo)：特異性抗原激活B細(xì)胞進(jìn)入生發(fā)中心（GC）所發(fā)生一系列事件。 2）記憶B細(xì)胞庫(kù)的維持：B細(xì)胞記憶通過記憶B細(xì)胞和長(zhǎng)壽漿細(xì)胞來(lái)維持。 3）記憶B細(xì)胞對(duì)抗原再次應(yīng)答。 一、B細(xì)胞記憶的誘導(dǎo) Ag 成熟B細(xì)胞（生發(fā)中心） 增殖分裂成 中心母細(xì)胞（centroblast） BCR改變 與FDC（濾泡性樹突狀細(xì)胞）上的抗原結(jié)合： BCR(低親和力) B細(xì)胞陰性選擇，發(fā)生凋亡 BCR(高親和力) B細(xì)胞陽(yáng)性選擇，發(fā)育成漿細(xì) 胞或者記憶細(xì)胞體細(xì)胞超突變 抗原特異性B細(xì)胞在生發(fā)中心克隆擴(kuò)增之后，重鏈基因VDJ的超突變以點(diǎn)突變的形式發(fā)生，增加抗體親和力。受體編輯 自身反應(yīng)性B細(xì)胞通過其輕鏈基因二次重排修正BCR的特異性稱為受體編輯。陽(yáng)性選擇和親和力成熟 在抗體生成過程中，抗體分子的平均親和力隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，這種現(xiàn)