醫(yī)學(xué)免疫學(xué) 學(xué)習(xí)指南

1、第一章 免疫學(xué)概論第一節(jié) 免疫學(xué)簡介簡介免疫學(xué)的最基本內(nèi)含，免疫系統(tǒng)的功能及其功能產(chǎn)生過程的特點(diǎn)，這些有關(guān)的具體內(nèi)容將在以后的各章中會(huì)逐步介紹。下圖為免疫學(xué)知識體系結(jié)構(gòu)圖: 中樞免疫器官（骨髓和胸腺） 免疫組織和器官 外周免疫器官 （淋巴結(jié)、脾等） 固有免疫細(xì)胞 （如吞噬細(xì)胞等） 免疫系統(tǒng)的組成 免疫細(xì)胞 適應(yīng)性免疫細(xì)胞（T細(xì)胞和B細(xì)胞） 抗體 可溶性分子 補(bǔ)體 基礎(chǔ)免疫學(xué) 免疫分子 細(xì)胞因子 免疫膜分子 （如MHC、免疫受體等） 固有免疫應(yīng)答 免疫應(yīng)答 免疫系統(tǒng)的功能 適應(yīng)性免疫應(yīng)答（包括免疫耐受） 免疫調(diào)節(jié) 自身免疫病 免疫缺陷病 免疫學(xué) 臨床免疫學(xué) 腫瘤免疫 移植免疫 抗感染免疫 超敏反

2、應(yīng) 免疫診斷免疫治療免疫學(xué)技術(shù) 免疫預(yù)防（如疫苗、抗毒素和類毒素等） 免疫研究技術(shù)(如基因工程抗體和免疫基因組學(xué)等)一、免疫系統(tǒng)的基本功能 免疫（immunity）即通常所指免除疫?。▊魅静。┘暗挚苟喾N疾病的發(fā)生，是由機(jī)體內(nèi)的免疫系統(tǒng)執(zhí)行的，其特點(diǎn)是具有識別自身抗原與外來抗原的能力，對自身抗原產(chǎn)生免疫耐受，對外來抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答并使之被體內(nèi)清除掉。免疫系統(tǒng)的功能包括：免疫防御：防止外界病原體的入侵及清除已入侵的病原體及有害的生物性分子免疫 免疫自穩(wěn)：清除衰老的細(xì)胞和代謝產(chǎn)物，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定免疫監(jiān)視：監(jiān)督機(jī)體內(nèi)環(huán)境出現(xiàn)的突變細(xì)胞及早期腫瘤，并予以清除 二、免疫應(yīng)答的種類及其特點(diǎn)免疫應(yīng)答包括

3、固有免疫（innate immunity）和適應(yīng)性免疫（adaptive immunity）兩大類。 固有免疫：不經(jīng)歷克隆擴(kuò)增，不產(chǎn)生免疫記憶。發(fā)生較早。 免疫應(yīng)答的種類 適應(yīng)性免疫：必須經(jīng)歷克隆擴(kuò)增，產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞，具有免疫記憶。發(fā)生較晚。三、免疫性疾病機(jī)體的免疫應(yīng)答程度受嚴(yán)格調(diào)控，免疫應(yīng)答規(guī)模適度。免疫應(yīng)答不適當(dāng)可致免疫性疾病。 超敏反應(yīng)性疾病：對抗原分子應(yīng)答過強(qiáng) 腫瘤：免疫監(jiān)視功能不足免疫性疾病 自身免疫?。鹤陨砻庖吣褪鼙淮蚱?感染：免疫防御功能不足 免疫缺陷：免疫系統(tǒng)發(fā)育障礙或后天因素（如感染）造成免疫功能障礙四、免疫學(xué)的應(yīng)用 傳染病預(yù)防：如疫苗接種 免疫學(xué)的應(yīng)用 疾病治療：如抗體和細(xì)胞

4、因子的應(yīng)用 免疫診斷：如血型檢測和傳染病診斷第二節(jié) 免疫學(xué)發(fā)展簡史免疫學(xué)是研究機(jī)體免疫系統(tǒng)識別并消除有害生物及其成分（體外入侵，體內(nèi)產(chǎn)生）的應(yīng)答過程及機(jī)制的科學(xué)；是研究免疫系統(tǒng)對自身抗原耐受，防止自身免疫病發(fā)生的科學(xué)；是研究免疫系統(tǒng)功能異常與相應(yīng)疾病發(fā)病機(jī)制及其防治措施的科學(xué)。免疫學(xué)是人類在與傳染病斗爭過程中發(fā)展起來的。 一、經(jīng)驗(yàn)免疫學(xué)時(shí)期 Jenner在實(shí)踐觀察中，總結(jié)發(fā)現(xiàn)的種牛痘預(yù)防天花，既安全、又有效，是一劃時(shí)代的發(fā)明。從Jenner發(fā)明牛痘苗，到1980年世界衛(wèi)生組織宣布“天花已在全世界被消滅”這一事實(shí)，被認(rèn)為是有史以來，人類征服疾病的最為輝煌的成績。當(dāng)時(shí)，人們從經(jīng)驗(yàn)中得知接種人痘或牛

5、痘，可獲得免疫力，預(yù)防天花，但對病原體及獲得免疫的道理卻全然不知。二、科學(xué)免疫學(xué)時(shí)期十九世紀(jì)中葉開始，病原體被發(fā)現(xiàn)，微生物學(xué)的發(fā)展推動(dòng)了抗感染免疫的發(fā)展。十九世紀(jì)末，抗體的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了二十世紀(jì)初對抗原的研究，以實(shí)驗(yàn)生物學(xué)為基礎(chǔ)，研究宿主在受抗原刺激后所致的免疫應(yīng)答，從而使免疫學(xué)發(fā)展至科學(xué)免疫學(xué)時(shí)期，成為一門獨(dú)立的學(xué)科。在此期間，對抗原與抗體特性的詳細(xì)研究，創(chuàng)立了免疫化學(xué)，發(fā)展了體液免疫；以無毒或減毒的病原體制成的菌苗得以廣泛使用；在抗體的應(yīng)用中，發(fā)現(xiàn)了免疫應(yīng)答所致的超敏感反應(yīng)性疾病，認(rèn)識到適宜的免疫應(yīng)答有免疫防衛(wèi)作用，不適宜的免疫應(yīng)答則有致病作用。1957年，Burnet提出克隆選擇學(xué)說，全面總

6、結(jié)了當(dāng)時(shí)免疫學(xué)的成就，推動(dòng)了細(xì)胞免疫學(xué)時(shí)期的到來，認(rèn)識到體液免疫和細(xì)胞免疫的協(xié)同作用。三、現(xiàn)代免疫學(xué)時(shí)期 1975年后分子生物學(xué)的興起，從基因水平揭示了B細(xì)胞及T細(xì)胞抗原識別受體（BCR，TCR）多樣性產(chǎn)生的機(jī)制；從分子水平闡明信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、信號類型與細(xì)胞因子對細(xì)胞增殖和分化的作用及效應(yīng)機(jī)制；揭示出細(xì)胞毒性T細(xì)胞致靶細(xì)胞發(fā)生程序性細(xì)胞死亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。這些研究不僅開創(chuàng)了分子免疫學(xué)，更使免疫學(xué)進(jìn)展到以基因活化及分子作用為基礎(chǔ)，理解免疫細(xì)胞的生命活動(dòng)與功能，理解細(xì)胞與細(xì)胞間及免疫系統(tǒng)與機(jī)體整體間的功能。免疫學(xué)的研究闡明并揭示出細(xì)胞生命活動(dòng)的基本規(guī)律（如信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、程序性細(xì)胞死亡、細(xì)胞分化發(fā)育等等）

7、，促進(jìn)了醫(yī)學(xué)和整個(gè)生命科學(xué)的發(fā)展。 第三節(jié) 21世紀(jì)免疫學(xué)發(fā)展的趨勢 本世紀(jì)伊始，以人類基因組計(jì)劃完成為標(biāo)識，小鼠基因組序列測定已基本完成，病原體，如痢疾桿菌（dysentery bacterium）、結(jié)核分枝桿菌（M.tuberculosis）、艾滋病毒（HIV）及最近的致嚴(yán)重急性呼吸道綜合征（SARS）的新型冠狀病毒的基因組序列均已測出。在進(jìn)入后基因組時(shí)代的基本任務(wù)是研究功能基因在時(shí)空上的表達(dá)順序及其功能?；蚪M的揭示已成為免疫學(xué)發(fā)展的新動(dòng)力，反向免疫學(xué)（reverse immunology）應(yīng)運(yùn)而生，即以基因序列推測功能基因，再以生物試驗(yàn)驗(yàn)證闡明，加快了有效重組疫苗的研制。自然界生物物種

8、間的共同進(jìn)化，致使在人類間總會(huì)有新的傳染病發(fā)生的危險(xiǎn)，如艾滋病及2002年發(fā)生的SARS病，免疫學(xué)的使命是早期覺察和消滅傳染病。目前在人類的各個(gè)器官系統(tǒng)中，以免疫系統(tǒng)的組成及其功能研究最為清楚，今后，仍要以免疫細(xì)胞及免疫學(xué)方法為主要手段，研究并開發(fā)功能基因及功能蛋白，以防治疾病、提高健康、預(yù)防生物恐怖。第二章 免疫器官和免疫細(xì)胞免疫系統(tǒng)（immune system）是機(jī)體執(zhí)行免疫應(yīng)答及免疫功能的一個(gè)重要系統(tǒng)。免疫系統(tǒng)由免疫器官和組織、免疫細(xì)胞（如造血干細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞、NK細(xì)胞、粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、紅細(xì)胞等）及免疫分子（如免疫球蛋白、補(bǔ)體、各種細(xì)胞因子和膜分子等）組成。第一節(jié) 中樞免

9、疫器官和組織一、骨髓（bone marrow）骨髓的結(jié)構(gòu)與造血微環(huán)境 紅骨髓：活躍的造血功能骨髓 黃骨髓：一般不具備造血功能骨髓的功能 各類血細(xì)胞和免疫細(xì)胞發(fā)生的場所：造血干細(xì)胞發(fā)生分化 功能 B細(xì)胞分化成熟的場所：B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)分化成熟的場所 體液免疫應(yīng)答發(fā)生的場所：發(fā)生再次體液免疫應(yīng)答的主要部位造血干細(xì)胞與免疫細(xì)胞的生成 造血干細(xì)胞起源：卵黃囊肝、脾骨髓 CD34：高度糖基化型跨膜蛋白，隨著分化成熟，表達(dá)下降造血干細(xì)胞的表面標(biāo)志 c-kit（CD117）：干細(xì)胞因子受體（SCFR），是原癌基因c-kit的編碼產(chǎn)物kitLin-細(xì)胞：針對多種免疫細(xì)胞混合抗體除去其他譜系細(xì)胞

10、所留下的細(xì)胞二、胸腺(thymus)結(jié)構(gòu) 皮質(zhì)：分為淺皮質(zhì)區(qū)（outer cortex）和深皮質(zhì)區(qū)（inter cortex）結(jié)構(gòu) 髓質(zhì)：胸腺小體(thymic corpuscle)即哈氏小體(Hassalls corpuscle)是胸腺結(jié)構(gòu)重要特征微環(huán)境：構(gòu)成了決定T細(xì)胞分化、增殖和選擇性發(fā)育的場所 胸腺細(xì)胞：主要為未分化成熟的T細(xì)胞微環(huán)境 分泌細(xì)胞因子和胸腺肽類分子胸腺基質(zhì)細(xì)胞：主要為胸腺上皮細(xì)胞 細(xì)胞-細(xì)胞間相互接觸功能 T細(xì)胞分化成熟的場所：主要場所 胸腺功能 免疫調(diào)節(jié)：細(xì)胞因子和胸腺肽類分子具有調(diào)節(jié)作用自身免疫耐受的建立和維持：引發(fā)陰性選擇，形成自身耐受第二節(jié)外周免疫器官和組織淋巴結(jié)

11、(lymph node)結(jié)構(gòu) 皮質(zhì)：分為淺皮質(zhì)區(qū)（outer cortex）和深皮質(zhì)區(qū)（inter cortex）。淺皮質(zhì)區(qū)，是B細(xì)胞定居的場所，稱為非胸腺依賴區(qū)（thymus-independent area）。在該區(qū)內(nèi)，大量B細(xì)胞聚淋巴結(jié) 集形成淋巴濾泡（lymphoid follicle），或稱淋巴小結(jié)（lymph nodule）。淺皮質(zhì)區(qū)與髓質(zhì)之間的深皮質(zhì)區(qū)又稱副皮質(zhì)區(qū)（paracortex），是T細(xì)胞定居的場所，稱為胸腺依賴區(qū)（thymus-dependent area）髓質(zhì)：髓索和髓竇組成。髓索主要為B細(xì)胞和漿細(xì)胞，髓竇內(nèi)富含Mf功能 T細(xì)胞和B細(xì)胞定居的場所：淋巴結(jié)是成熟T細(xì)胞和

12、B細(xì)胞的主要定居部位 免疫應(yīng)答發(fā)生的場所：發(fā)生免疫應(yīng)答的主要場所之一淋巴結(jié)參與淋巴細(xì)胞再循環(huán)：淋巴結(jié)深皮質(zhì)區(qū)的高內(nèi)皮微靜脈(high endothelial venule,HEV)在淋巴細(xì)胞再循環(huán)中起重要作用過濾作用：淋巴液在淋巴竇中緩慢移動(dòng)，有利于竇內(nèi)Mf吞噬、清除抗原性異物脾(spleen) 胚胎時(shí)期的造血器官，自骨髓開始造血后，脾演變成人體最大的外周免疫器官。結(jié)構(gòu)白髓：白髓（white pulp）為密集的淋巴組織，由圍繞中央動(dòng)脈而分布的動(dòng)脈周圍淋巴鞘、淋巴濾泡和邊緣區(qū)組成。白髓與紅髓交界的狹窄區(qū)域?yàn)檫吘墔^(qū)（marginal zone）內(nèi)含T細(xì)胞、B細(xì)胞和較多Mf。中央動(dòng)脈的側(cè)支末端在此處

13、膨大形成邊緣竇（marginal sinus），內(nèi)含少量血細(xì)胞 紅髓：（red pulp）分布于被膜下、小梁周圍及白髓邊緣區(qū)外側(cè)的廣大區(qū)域，由脾索和脾血竇（splenic sinus）組成。脾索為索條狀組織，主要含B細(xì)胞、漿細(xì)胞、Mf和DC。脾索之間為脾血竇，其充滿血液功能 T細(xì)胞和B細(xì)胞定居的場所：脾是各種成熟淋巴細(xì)胞定居的場所，B細(xì)胞占脾淋巴細(xì)胞總數(shù)的60%，T細(xì)胞占40%免疫應(yīng)答發(fā)生的場所：發(fā)生免疫應(yīng)答的主要場所之一，是機(jī)體對血源性抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答的主要場所合成某些生物活性物質(zhì)：如某些補(bǔ)體成分等 過濾作用：體內(nèi)90%的循環(huán)血液要流經(jīng)脾臟，脾內(nèi)的Mf和DC吞噬、清除血液中的病原體、衰老的B

14、RC和WBC、免疫復(fù)合物及其他異物，發(fā)揮過濾作用，使血液得到凈化黏膜免疫系統(tǒng)（mucosal immune system，MIS）粘膜免疫系統(tǒng)（mucosal immune system，MIS）亦稱粘膜相關(guān)淋巴組織（mucosal-associated lymphoid tissue，MALT），主要指呼吸道、胃腸道及泌尿生殖道黏膜固有層和上皮細(xì)胞下散在的無被膜淋巴組織，以及某些帶有生發(fā)中心的器官化的淋巴組織，如扁桃體、小腸的派氏集合淋巴結(jié)（Peyers patches，PP）及闌尾等。組成 腸相關(guān)淋巴組織：gut-associated lymphoid tissue，GALT包括派氏集合淋

15、巴結(jié)、淋巴小結(jié)(淋巴濾泡)、上皮細(xì)胞間淋巴細(xì)胞、固有層中彌散分布的淋巴細(xì)胞等。GALT 的主要作用是抵御侵入腸道的病原微生物感染。包括M細(xì)胞（membranous epithelial cell or microfold cell,膜上皮細(xì)胞或微皺褶細(xì)胞）和上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（intraepithelial lymphocyte,IEL）。M細(xì)胞是特化的抗原轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞，腸腔內(nèi)抗原性異物M細(xì)胞Mf、DC淋巴細(xì)胞(漿細(xì)胞) Ab(SIgA)，執(zhí)行粘膜免疫應(yīng)答；IEL是存在于小腸粘膜上皮內(nèi)的獨(dú)特的細(xì)胞群，在免疫監(jiān)視和細(xì)胞介導(dǎo)的粘膜免疫中具有重要作用 鼻相關(guān)淋巴組織：nasal-associated lym

16、phoid tissue，NALT包括咽扁桃體、腭扁桃體、舌扁桃體及鼻后部其他淋巴組織，它們共同組成韋氏環(huán)（Waldeyers ring），其主要作用是抵御經(jīng)空氣傳播的病原微生物的感染支氣管相關(guān)淋巴組織：bronchial-associated tissue，BALT主要分布于各肺葉的支氣管上皮下，其中主要是B細(xì)胞功能 參與黏膜局部免疫應(yīng)答，在粘膜局部抗感染免疫防御中發(fā)揮關(guān)鍵作用產(chǎn)生分泌型IgA，成為粘膜局部抵御病原微生物感染的主要機(jī)制淋巴細(xì)胞歸巢與再循環(huán)成熟淋巴細(xì)胞離開中樞免疫器官后，經(jīng)血液循環(huán)趨向性遷移并定居于外周免疫器官或組織的特定區(qū)域，稱為淋巴細(xì)胞歸巢（lymphocyte homin

17、g）。淋巴細(xì)胞在血液、淋巴液、淋巴器官或組織間反復(fù)循環(huán)的過程稱為淋巴細(xì)胞的再循環(huán)（lymphocyte recirculation）。淋巴細(xì)胞歸巢淋巴細(xì)胞歸巢現(xiàn)象的分子基礎(chǔ)是淋巴細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的相互作用。介導(dǎo)淋巴細(xì)胞歸巢的黏附分子稱為淋巴細(xì)胞表面的淋巴細(xì)胞歸巢受體（lymphocyte homing receptor，LHR），其相應(yīng)配體稱為血管地址素（vascular addressin），主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面。淋巴細(xì)胞再循環(huán) 淋巴結(jié)：淋巴細(xì)胞(T、B細(xì)胞)深皮質(zhì)區(qū)HEV髓竇胸導(dǎo)管左鎖骨下靜 脈進(jìn)入血液 通路： 脾臟：脾動(dòng)脈白髓脾索脾血竇脾靜脈返回血液循環(huán) 其他組織：毛細(xì)血

18、管組織間隙局部引流淋巴結(jié)后輸出淋巴管胸導(dǎo)管和 血液循環(huán) 意義：淋巴細(xì)胞在外周免疫器官和組織的分布更為合理；淋巴組織可不斷地循環(huán)池中得到新的淋巴細(xì)胞補(bǔ)充，有助于增強(qiáng)整個(gè)機(jī)體的免疫功能；增加了與抗原和APC接觸的機(jī)會(huì)，從而產(chǎn)生初次或再次免疫應(yīng)答；機(jī)體所有免疫器官和組織聯(lián)系成為一個(gè)有機(jī)的整體，發(fā)揮免疫效應(yīng)第三章 抗體分子及Ig基因重排抗體(antibody，Ab)是介導(dǎo)體液免疫的重要效應(yīng)分子，是B細(xì)胞接受抗原刺激后增殖分化為漿細(xì)胞所產(chǎn)生的糖蛋白。將具有抗體活性或化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗體相似的球蛋白統(tǒng)一命名為免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig），Ig主要存在于血清等體液中，能與相應(yīng)抗原特異性地結(jié)合，

19、顯示免疫功能。可分為分泌型（secreted Ig，SIg）和膜型（membrane Ig, mIg）。前者主要存在于血液及組織液中，具有抗體的各種功能；后者構(gòu)成B細(xì)胞膜上的抗原受體。第一節(jié) 免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)免疫球蛋白的基本結(jié)構(gòu)X射線晶體衍射結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，免疫球蛋白由四肽鏈分子組成，各肽鏈間有數(shù)量不等的鏈間二硫鍵。結(jié)構(gòu)上Ig可分為三個(gè)長度大致相同的片段，其中兩個(gè)長度完全一致的片段位于分子的上方，通過一易彎曲的區(qū)域與主干連接，形成一”Y”字型結(jié)構(gòu)，稱為Ig單體，構(gòu)成免疫球蛋白分子的基本單位。 重鏈（heavy chain, H）：各類免疫球蛋白重鏈恒定區(qū)的氨基酸組成和排列順序及其抗原性不同，據(jù)此

20、可將Ig分為IgMIgD、IgG、IgA和IgE五類。其相應(yīng)的重鏈分別為鏈、鏈、鏈、鏈和鏈重鏈與輕鏈 輕鏈（light chain, L）：輕鏈有兩種，分別為鏈和鏈，據(jù)此可將Ig分為型和型可變區(qū)（variable region, V）：免疫球蛋白輕鏈和重鏈中靠近N端氨基酸序列變化較大的區(qū)域稱為可變區(qū)，V區(qū)氨基酸組成和排列順序高度可變的區(qū)可變區(qū)和恒定區(qū) 域稱為高變區(qū)（hypervariable region, HVR）或互補(bǔ)決定區(qū)（complementarity determining region, CDR） 恒定區(qū)（constant region, C）：靠近C端氨基酸序列相對穩(wěn)定的區(qū)域，稱

21、為恒定區(qū)(C區(qū))鉸鏈區(qū)（hinge region）：位于CH1與CH2之間，含有豐富的脯氨酸，因此易伸展彎曲 結(jié)構(gòu)域（domain）：Ig分子的兩條重鏈和兩條輕鏈都可折疊為數(shù)個(gè)球形結(jié)構(gòu)域（domain），每個(gè)結(jié)構(gòu)域一般具有其相應(yīng)的功能二、免疫球蛋白的其他成分J鏈（joining chain）：是一富含半胱氨酸的多肽鏈，由漿細(xì)胞合成，主要功能是將單體Ig分子連接為多聚體分泌片（secretory piece,SP）：又稱為分泌成分（secretory component, SC），是分泌型IgA分子上的一個(gè)輔助成分，為一種含糖的肽鏈，由黏膜上皮細(xì)胞合成和分泌三、免疫球蛋白的水解片段免疫球蛋白分子

22、肽鏈的某些部分易被蛋白酶水解為不同片段。木瓜蛋白酶（papain）和胃蛋白酶（pepsin）是最常用的兩種Ig蛋白水解酶。Fab段：抗原結(jié)合片段（fragment antigen binding, Fab）,相當(dāng)于抗體分子的兩個(gè)臂，由一條完整的輕鏈和重鏈的VH和CH結(jié)構(gòu)域組成木瓜蛋白酶水解片段 Fc段：可結(jié)晶片段（fragment crystallizable, Fc），相當(dāng)于IgG CH2和CH3結(jié)構(gòu)域F(ab)2片段：可同時(shí)結(jié)合兩個(gè)抗原表位，故與抗原結(jié)合可發(fā)生凝集反應(yīng)和沉淀胃蛋白酶水 解片段 反應(yīng) pFc：最終被降解，無生物學(xué)作用免疫球蛋白的異質(zhì)性不同抗原甚至同一抗原刺激B細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球

23、蛋白，在其特異性以及類型等諸方面均不盡相同，呈現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性。免疫球蛋白的類型類：重鏈分為、鏈5種，與此對應(yīng)的Ig分為5類，IgG、IgA、IgM、IgD和IgE 亞類：同一類免疫球蛋白其重鏈的抗原性及二硫鍵數(shù)目和位置不同，據(jù)此可將Ig又可分為亞類型：Ig輕鏈C區(qū)所含抗原表位的不同亞型：根據(jù)其輕鏈C區(qū)N端氨基酸排列的差異，又可分為亞型二、外源因素所致的異質(zhì)性免疫球蛋白的多樣性 理論上，每一種抗原表位可誘導(dǎo)產(chǎn)生一種特異性抗體。因此，這些抗原可刺激機(jī)體產(chǎn)生的抗體的總數(shù)是巨大的，包含針對各種抗原表位的許多不同抗原特異性的抗體，以及針對同一抗原表位的不同類型的抗體。三、內(nèi)源因素所致的異質(zhì)性免疫球蛋白

24、的血清型同種型（isotype）：存在于同種抗體分子中的抗原表位稱為同種型，是同一種屬所有個(gè)體Ig分子共有的抗原特異性標(biāo)志，為種屬型標(biāo)志，存在于Ig C區(qū)同種異型（allotype）：同一種屬但不同個(gè)體來源的抗體分子也具有免疫原性的不同，也可刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答獨(dú)特型（idiotype，Id）：由于其CDR區(qū)的氨基酸序列的不同，同一種屬、同一個(gè)體來源的抗體分子可顯示不同的免疫原性，稱為獨(dú)特型第三節(jié) 免疫球蛋白的功能一、Ig V區(qū)的功能識別并特異性結(jié)合抗原是免疫球蛋白分子的主要功能，執(zhí)行該功能的結(jié)構(gòu)是免疫球蛋白V區(qū)，其中CDR部位在識別和結(jié)合特異性抗原中起決定性作用。Ig C區(qū)的功能激活補(bǔ)

25、體：IgM、IgG1和IgG3激活補(bǔ)體系統(tǒng)的能力較強(qiáng)，IgG2較弱。IgA、IgE和IgG4難于激活補(bǔ)體，但形成聚合物后可通過旁路途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，IgD不能激活補(bǔ)體 調(diào)理作用（opsonization)：指抗體如IgG（特別是IgG1和IgG3）的Fc段與中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞上的IgG Fc受體結(jié)合，通過IgG的Fab段和Fc段的“橋聯(lián)”作用，從而增強(qiáng)吞噬作用結(jié)合Fc受體 抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）：指具有殺傷活性的細(xì)胞如NK細(xì)胞通過其表面表達(dá)的Fc受體識別包被于靶抗原上的抗體Fc段，

26、直接殺傷靶細(xì)胞，NK細(xì)胞是介導(dǎo)ADCC的主要細(xì)胞介導(dǎo)型超敏反應(yīng)：IgE為親細(xì)胞抗體，可通過其Fc段與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面的高親和力IgE Fc受體（FcRI）結(jié)合，并使其致敏穿過胎盤和粘膜：IgG是惟一能通過胎盤的免疫球蛋白，對于新生兒抗感染具有重要意義第四節(jié) 各類免疫球蛋白的特性與功能一、IgG 血清和胞外液中含量最高的Ig. 是再次免疫應(yīng)答產(chǎn)生的主要抗體，其親和力高，在體內(nèi)分布廣泛，具有重要的免疫效應(yīng)，是機(jī)體抗感染的“主力軍”。二、IgM 單體：膜結(jié)合型（mIgM)表達(dá)于B細(xì)胞表面，構(gòu)成B細(xì)胞抗原受體（BCR）分泌型：為五聚體，分子量最大的Ig，稱為巨球蛋白(macroglobuli

27、n)，一般不能通過血管壁，主要存在于血液中，含10個(gè)Fab段，具有很強(qiáng)的抗原結(jié)合能力；含5個(gè)Fc段，比IgG更易激活補(bǔ)體，天然的血型抗體為IgM，血型不符的輸血，可致嚴(yán)重溶血反應(yīng)。IgM是個(gè)體發(fā)育過程中最早合成和分泌的抗體，在胚胎發(fā)育晚期的胎兒即能產(chǎn)生IgM，故臍帶血IgM升高提示胎兒有宮內(nèi)感染。IgM也是初次體液免疫應(yīng)答中最早出現(xiàn)的抗體，是機(jī)體抗感染的“先頭部隊(duì)”；血清中檢出IgM，提示新近發(fā)生感染，可用于感染的早期診斷 三、IgA 單體：血清型為單體，主要存在于血清中分泌型：分泌型IgA(secretory IgA，SIgA)為二聚體，由J鏈連接，含內(nèi)皮細(xì)胞合成的SP，經(jīng)分泌性上皮細(xì)胞分泌

28、。SIgA是外分泌液中的主要抗體類別，參與黏膜局部免疫，嬰兒從母親初乳中獲得SIgA，為重要的自然被動(dòng)免疫四、IgD 血清：生物學(xué)功能尚不清楚膜結(jié)合型IgD(mIgD)：構(gòu)成BCR，是B細(xì)胞分化發(fā)育成熟的標(biāo)志五、IgE 正常人血清中含量最少的Ig，主要由黏膜下淋巴組織中的漿細(xì)胞分泌。IgE為親細(xì)胞抗體，可與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞上的高親和力FcRI結(jié)合，引起I型超敏反應(yīng)。第五節(jié)人工制備抗體一、多克隆抗體天然抗原分子中常含多種不同抗原特異性的抗原表位，以該抗原物質(zhì)刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，體內(nèi)多個(gè)B細(xì)胞克隆被激活，產(chǎn)生的抗體中實(shí)際上含有針對多種不同抗原表位的免疫球蛋白，稱為多克隆抗體。二、單克隆抗體每個(gè)

29、雜交瘤細(xì)胞由一個(gè)B細(xì)胞融合而成，每個(gè)B細(xì)胞克隆僅識別一種抗原表位，故經(jīng)篩選和克隆化的雜交瘤細(xì)胞僅能合成及分泌抗單一抗原表位的特異性抗體，稱為單克隆抗體（monoclonal antibody，mAb）。三、基因工程抗體基因工程抗體制備的基本思路是將部分或全部人源抗體的編碼基因，或克隆到真核或原核表達(dá)系統(tǒng)中，體外表達(dá)人鼠嵌合或人源化抗體；或轉(zhuǎn)基因至自身抗體編碼基因剔除的小鼠體內(nèi)，主動(dòng)免疫誘生人源抗體。第四章 抗原抗原(antigen, Ag)是指能與T細(xì)胞的TCR及B細(xì)胞的BCR結(jié)合，促使其增殖、分化，產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細(xì)胞，并與之結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮免疫效應(yīng)的物質(zhì)?？乖话憔邆鋬蓚€(gè)重要特性：一是免疫

30、原性(immunogenicity)，即抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，誘生抗體或致敏淋巴細(xì)胞的能力；二是抗原性(antigenicity)，即抗原與其所誘生的抗體或致敏淋巴細(xì)胞有特異性結(jié)合的能力。同時(shí)具有免疫原性和抗原性的物質(zhì)稱免疫原(immunogen)，又稱完全抗原(complete antigen)，即通常所稱的抗原；僅具備抗原性而不具備免疫原性的物質(zhì)，稱為不完全抗原(incomplete antigen)，又稱半抗原(hapten)。第一節(jié) 抗原的異物性與特異性一、異物性異物性是抗原的重要性質(zhì)。異物即非己的物質(zhì)。一般來說，抗原與機(jī)體之間的親緣關(guān)系越遠(yuǎn)，組織結(jié)構(gòu)差異越大，異物性越強(qiáng)，其免疫原

31、性就越強(qiáng)。二特異性抗原的特異性是指抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答及其與應(yīng)答產(chǎn)物發(fā)生反應(yīng)所顯示的專一性。決定抗原特異性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是存在于抗原分子中的抗原表位。 概念：抗原分子中決定抗原特異性的特殊化學(xué)基團(tuán)，稱為抗原表位(epitope)，又稱抗原決定基（antigenic determinant）。它是與TCR/BCR及抗體特異性結(jié)合的基本結(jié)構(gòu)單位表位 類型：順序表位（sequential epitope）；構(gòu)象表位（conformational epitope） 影響因素：抗原表位的性質(zhì)、數(shù)目、位置和空間構(gòu)象決定著抗原表位的特異性 表位載體作用：表位（半抗原）必須與蛋白質(zhì)載體偶聯(lián)后，經(jīng)載體蛋白活化T

32、h細(xì)胞，誘導(dǎo)出抗半抗原抗體 共同抗原表位與交叉反應(yīng)：由于抗原的異質(zhì)性和共同表位所致第二節(jié) 影響抗原誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的因素化學(xué)性質(zhì)：大分子有機(jī)物，如白質(zhì)、糖蛋白、脂蛋白和多糖類、脂多糖都有免疫原性分子量大?。?0kD以上結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性：其序列中含芳香族氨基酸，其免疫原性較強(qiáng) 抗原分子的理化性質(zhì) 分子構(gòu)象: 空間構(gòu)象很大程度上影響抗原的免疫原性易接近性: 是指抗原表位能否被淋巴細(xì)胞抗原受體所 接近的程度物理性質(zhì):聚合狀態(tài)的蛋白質(zhì)較其單體有更強(qiáng)的免疫原性；顆粒性抗原的免疫原性強(qiáng)于可溶性抗原。將免疫原性弱的物質(zhì)吸附在某些大顆粒表面，可增強(qiáng)其免疫原性 宿主方面的因素：遺傳因素和健康狀態(tài) 抗原劑量要適中：太低和

33、太高則誘導(dǎo)免疫耐受抗原進(jìn)入機(jī)體方式的影響 免疫途徑效果：皮內(nèi)皮下腹腔和靜脈注射，口服易誘導(dǎo)耐受注射間隔時(shí)間要適當(dāng)：次數(shù)不要太頻免疫佐劑的使用：弗氏誘導(dǎo)IgG，明礬誘導(dǎo)IgE類抗體產(chǎn)生第三節(jié) 抗原的種類根據(jù)誘生抗體時(shí)需否Th細(xì)胞參與分類胸腺依賴性抗原（thymus dependent antigen, TD-Ag）：此類抗原刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體時(shí)依賴于T細(xì)胞輔助，故又稱T細(xì)胞依賴抗原胸腺非依賴性抗原（thymus independent antigen,TI-Ag）：該類抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體時(shí)無需T細(xì)胞的輔助，又稱T細(xì)胞非依賴性抗原。TI-Ag可分為TI-1抗原和TI-2抗原二、根據(jù)抗原與機(jī)體的親

34、緣關(guān)系分類 異嗜性抗原（heterophilic antigen）：為一類與種屬無關(guān)，存在于人、動(dòng)物及微生物之間的共同抗原 異種抗原（xenogenic antigen）：指來自于另一物種的抗原性物質(zhì) 同種異型抗原（allogenic antigen）：指同一種屬不同個(gè)體間所存在的抗原 自身抗原（autoantigen）：在正常情況下，機(jī)體對自身組織細(xì)胞不會(huì)產(chǎn)生免疫應(yīng)答，即自身耐受。 獨(dú)特型抗原（idiotypic antigen）：T細(xì)胞抗原識別受體（TCR）及BCR或Ig的V區(qū)所具有的獨(dú)特的氨基酸順序和空間構(gòu)象，可誘導(dǎo)自體產(chǎn)生相應(yīng)的特異性抗體三、根據(jù)抗原是否在抗原提呈細(xì)胞內(nèi)合成分類內(nèi)源性抗

35、原（endogenous antigen）：指在抗原提呈細(xì)胞內(nèi)新合成的抗原外源性抗原（exogenous antigen）：指并非由抗原提呈細(xì)胞合成、來源于細(xì)胞外的抗原其他分類根據(jù)抗原的產(chǎn)生方式的不同，將其分為天然抗原和人工抗原；根據(jù)其物理性狀的不同，分為顆粒性抗原和可溶性抗原；根據(jù)抗原的化學(xué)性質(zhì)，可分為蛋白質(zhì)抗原、多糖抗原及多肽抗原等；根據(jù)抗原誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的作用，可分為移植抗原、腫瘤抗原、變應(yīng)原、過敏原及耐受原。第四節(jié) 非特異性免疫刺激劑一、超抗原（superantigen,SAg）某些抗原物質(zhì)，只需要極低濃度（110ng/ml）即可激活220T細(xì)胞克隆，產(chǎn)生極強(qiáng)的免疫應(yīng)答，這類抗原稱之為超

36、抗原（superantigen,SAg）。SAg不涉及V的CDR3及TCR的識別，不受MHC的限制。SAg主要有外源性超抗原和內(nèi)源性超抗原兩類。二、佐劑（adjuvant）預(yù)先或與抗原同時(shí)注入體內(nèi)，可增強(qiáng)機(jī)體對該抗原的免疫應(yīng)答或改變免疫應(yīng)答類型的非特異性免疫增強(qiáng)性物質(zhì)，稱為佐劑。 改變抗原物理性狀，延緩抗原降解和排除，延長抗原在體內(nèi)潴留時(shí)間 作用機(jī)制 刺激單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，增強(qiáng)其對抗原的處理和提呈能力 刺激淋巴細(xì)胞的增殖分化，從而增強(qiáng)和擴(kuò)大免疫應(yīng)答的能力 增強(qiáng)特異性免疫應(yīng)答，用于預(yù)防接種及制備動(dòng)物抗血清用途非特異性免疫增強(qiáng)劑，用于抗腫瘤與抗感染的輔助治療，如HSP、ISCOM、FIA 三絲裂原

37、（mitogen）絲裂原亦稱有絲分裂原，因可致細(xì)胞發(fā)生有絲分裂而得名。是一種非特異性的淋巴細(xì)胞多克隆激活劑。補(bǔ)體系統(tǒng)第一節(jié) 補(bǔ)體概述補(bǔ)體是新鮮血清中存在一種不耐熱的成分，可輔助特異性抗體介導(dǎo)的溶菌作用。由于這種成分是抗體發(fā)揮溶細(xì)胞作用的必要補(bǔ)充條件，故被稱為補(bǔ)體（complement，C）。補(bǔ)體并非單一分子，而是存在于血清、組織液和細(xì)胞膜表面的一組經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質(zhì)，包括30余種可溶性蛋白和膜結(jié)合蛋白，故被稱為補(bǔ)體系統(tǒng)。一、補(bǔ)體系統(tǒng)的組成和理化性質(zhì)在體液中參與補(bǔ)體活化級聯(lián)反應(yīng)的各種固有成分；以可溶性形式或膜結(jié)合形式存在的各種補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白；結(jié)合補(bǔ)體片段或調(diào)節(jié)補(bǔ)體生物效應(yīng)的各種受體。二、補(bǔ)

38、體系統(tǒng)的命名參與補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑的固有成分，按其被發(fā)現(xiàn)的先后分別命名為C1（q、r、s）、C2、C9；補(bǔ)體系統(tǒng)的其他成分以英文大寫字母表示，如B因子、D因子、P因子、H因子、MBL等；補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白多以其功能命名，如C1抑制物、C4結(jié)合蛋白、衰變加速因子等；補(bǔ)體活化后的裂解片段，以該成分的符號后面附加小寫英文字母表示，如C3a、C3b等；具有酶活性的成分或復(fù)合物，在其符號上劃一橫線表示，如C1、C3bBb；滅活的補(bǔ)體片段，在其符號前加英文字母i表示，如iC3b。第二節(jié) 補(bǔ)體激活在生理情況下，血清中大多數(shù)補(bǔ)體成分均以無活性的酶前體形式存在。只有在某些活化物的作用下，或在特定的固相表面上，補(bǔ)體各成分

39、才依次被激活。每當(dāng)前一組分被激活，即具備了裂解下一組分的活性，由此形成一系列放大的級聯(lián)反應(yīng)，繼之以補(bǔ)體分子的組裝，在細(xì)胞上打孔，最終導(dǎo)致溶細(xì)胞效應(yīng)。同時(shí)，在補(bǔ)體活化過程中可產(chǎn)生多種水解片段，它們具有不同生物學(xué)效應(yīng)，廣泛參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)與炎癥反應(yīng)。一補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑 經(jīng)典途徑（classica1 pathway）又稱第一途徑，它是抗體介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答的主要效應(yīng)方式。激活的順序?yàn)镃1（C1q、C1r、C1s）、C2、C4、C3、C 5C9。二、補(bǔ)體活化的MBL途徑補(bǔ)體活化的MBL途徑（mannan-binding lectin pathway），亦稱凝集素途徑（lectin pathway），

40、與經(jīng)典途徑的過程基本類似，但其激活起始于炎癥期產(chǎn)生的蛋白與病原體結(jié)合之后，而非依賴于抗原-抗體復(fù)合物的形成。 三、補(bǔ)體活化的旁路途徑不經(jīng)C1、C4、C2途徑，而由C3、B因子、D因子參與的激活過程，稱為補(bǔ)體活化的旁路途徑（alternative pathway)，又稱第二途徑。四、補(bǔ)體活化的共同末端效應(yīng)三條補(bǔ)體活化途徑形成的C5轉(zhuǎn)化酶，均可裂解C5，這是補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)中最后一個(gè)酶促步驟。此后的過程僅涉及完整蛋白成分的結(jié)合與聚合。 若補(bǔ)體激活發(fā)生在脂質(zhì)雙層上，則可形成由C5b9（組成的膜攻擊復(fù)合物，MAC）兩類末端產(chǎn)物 若補(bǔ)體激活發(fā)生在無靶細(xì)胞的血清中，則相關(guān)的補(bǔ)體成分可與S蛋白形成親水性、無溶細(xì)

41、胞活性的SC5b7、SC5b8、SC5b9第三節(jié) 補(bǔ)體系統(tǒng)的調(diào)節(jié)一、補(bǔ)體的自身調(diào)控補(bǔ)體激活過程中生成的某些中間產(chǎn)物極不穩(wěn)定，成為級聯(lián)反應(yīng)的重要自限因素。 不同激活途徑的C3轉(zhuǎn)化酶（C4b2b和C3bBb）均極易衰變，從而限制C3裂解及其后的酶促反應(yīng) 例如 與細(xì)胞膜結(jié)合的C4b、C3b及C5b也易衰變，可阻斷補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng) 只有結(jié)合于固相的C4b、C3b及C5b才能觸發(fā)經(jīng)典途徑，而旁路途徑的C3轉(zhuǎn)化酶則僅在特定的細(xì)胞或顆粒表面才具有穩(wěn)定性二、補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子的作用 C1抑制分子 經(jīng)典途徑的調(diào)節(jié) 抑制經(jīng)典途徑C3轉(zhuǎn)化酶形成(C4bp、I因子、MCP和DAF) 抑制旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶的組裝 （H因子） 補(bǔ)

42、體的調(diào)節(jié) 旁路途徑的調(diào)節(jié) 抑制旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶形成 （I因子） 促進(jìn)旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶的解離（CR1和DAF） 正反饋調(diào)節(jié) P因子（備解素） 膜攻擊復(fù)合物形成的調(diào)節(jié) HRF（同源限制因子）補(bǔ)體的生物學(xué)意義三條補(bǔ)體激化途徑通過末端通路于細(xì)胞膜表面組裝MAC，介導(dǎo)溶細(xì)胞效應(yīng)。同時(shí)，補(bǔ)體激活過程中可生成多種裂解片段，通過與細(xì)胞膜表面相應(yīng)受體結(jié)合而介導(dǎo)多種生物功能。通過上述機(jī)制，補(bǔ)體系統(tǒng)在機(jī)體抗感染免疫防御、維護(hù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及作為連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁中發(fā)揮重要作用。另外，補(bǔ)體還可與其他血漿酶系統(tǒng)相互作用，產(chǎn)生一系列生理和病理效應(yīng)，具有十分重要的生物學(xué)意義。 溶解細(xì)胞、細(xì)菌和病毒 參與宿主早期

43、抗感染免疫 調(diào)理作用 引起炎癥反應(yīng) 清除免疫復(fù)合物 維護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定 清除凋亡細(xì)胞 補(bǔ)體參與免疫應(yīng)答的誘導(dǎo) 參與適應(yīng)性免疫 補(bǔ)體參與免疫應(yīng)答的增殖分化 補(bǔ)體參與免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段 補(bǔ)體參與免疫記憶 血漿中還存在其他一些酶系統(tǒng)，如凝血系統(tǒng)、激肽系統(tǒng)及纖溶系統(tǒng)等，在酶解級聯(lián)反應(yīng)中，成為具有重要生物學(xué)意義的放大系統(tǒng)。 補(bǔ)體與其他酶系統(tǒng)的相互作用 補(bǔ)體系統(tǒng)與凝血、纖溶、激肽系統(tǒng)間存在著十分密切的相互影響及相互調(diào)節(jié)關(guān)系 補(bǔ)體和凝血、纖溶、激肽系統(tǒng)所產(chǎn)生的活化產(chǎn)物，均具有相似的致炎效應(yīng)，如增加血管滲透性、擴(kuò)張血管、釋放溶酶體酶、趨化吞噬細(xì)胞、使平滑肌痙攣等第六章MHC及其編碼分子主要組織相容性復(fù)合體（m

44、ajor histocompatibility complex），簡稱MHC，人的MHC稱為HLA（human leukocyte antigen）。有兩個(gè)特點(diǎn)：一是在排斥中起主要作用，是移植物不相容的主要決定者；二是結(jié)構(gòu)上為基因復(fù)合體。主要功能是以其產(chǎn)物提呈抗原肽進(jìn)而激活T淋巴細(xì)胞。第一節(jié) MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性多基因性指復(fù)合體由多個(gè)位置相鄰的基因座位所組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能。根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能，組成MHC的基因傳統(tǒng)上分為： 經(jīng)典的MHC 類和類基因 免疫功能相關(guān)基因，包括傳統(tǒng)的類基因，以及除經(jīng)典的類和類基因之外的新近確認(rèn)的多種基因經(jīng)典的MHC類和類基因HLA基因復(fù)合體位于人第6染

45、色體短臂6p21.31，全長3600 kb, 共有224個(gè)基因座位，其中128個(gè)為功能性基因（有產(chǎn)物表達(dá)），96個(gè)為假基因。經(jīng)典的HLA類基因集中在遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)的一端，包括B、C、A三個(gè)座位，其產(chǎn)物稱HLA 類分子。實(shí)際上，類基因僅編碼類分子異二聚體中的重鏈，輕鏈為 2 微球蛋白（2-m），編碼基因位于第15號染色體。HLA 類基因在復(fù)合體中位于近著絲點(diǎn)一端，結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，由DP、DQ和DR三個(gè)亞區(qū)組成。每一亞區(qū)又包括兩個(gè)或兩個(gè)以上的功能基因座位，分別編碼分子量相近的鏈和鏈，形成DR-DR、DQ-DQ和DP-DP三種異二聚體。I類和II類基因的表達(dá)產(chǎn)物 HLA分子表8-1 HLA類和類抗原的結(jié)構(gòu)

46、、組織分布和功能特點(diǎn)HLA抗原類別分子結(jié)構(gòu)肽結(jié)合結(jié)構(gòu)域表達(dá)特點(diǎn)組織分布功 能類(A,B,C)鏈和2-m1+2共顯性所有有核細(xì)胞表面識別和提呈內(nèi)源性抗原肽, 與輔助受體CD8結(jié)合, 對CTL的識別起限制作用類(DR,DQ,DP)鏈和鏈1+1共顯性APC,活化的T細(xì)胞識別和提呈外源性抗原肽, 與輔助受體CD4結(jié)合，對Th的識別起限制作用2m編碼基因在15類分子重鏈胞外段有三個(gè)結(jié)構(gòu)域（1、2、3），遠(yuǎn)膜端的兩個(gè)結(jié)構(gòu)域1和2構(gòu)成抗原結(jié)合槽 而3及2-m屬免疫球蛋白超家族（IgSF）結(jié)構(gòu)域。 類分子的、鏈各有兩個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域(1、2；1、2)，其中1和1共同形成抗原結(jié)合槽2和2為IgSF結(jié)構(gòu)域。三、免疫功

47、能相關(guān)基因構(gòu)成MHC復(fù)合體的免疫功能相關(guān)基因，通常不顯示或僅顯示有限的多態(tài)性。基因產(chǎn)物除非經(jīng)典性類分子和MIC分子外，一般不能和抗原肽形成復(fù)合物，故不參與抗原提呈，但它們在固有性免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。包括： 血清補(bǔ)體成份編碼基因 抗原加工提呈相關(guān)基因 低分子量多肽（LMP）基因 抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體（TAP）基因 HLA-DM基因 HLA-DO基因 TAP相關(guān)蛋白基因 非經(jīng)典類基因：非經(jīng)典類基因又稱HLA b，即b型類基因，包括HLA-E、HLA-F、HLA-G等。腫瘤壞死因子基因家族 炎癥相關(guān)基因 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族 MHC類相關(guān)基因（MIC）家族 熱休克蛋白基因家族

48、 第二節(jié) MHC的多態(tài)性一、多態(tài)性的基本概念多態(tài)性 (polymorphism) 指一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因 (allele)。對某一個(gè)基因座位，一個(gè)個(gè)體最多只能有兩個(gè)等位基因，分別出現(xiàn)在來自父母方的同源染色體上。因而MHC的多態(tài)性是一個(gè)群體概念，指群體中不同個(gè)體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別。二、連鎖不平衡和單元型連鎖不平衡 ( linkage disequilibrium)：指分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的機(jī)率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。這表明，處于連鎖不平衡狀態(tài)中的等位基因往往經(jīng)常地連在一起，由此引入單元型的概念。單元型（haplotype）：指的是染色體上M

49、HC不同座位等位基因的特定組合。三、HLA多態(tài)性的產(chǎn)生及其意義1.HLA基因結(jié)構(gòu)的變異為進(jìn)化中的選擇提供了基礎(chǔ)。2.MHC變異的產(chǎn)生屬于偶發(fā)事件，這些偶發(fā)的變異能否以新等位基因的形式被一代一代地保存下來，取決于自然選擇，選擇壓力使新基因頻率逐漸上升。結(jié)果是，各種新等位基因在群體中得到積累，形成多態(tài)性。3.多態(tài)性主要為經(jīng)典的類基因和類基因所有，這與、類基因產(chǎn)物的功能主要是提呈抗原肽有關(guān)。第三節(jié) MHC分子和抗原肽的相互作用一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ)MHC以其產(chǎn)物結(jié)合并提呈抗原肽供TCR識別，必然涉及MHC分子和抗原肽的結(jié)合。MHC、類分子接納抗原肽的結(jié)構(gòu)，是位于該分子遠(yuǎn)膜端的抗原結(jié)

50、合槽。不同點(diǎn)是，類分子凹槽兩端封閉，接納的抗原肽長度有限，為810個(gè)氨基酸殘基；類分子凹槽兩端開放，進(jìn)入槽內(nèi)的抗原肽長度變化較大，為1317個(gè)氨基酸殘基甚至更多。二、抗原肽和MHC分子相互作用的特點(diǎn)專一性：特定的MHC分子可憑借所需要的共同基序選擇性地結(jié)合抗原肽。 共同基序中以x表示的氨基酸，其順序和結(jié)構(gòu)可以改變；包容性 同一MHC分子所要求的錨定殘基往往不止一種氨基酸； 不同MHC分子接納的抗原肽，也可以擁有相同的共同基序。第四節(jié) HLA與臨床醫(yī)學(xué)一、HLA與器官移植長期的臨床實(shí)踐業(yè)已證明, 器官移植的成敗主要取決于供、受者間的組織相容性, 其中HLA等位基因的匹配程度起關(guān)鍵作用。組織相容性

51、程度的確定，涉及對供受者作HLA分型和進(jìn)行交叉配合試驗(yàn)（cross-matching）。PCR基因分型技術(shù)的普及、計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)的應(yīng)用、無親緣關(guān)系個(gè)體造血干細(xì)胞庫和臍血庫的建立，皆有力地推進(jìn)了HLA相匹配的供受者選擇，提高了準(zhǔn)確性和配型效率。二、HLA分子的異常表達(dá)和臨床疾病所有有核細(xì)胞表面表達(dá)HLA 類分子, 但腫瘤細(xì)胞類分子的表達(dá)往往減弱甚至缺如，以致不能有效地激活特異性CD8CTL, 造成腫瘤逃脫免疫監(jiān)視。與此相反，某些自身免疫病中，原先不表達(dá)HLA 類分子的上皮細(xì)胞，可被誘導(dǎo)表達(dá)類分子，如胰島素依賴性糖尿病中的胰島細(xì)胞、乳糜瀉中的腸道細(xì)胞、萎縮性胃炎中的胃壁細(xì)胞等。HLA和疾病關(guān)聯(lián)（一）H

52、LA是人體對疾病易感的主要免疫遺傳學(xué)成分（二）與疾病關(guān)聯(lián)的原發(fā)成分類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）乳糜瀉（CD）胰島素依賴性糖尿?。↖DDM）多發(fā)性硬化癥（MS）（三）HLA和疾病關(guān)聯(lián)的機(jī)制：同一個(gè)HLA座位上的等位基因，在結(jié)構(gòu)上可能僅有幾個(gè)核苷酸之差，卻可引起完全不同的結(jié)果：對疾病易感或?qū)膊〉挚?。分析這些差異何以會(huì)造成個(gè)體免疫應(yīng)答能力的不同，為闡明該疾病發(fā)生的分子免疫學(xué)基礎(chǔ)，提供了有價(jià)值的切入途徑。四、HLA與親子鑒定和法醫(yī)學(xué)HLA 系統(tǒng)所顯示的多基因性和多態(tài)性, 意味著兩個(gè)無親緣關(guān)系個(gè)體之間，在所有HLA基因座位上擁有相同等位基因的機(jī)會(huì)幾乎等于零。而且, 每個(gè)人所擁有的HLA等位基因型別一般終身不

53、變。這意味著特定等位基因及其以共顯性形式表達(dá)的產(chǎn)物，可以成為不同個(gè)體用以顯示個(gè)體性（individuality）的遺傳標(biāo)志。據(jù)此，HLA基因分型已在法醫(yī)學(xué)上被廣泛地用于親子鑒定和對死亡者“驗(yàn)明正身”。第五節(jié) MHC的生物學(xué)功能一、作為抗原提呈分子參與特異性免疫應(yīng)答T細(xì)胞以其TCR實(shí)現(xiàn)對抗原肽和MHC分子的雙重識別。MHC參與構(gòu)成自身免疫性（autoimmunity）、參與對非己MHC抗原的應(yīng)答，并參與T細(xì)胞在胸腺中的選擇和分化。MHC是疾病易感性個(gè)體差異的主要決定者。MHC參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性。二、作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答主要表現(xiàn)在以下三個(gè)方面：經(jīng)典的類基因?yàn)檠a(bǔ)體成份編碼，參與補(bǔ)體

54、反應(yīng)和免疫性疾病的發(fā)生;非經(jīng)典類基因和MIC基因產(chǎn)物可作為配體分子，以不同的親和力結(jié)合激活性和抑制性受體，調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和部分殺傷細(xì)胞的活性；炎癥相關(guān)基因參與啟動(dòng)和調(diào)控炎癥反應(yīng)，并在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮作用。第七章 固有免疫應(yīng)答固有免疫（innate immunity）也稱為非特異性免疫（ non-specific immunity）或天然免疫（natural immunity），是指在個(gè)體出生時(shí)就具備，可對侵入的病原體迅速應(yīng)答，產(chǎn)生非特異抗感染免疫的作用；固有免疫也參與對體內(nèi)損傷衰老或畸變細(xì)胞的清除，同時(shí)在特異性免疫應(yīng)答過程中也發(fā)揮著重要的作用。 組織屏障：皮膚及附屬成分、血-腦及血-胎屏障固有免疫

55、系統(tǒng)組成 固有免疫細(xì)胞：粒細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、NK細(xì)胞、 B1細(xì)胞等 固有免疫分子：溶菌酶、補(bǔ)體、甘露糖結(jié)合蛋白（MBP）、CD14 第一節(jié) 組織屏障及其作用 物理屏障：致密上皮細(xì)胞組成的皮膚和黏膜組織。 皮膚及附屬成分 化學(xué)屏障：皮膚和黏膜分泌物中含有多種殺菌、抑菌物質(zhì)。 微生物屏障：寄居在皮膚和黏膜表面的正常菌群。組織屏障 血-腦屏障：對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)作用，阻擋血液中的病原體和其他大分子物 質(zhì)進(jìn)入腦組織及腦室 血-胎屏障：防止母體內(nèi)病原體和有害物質(zhì)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，保護(hù)胎兒免遭感染、使之正常發(fā)育，妊娠早期（三個(gè)月內(nèi)）該屏障未發(fā)育完全，此時(shí)孕婦若感染風(fēng)疹和巨細(xì)胞等病毒，可導(dǎo)致胎

56、兒畸形或流產(chǎn)第二節(jié) 固有免疫細(xì)胞執(zhí)行固有免疫作用的細(xì)胞主要包括：單核吞噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、T細(xì)胞、B1細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等。 單核細(xì)胞 單核-巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 吞噬細(xì)胞 中性粒細(xì)胞固有免疫細(xì)胞 樹突狀細(xì)胞 自然殺傷細(xì)胞 非吞噬細(xì)胞 NKT細(xì)胞 T細(xì)胞 B1細(xì)胞 嗜酸性粒細(xì)胞 其他固有免疫細(xì)胞 嗜堿性粒細(xì)胞 肥大細(xì)胞一、吞噬細(xì)胞 吞噬細(xì)胞（phagocytes）主要包括單核-巨噬細(xì)胞（monocytes/macrophages）和中性粒細(xì)胞（neutrophils）兩大類。單核細(xì)胞由骨髓單核系干細(xì)胞發(fā)育分化而成，約占血液中白細(xì)胞總數(shù)的

57、3%-8%。在表皮棘層，發(fā)育分化為郎格漢斯細(xì)胞；進(jìn)入結(jié)締組織或器官，發(fā)育成熟為巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞廣泛分布于機(jī)體全身各處，可因所處部位的不同而有不同的形態(tài)和名稱，如在肝中稱Kupffer細(xì)胞。它們具有強(qiáng)大的吞噬殺菌和吞噬清除體內(nèi)凋亡細(xì)胞及其他異物的能力，主要作用是清除體內(nèi)衰老損傷或凋亡的細(xì)胞，以及免疫復(fù)合物和病原體等抗原性異物。巨噬細(xì)胞可通過表面模式識別受體（pattern recognition receptors, PRR）直接識別結(jié)合某些病原體共同表達(dá)的和宿主衰老損傷和凋亡細(xì)胞表面呈現(xiàn)的特定的分子結(jié)構(gòu)；模式識別受體識別結(jié)合的某些病原體或其產(chǎn)物所共有的高度保守的特定分子結(jié)構(gòu)稱為病原相關(guān)分子模

58、式 (pathogen associated molecular patterns, PAMP)。Toll樣受體 (Toll like receptors, TLR)是一種重要的PRR，人類Toll樣受體家族成員現(xiàn)已確認(rèn)的有10個(gè)(TLR 1-10)。它們分布于不同的免疫細(xì)胞表面，其中TLR 2和TLR 4（TLR 1和TLR 6）主要表達(dá)于單核-巨噬細(xì)胞表面。中性粒細(xì)胞占血液白細(xì)胞總數(shù)的60%-70%，是外周血中含量最多的一類白細(xì)胞。它的胞核呈多葉狀，故又稱多形核（polymorphonulear, PMN）白細(xì)胞。中性粒細(xì)胞具有很強(qiáng)的趨化作用和吞噬功能，當(dāng)病原體在局部引發(fā)感染時(shí)，它們可迅速

59、穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入感染部位，對侵入的病原體發(fā)揮吞噬殺傷和清除作用。二、 樹突狀細(xì)胞 樹突狀細(xì)胞（dendritic cells, DC）廣泛分布于腦以外的全身組織和臟器，數(shù)量較少，因其具有許多分枝狀突起而得名。樹突狀細(xì)胞是專職抗原提呈細(xì)胞，其主要功能是攝取、加工處理和提呈抗原，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。樹突狀細(xì)胞能誘導(dǎo)初始T細(xì)胞活化，因此是機(jī)體特異性免疫應(yīng)答的始動(dòng)者。樹突狀細(xì)胞也是體內(nèi)重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，可通過分泌不同的細(xì)胞因子參與固有和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。三、自然殺傷細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞（natural killer cells，NK）不表達(dá)特異性抗原識別受體，是不同于T、B淋巴細(xì)胞的一類淋巴樣細(xì)胞，占

60、淋巴細(xì)胞總數(shù)的10% 左右。目前，人們將TCR-、mIg-、CD56+、CD16+ 淋巴樣細(xì)胞鑒定為NK細(xì)胞。此外，NK細(xì)胞表面還具有多種與其殺傷活化或殺傷抑制有關(guān)的受體。NK細(xì)胞無需抗原致敏，能直接殺傷某些腫瘤和病毒感染的靶細(xì)胞，因此在機(jī)體抗腫瘤和早期抗病毒或胞內(nèi)寄生菌感染的免疫過程中起重要作用。在腫瘤或病毒特異性IgG抗體存在條件下，NK細(xì)胞也可通過表面IgG Fc受體（FcR）介導(dǎo)，識別殺傷與IgG抗體特異性結(jié)合的腫瘤/病毒感染的靶細(xì)胞。這種以IgG抗體作為中間橋梁，定向介導(dǎo)殺傷細(xì)胞（如NK細(xì)胞或巨噬細(xì)胞等）對靶細(xì)胞的殺傷作用，稱為抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibody dep