17持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)程完整

1、豐匯生物制藥文件文件名稱持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)程頒發(fā)部門：化驗(yàn)室生效日期：第1頁共5頁起草/修訂人：部門審核：批準(zhǔn)人：目的：制訂本規(guī)程的目的是考察原料或產(chǎn)品的性質(zhì)在溫度、濕度.光線等條件的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律.為產(chǎn)品生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期的確左提供科學(xué)依據(jù)，以保障產(chǎn)品質(zhì)量。圍：本標(biāo)準(zhǔn)適用于本公司在研新藥的小試、中試，首次商業(yè)生產(chǎn)的新產(chǎn)品；經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)行的有關(guān)工藝改進(jìn)；重要原輔料變更：以及產(chǎn)品包裝材料的變更等情況下對產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行的穩(wěn)左性考察。責(zé)任：本文件由化驗(yàn)室負(fù)責(zé)起草，化驗(yàn)室主任審核，生產(chǎn)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)，化驗(yàn)室負(fù)責(zé)本規(guī)程的實(shí)施。正文：1穩(wěn)定性考察原則研發(fā)階段：應(yīng)進(jìn)行全而的穩(wěn)左性試驗(yàn)，以得到

2、注冊所需所有數(shù)據(jù)。此數(shù)據(jù)用于i正明環(huán)境因素對產(chǎn)品特性的影響，以確左包裝、儲(chǔ)存條件、復(fù)驗(yàn)周期和有效期。已上市階段：產(chǎn)品上市后，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)某掷m(xù)穩(wěn)泄性考察，監(jiān)測己上市產(chǎn)品的穩(wěn)左性。2穩(wěn)定性考察分類影響因素試驗(yàn)加速穩(wěn)左性試驗(yàn)長期穩(wěn)左性試驗(yàn)持續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)：公司根據(jù)法規(guī)的要求，同時(shí)開展中間產(chǎn)品放宜時(shí)間穩(wěn)立性試驗(yàn)。批量放大及上市后變更（如生產(chǎn)設(shè)備變更，原輔料變更，工藝調(diào)整等）穩(wěn)泄性試驗(yàn)、以及特殊目的穩(wěn)泄性試驗(yàn)，例如對偏差調(diào)查等的支持性試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)?zāi)康氖强疾熘苿┨幏降暮侠硇耘c生產(chǎn)工藝及包裝條件，供試品用1批進(jìn)行，將供試品脫去外包裝，置適宜的開口容器中進(jìn)行高溫試驗(yàn)、高濕度試驗(yàn)、強(qiáng)光照射試驗(yàn)。

3、高溫試驗(yàn)供試品置密封潔凈容器中，在60C條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)左性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。如供試品發(fā)生顯著變化，則在40C下同法進(jìn)行試驗(yàn)。如60C無顯著變化，則 不必進(jìn)行40C試驗(yàn)。高濕試驗(yàn)供試品宜恒溫密閉容器中，于25C,相對濕度為90%5%條件下放置10天，在第5天和第10天取樣，按穩(wěn) 左性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。檢測項(xiàng)目應(yīng)包括吸濕增重項(xiàng)。若吸濕增重概以上，則應(yīng)在25C, RH75%5% 下同法進(jìn)行試驗(yàn)：若吸濕增重5%以下，且其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。液體可不進(jìn)行 高濕試驗(yàn)。恒濕條件可在密閉容器如千燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同濕度要求可以選擇NaCl

4、飽和溶 液相對濕度為(751) %, 15.5C 60C、KNO,飽和溶 液相對濕度為92. 5%, 25C、NaNO,飽和溶液 相對濕度為 61.5% 64%, 25C 40C、CH5C00K - 1. 5H ：0飽和溶液相對濕度為(202) %, (402) C、Na:CrO飽和溶液相對濕度為64. 8%, 30C。3.3 .光照試驗(yàn)供試品置光照箱或具它適宜的光照容器，于照度不低于4500500Lx的條件下，放置10天，在 第5天和第 10天取樣，按穩(wěn)立性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。特別注意供試品的外觀變化。加速穩(wěn)泄性試驗(yàn)加速試驗(yàn)?zāi)康氖峭ㄟ^加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)左性，為處

5、方設(shè)汁、工藝改 進(jìn)、質(zhì)量研究、包裝改進(jìn)、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。4.2.加速穩(wěn)左性試驗(yàn)供試品要求3批，按市售包裝，在溫度(402) C, RH : 755%：取樣時(shí)間為：0個(gè)月，1個(gè)月，2個(gè)月，3個(gè)月，6個(gè)月；檢測項(xiàng)目：按穩(wěn)泄性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測；如在6個(gè)月供試品經(jīng)檢測不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件302C, RH： 655%同 法進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)。長期穩(wěn)泄性試驗(yàn)1.長期穩(wěn)左性試驗(yàn)以接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制左藥品的有效期提供依據(jù)。2.長期穩(wěn)泄性試驗(yàn)的條件一般為：溫度252C, RH： 605%：取樣時(shí)間為：0個(gè)月，3個(gè)月，6個(gè)月，9個(gè)月，12個(gè)月，18個(gè)月

6、，24個(gè)月，36個(gè)月；可繼續(xù)延長全產(chǎn)品質(zhì)疑發(fā)生變化為止，檢測項(xiàng)目：按穩(wěn)龍性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測：據(jù)實(shí)測數(shù)據(jù)的的分散性按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理有 效期：如3批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期限；若差別較大，則取其最短的為有效 期：如數(shù)據(jù)穩(wěn)左，則不作統(tǒng)計(jì)分析。持續(xù)穩(wěn)左性試驗(yàn)持續(xù)穩(wěn)左性考察左義藥品的穩(wěn)左性是指原料藥及英制劑保持英物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的能力。穩(wěn)左性試驗(yàn)的目的是考察原料藥、中間產(chǎn)品或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時(shí)間變化 的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù)，以保障產(chǎn)品質(zhì)量。并且通 過持續(xù)穩(wěn)左性考察可以監(jiān)測在

7、有效期產(chǎn)品的質(zhì)量，并確啟產(chǎn)品可以或預(yù)期可以在標(biāo)示的貯存條件下，符合 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。持續(xù)穩(wěn)泄性考察的目的是在有效期監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量，并確定產(chǎn)品可以或預(yù)期可以在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。6. 3.持續(xù)穩(wěn)左性考察國中間產(chǎn)品：確左在相應(yīng)的環(huán)境條件下，評(píng)估中間產(chǎn)品的貯存方式、貯存條件對其質(zhì)疑穩(wěn)泄性的影響，確定 其貯存期限。4.持續(xù)穩(wěn)左性考察方案制訂6.4. 1.方案和報(bào)告持續(xù)穩(wěn)定性考察刖需要制訂考察方案，考察結(jié)束應(yīng)有報(bào)告?？疾旆桨笐?yīng)涵蓋產(chǎn)品有效期。6. 4. 2考察方案至少包括以下容：4. 2.1每種規(guī)格、每種生產(chǎn)批疑產(chǎn)品的考察批次一般情況下，每種規(guī)格產(chǎn)品，至少每年應(yīng)考察一個(gè)批次，除非

8、當(dāng)年沒有生產(chǎn)。如有重大變更或生產(chǎn)和包裝 有重大偏差的產(chǎn)品應(yīng)列入穩(wěn)定性考察。4. 2. 2相關(guān)的物理、化學(xué)檢驗(yàn)方法，可考慮采用穩(wěn)立性考察專屬的檢驗(yàn)方法。4. 2. 3檢驗(yàn)方法依據(jù)按照相關(guān)產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。4. 2. 4合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和本公司的控標(biāo)準(zhǔn)。4. 2. 5容器密封系統(tǒng)的描述產(chǎn)品的容器應(yīng)密封，無明顯的泄漏和包裝破損。6. 4. 2. 6試驗(yàn)間隔時(shí)間（測試時(shí)間點(diǎn)）見附表。6.4.2. 7貯存條件應(yīng)采用與產(chǎn)品標(biāo)示貯存條件相對應(yīng)的長期穩(wěn)立性試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)條件。6. 4. 2. 8檢驗(yàn)項(xiàng)目穩(wěn)左性研究的考察項(xiàng)目應(yīng)按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)全項(xiàng)目檢查。如果不能進(jìn)行全項(xiàng)檢查的要說明原因。4. 2. 9

9、取樣時(shí)間為：0個(gè)月，3個(gè)月，6個(gè)月，9個(gè)月，12個(gè)月，18個(gè)月，24個(gè)月，36個(gè)月一般涵蓋藥品的有效期。試驗(yàn)前的準(zhǔn)備與注意事項(xiàng)7. 1.計(jì)劃由化驗(yàn)室起草制訂持續(xù)穩(wěn)左性試驗(yàn)n劃表，包括：品劃、規(guī)格、試驗(yàn)批次、批號(hào)、考察條件、考 察方式、考察項(xiàng)目及方法、實(shí)施部門等。穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃表須經(jīng)化驗(yàn)室主任審核并批準(zhǔn)。生產(chǎn)部擬進(jìn)行產(chǎn)品工 藝規(guī)程變更前，或產(chǎn)品包裝變更、原料廠商及輔料產(chǎn)地變更前，需向化驗(yàn)室提交書而請驗(yàn)報(bào)告，容包括： 變更容、參數(shù)、理由以及注意的事項(xiàng)。化驗(yàn)室在二個(gè)工作日制左穩(wěn)泄性試驗(yàn)方案。2.穩(wěn)泄性考察的樣品的包裝穩(wěn)左性試驗(yàn)樣品的包裝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品的包裝一致，應(yīng)密封，避光（如需要）。成品包裝應(yīng)與銷

10、售包裝一 致，貯藏條件按產(chǎn)品注冊批件上而規(guī)定的貯藏相符。7. 3.取樣穩(wěn)左性樣品取樣應(yīng)按照規(guī)定和需求進(jìn)行，取樣時(shí),應(yīng)填寫產(chǎn)品留樣通知單交生產(chǎn)車間保存。7. 3. 1 .樣品量通常，應(yīng)儲(chǔ)存足夠量的樣品用于穩(wěn)泄性研究，應(yīng)確保所有試驗(yàn)都可以重復(fù)進(jìn)行。具體取樣數(shù)量見取樣通則附 表成品取樣量。3. 2.樣品標(biāo)識(shí)：儲(chǔ)存于每個(gè)條件下的樣品應(yīng)作適當(dāng)標(biāo)示，反映出產(chǎn)品的爻且稱，批號(hào)，穩(wěn)立性研究的初始時(shí)間、取樣計(jì)劃時(shí)間 等信息。3. 3.樣品貯存：應(yīng)貯存在專用的房間，并有專人負(fù)責(zé)：應(yīng)對溫度、相對濕度進(jìn)行監(jiān)控；溫度羽為按照各類試驗(yàn)要求的溫濕度 設(shè)置，每天有溫濕度記錄。7. 4.設(shè)備要求：用于穩(wěn)左性試驗(yàn)樣品貯存的設(shè)備應(yīng)

11、進(jìn)行確認(rèn)、校準(zhǔn)及泄期維護(hù)，保證處于穩(wěn)定的狀態(tài)。溫度/濕度布點(diǎn) 測立應(yīng)建議與設(shè)備驗(yàn)證/再驗(yàn)證同步進(jìn)行。穩(wěn)立性試驗(yàn)樣品貯存的設(shè)備必須進(jìn)行監(jiān)控。維持溫度和濕度水平位于規(guī)左的圍。此監(jiān)控檢查必須正確 記錄。設(shè)備應(yīng)有報(bào)警系統(tǒng)提示，并對異常情況有及時(shí)的記錄和凋查。4. 3.樣品應(yīng)有足夠的儲(chǔ)存空間，應(yīng)考慮備用設(shè)備或其它應(yīng)急措施。如：1、委托有資質(zhì)的第三方負(fù)責(zé)樣品的貯存，委托應(yīng)嚴(yán)格按照法規(guī)和委托合同執(zhí)行。2、降低儲(chǔ)存條件，如：25大C/60%RH條件下樣品可轉(zhuǎn)移至25C/環(huán)境自然濕度7. 5.樣品批次的確泄5. 1.常年生產(chǎn)的產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定性考察樣品每年每個(gè)品種每個(gè)規(guī)格考察1批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)。在穩(wěn)定性考察汁

12、劃中明確樣品批次。新產(chǎn)品投產(chǎn)以及作出重大變更（如處方、生產(chǎn)工藝或包裝材料的變更，原輔料的供應(yīng)商的變更）， 其前三批產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)泄性考察（在藥品注冊規(guī)立的儲(chǔ)存條件下貯存）：半年后再做一批持續(xù)穩(wěn)左性考 察，以后每年取一批次進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)左性考察。7. 5. 3.樣品提取對從貯存條件下取出的樣品應(yīng)在規(guī)左的實(shí)限完成試驗(yàn)檢測，以避免試驗(yàn)數(shù)據(jù)缺少取出時(shí)間點(diǎn)的代表性。 取出時(shí)間：1個(gè)月和兩個(gè)月加速允許2天；三個(gè)月加速允許1周：其它長期穩(wěn)定性試驗(yàn)和持續(xù)穩(wěn)泄性 試驗(yàn)允許2周。檢測時(shí)間的規(guī)泄：樣品取出先放在樣品規(guī)左的貯存條件下，一般要求兩周完成檢測，溫濕度敏感的產(chǎn)品 要及時(shí)檢測。5. 4.對于加速試驗(yàn)條件，樣品一般不

13、推薦早于計(jì)劃取樣時(shí)間取出。7. 5. 5.任何附加于計(jì)劃外的試驗(yàn)間隔點(diǎn)取樣，必須經(jīng)由質(zhì)量部部長簽字批準(zhǔn)，并記錄。必須保證有足夠的樣 品用于余下的穩(wěn)左性研究。7. 6.待包裝品、中間產(chǎn)品放宜時(shí)間的穩(wěn)立性試驗(yàn)批次：工藝驗(yàn)證中，3批驗(yàn)證批次可同時(shí)用于研究樣品量：至少雙倍量樣品，單獨(dú)包裝包裝：采用雙層塑料袋包裝貯存條件：模擬最惡劣的貯存條件放在倉庫的陰涼庫中或真實(shí)的貯存條件（如生產(chǎn)的儲(chǔ)存間）取樣時(shí)間： 根據(jù)預(yù)左的最長貯存時(shí)間制漿取樣i劃。關(guān)鍵試驗(yàn)項(xiàng)目：參考穩(wěn)立性試驗(yàn)的重點(diǎn)考察項(xiàng)目并參考待包裝品、中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂。待包裝品、中間產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)左性試驗(yàn)在該產(chǎn)品剛開始生產(chǎn)時(shí)應(yīng)進(jìn)行試驗(yàn)，如工藝或原輔料未經(jīng)變動(dòng)

14、不需再 重復(fù)進(jìn)行。8.總結(jié)1.考察期間持續(xù)穩(wěn)龍性考察期間，應(yīng)對出現(xiàn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢進(jìn)行調(diào)查。任何已確認(rèn)的不符 合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢。2.試驗(yàn)結(jié)束試驗(yàn)結(jié)束后，根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論，對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析、評(píng)左、作出結(jié) 論（長期試驗(yàn)每年總結(jié)一次），撰寫總結(jié)報(bào)告并保存。定期審核總結(jié)報(bào)告。3.記錄資料所有考察穩(wěn)左性資料歸檔長期保存。相關(guān)記錄01持續(xù)穩(wěn)立性考察產(chǎn)品留樣通知單02穩(wěn)建性考察臺(tái)帳03 持續(xù)穩(wěn)左考察計(jì)劃表04 異常情況通知單05 加速試驗(yàn)考察i劃表持續(xù)穩(wěn)定性考察產(chǎn)品留樣通知單車間/部門：根據(jù)穩(wěn)圮性考察標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程的有關(guān)規(guī)定，以下產(chǎn)品需要取樣并進(jìn)行穩(wěn)左性考察。在考察期間發(fā)現(xiàn)產(chǎn) 品質(zhì)量有變化時(shí)應(yīng)填寫異常情況通知單，及時(shí)通報(bào)化驗(yàn)室、化驗(yàn)室主任、生產(chǎn)部。查明異常原因，得出準(zhǔn)確結(jié) 論。產(chǎn)品名稱：:產(chǎn)品批號(hào)：:規(guī)格：:包裝： :數(shù)量： 0化驗(yàn)室年月日（注：此單應(yīng)一式二份，一份存放在批檢驗(yàn)記錄，另一份存放在批生產(chǎn)記錄。）穩(wěn)定性考察臺(tái)帳持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃表產(chǎn)品名稱考察批號(hào)規(guī)格包裝規(guī)格包裝材質(zhì)樣品數(shù)量放置時(shí)間存放柜號(hào)檢驗(yàn)方法依據(jù)試驗(yàn)間隔時(shí)間計(jì)劃取樣時(shí)間取樣時(shí)間取樣人