17持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)程完整

1、豐匯生物制藥文件文件名稱持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)程頒發(fā)部門：化驗室生效日期：第1頁共5頁起草/修訂人：部門審核：批準人：目的：制訂本規(guī)程的目的是考察原料或產(chǎn)品的性質(zhì)在溫度、濕度.光線等條件的影響下隨時間變化的規(guī)律.為產(chǎn)品生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確左提供科學依據(jù)，以保障產(chǎn)品質(zhì)量。圍：本標準適用于本公司在研新藥的小試、中試，首次商業(yè)生產(chǎn)的新產(chǎn)品；經(jīng)批準進行的有關(guān)工藝改進；重要原輔料變更：以及產(chǎn)品包裝材料的變更等情況下對產(chǎn)品質(zhì)量進行的穩(wěn)左性考察。責任：本文件由化驗室負責起草，化驗室主任審核，生產(chǎn)負責人批準，化驗室負責本規(guī)程的實施。正文：1穩(wěn)定性考察原則研發(fā)階段：應(yīng)進行全而的穩(wěn)左性試驗，以得到

2、注冊所需所有數(shù)據(jù)。此數(shù)據(jù)用于i正明環(huán)境因素對產(chǎn)品特性的影響，以確左包裝、儲存條件、復(fù)驗周期和有效期。已上市階段：產(chǎn)品上市后，應(yīng)進行適當?shù)某掷m(xù)穩(wěn)泄性考察，監(jiān)測己上市產(chǎn)品的穩(wěn)左性。2穩(wěn)定性考察分類影響因素試驗加速穩(wěn)左性試驗長期穩(wěn)左性試驗持續(xù)穩(wěn)定性試驗：公司根據(jù)法規(guī)的要求，同時開展中間產(chǎn)品放宜時間穩(wěn)立性試驗。批量放大及上市后變更（如生產(chǎn)設(shè)備變更，原輔料變更，工藝調(diào)整等）穩(wěn)泄性試驗、以及特殊目的穩(wěn)泄性試驗，例如對偏差調(diào)查等的支持性試驗。影響因素試驗影響因素試驗?zāi)康氖强疾熘苿┨幏降暮侠硇耘c生產(chǎn)工藝及包裝條件，供試品用1批進行，將供試品脫去外包裝，置適宜的開口容器中進行高溫試驗、高濕度試驗、強光照射試驗。

3、高溫試驗供試品置密封潔凈容器中，在60C條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)左性重點考察項目進行檢測。如供試品發(fā)生顯著變化，則在40C下同法進行試驗。如60C無顯著變化，則 不必進行40C試驗。高濕試驗供試品宜恒溫密閉容器中，于25C,相對濕度為90%5%條件下放置10天，在第5天和第10天取樣，按穩(wěn) 左性重點考察項目進行檢測。檢測項目應(yīng)包括吸濕增重項。若吸濕增重概以上，則應(yīng)在25C, RH75%5% 下同法進行試驗：若吸濕增重5%以下，且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。液體可不進行 高濕試驗。恒濕條件可在密閉容器如千燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同濕度要求可以選擇NaCl

4、飽和溶 液相對濕度為(751) %, 15.5C 60C、KNO,飽和溶 液相對濕度為92. 5%, 25C、NaNO,飽和溶液 相對濕度為 61.5% 64%, 25C 40C、CH5C00K - 1. 5H ：0飽和溶液相對濕度為(202) %, (402) C、Na:CrO飽和溶液相對濕度為64. 8%, 30C。3.3 .光照試驗供試品置光照箱或具它適宜的光照容器，于照度不低于4500500Lx的條件下，放置10天，在 第5天和第 10天取樣，按穩(wěn)立性重點考察項目進行檢測。特別注意供試品的外觀變化。加速穩(wěn)泄性試驗加速試驗?zāi)康氖峭ㄟ^加速藥物制劑的化學或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)左性，為處

5、方設(shè)汁、工藝改 進、質(zhì)量研究、包裝改進、運輸、貯存提供必要的資料。4.2.加速穩(wěn)左性試驗供試品要求3批，按市售包裝，在溫度(402) C, RH : 755%：取樣時間為：0個月，1個月，2個月，3個月，6個月；檢測項目：按穩(wěn)泄性重點考察項目進行檢測；如在6個月供試品經(jīng)檢測不符合質(zhì)量標準要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件302C, RH： 655%同 法進行6個月試驗。長期穩(wěn)泄性試驗1.長期穩(wěn)左性試驗以接近藥品的實際貯存條件下進行，其目的是為制左藥品的有效期提供依據(jù)。2.長期穩(wěn)泄性試驗的條件一般為：溫度252C, RH： 605%：取樣時間為：0個月，3個月，6個月，9個月，12個月，18個月

6、，24個月，36個月；可繼續(xù)延長全產(chǎn)品質(zhì)疑發(fā)生變化為止，檢測項目：按穩(wěn)龍性重點考察項目進行檢測：據(jù)實測數(shù)據(jù)的的分散性按95%可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理有 效期：如3批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期限；若差別較大，則取其最短的為有效 期：如數(shù)據(jù)穩(wěn)左，則不作統(tǒng)計分析。持續(xù)穩(wěn)左性試驗持續(xù)穩(wěn)左性考察左義藥品的穩(wěn)左性是指原料藥及英制劑保持英物理、化學、生物學和微生物學性質(zhì)的能力。穩(wěn)左性試驗的目的是考察原料藥、中間產(chǎn)品或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時間變化 的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確定提供科學依據(jù)，以保障產(chǎn)品質(zhì)量。并且通 過持續(xù)穩(wěn)左性考察可以監(jiān)測在

7、有效期產(chǎn)品的質(zhì)量，并確啟產(chǎn)品可以或預(yù)期可以在標示的貯存條件下，符合 質(zhì)量標準的各項要求。持續(xù)穩(wěn)泄性考察的目的是在有效期監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量，并確定產(chǎn)品可以或預(yù)期可以在標示的貯存條件下，符合質(zhì)量標準的各項要求。6. 3.持續(xù)穩(wěn)左性考察國中間產(chǎn)品：確左在相應(yīng)的環(huán)境條件下，評估中間產(chǎn)品的貯存方式、貯存條件對其質(zhì)疑穩(wěn)泄性的影響，確定 其貯存期限。4.持續(xù)穩(wěn)左性考察方案制訂6.4. 1.方案和報告持續(xù)穩(wěn)定性考察刖需要制訂考察方案，考察結(jié)束應(yīng)有報告?？疾旆桨笐?yīng)涵蓋產(chǎn)品有效期。6. 4. 2考察方案至少包括以下容：4. 2.1每種規(guī)格、每種生產(chǎn)批疑產(chǎn)品的考察批次一般情況下，每種規(guī)格產(chǎn)品，至少每年應(yīng)考察一個批次，除非

8、當年沒有生產(chǎn)。如有重大變更或生產(chǎn)和包裝 有重大偏差的產(chǎn)品應(yīng)列入穩(wěn)定性考察。4. 2. 2相關(guān)的物理、化學檢驗方法，可考慮采用穩(wěn)立性考察專屬的檢驗方法。4. 2. 3檢驗方法依據(jù)按照相關(guān)產(chǎn)品的質(zhì)量標準進行檢驗。4. 2. 4合格標準應(yīng)符合產(chǎn)品的質(zhì)量標準和本公司的控標準。4. 2. 5容器密封系統(tǒng)的描述產(chǎn)品的容器應(yīng)密封，無明顯的泄漏和包裝破損。6. 4. 2. 6試驗間隔時間（測試時間點）見附表。6.4.2. 7貯存條件應(yīng)采用與產(chǎn)品標示貯存條件相對應(yīng)的長期穩(wěn)立性試驗的標準條件。6. 4. 2. 8檢驗項目穩(wěn)左性研究的考察項目應(yīng)按照質(zhì)量標準全項目檢查。如果不能進行全項檢查的要說明原因。4. 2. 9

9、取樣時間為：0個月，3個月，6個月，9個月，12個月，18個月，24個月，36個月一般涵蓋藥品的有效期。試驗前的準備與注意事項7. 1.計劃由化驗室起草制訂持續(xù)穩(wěn)左性試驗n劃表，包括：品劃、規(guī)格、試驗批次、批號、考察條件、考 察方式、考察項目及方法、實施部門等。穩(wěn)定性試驗計劃表須經(jīng)化驗室主任審核并批準。生產(chǎn)部擬進行產(chǎn)品工 藝規(guī)程變更前，或產(chǎn)品包裝變更、原料廠商及輔料產(chǎn)地變更前，需向化驗室提交書而請驗報告，容包括： 變更容、參數(shù)、理由以及注意的事項?；炇以诙€工作日制左穩(wěn)泄性試驗方案。2.穩(wěn)泄性考察的樣品的包裝穩(wěn)左性試驗樣品的包裝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品的包裝一致，應(yīng)密封，避光（如需要）。成品包裝應(yīng)與銷

10、售包裝一 致，貯藏條件按產(chǎn)品注冊批件上而規(guī)定的貯藏相符。7. 3.取樣穩(wěn)左性樣品取樣應(yīng)按照規(guī)定和需求進行，取樣時,應(yīng)填寫產(chǎn)品留樣通知單交生產(chǎn)車間保存。7. 3. 1 .樣品量通常，應(yīng)儲存足夠量的樣品用于穩(wěn)泄性研究，應(yīng)確保所有試驗都可以重復(fù)進行。具體取樣數(shù)量見取樣通則附 表成品取樣量。3. 2.樣品標識：儲存于每個條件下的樣品應(yīng)作適當標示，反映出產(chǎn)品的爻且稱，批號，穩(wěn)立性研究的初始時間、取樣計劃時間 等信息。3. 3.樣品貯存：應(yīng)貯存在專用的房間，并有專人負責：應(yīng)對溫度、相對濕度進行監(jiān)控；溫度羽為按照各類試驗要求的溫濕度 設(shè)置，每天有溫濕度記錄。7. 4.設(shè)備要求：用于穩(wěn)左性試驗樣品貯存的設(shè)備應(yīng)

11、進行確認、校準及泄期維護，保證處于穩(wěn)定的狀態(tài)。溫度/濕度布點 測立應(yīng)建議與設(shè)備驗證/再驗證同步進行。穩(wěn)立性試驗樣品貯存的設(shè)備必須進行監(jiān)控。維持溫度和濕度水平位于規(guī)左的圍。此監(jiān)控檢查必須正確 記錄。設(shè)備應(yīng)有報警系統(tǒng)提示，并對異常情況有及時的記錄和凋查。4. 3.樣品應(yīng)有足夠的儲存空間，應(yīng)考慮備用設(shè)備或其它應(yīng)急措施。如：1、委托有資質(zhì)的第三方負責樣品的貯存，委托應(yīng)嚴格按照法規(guī)和委托合同執(zhí)行。2、降低儲存條件，如：25大C/60%RH條件下樣品可轉(zhuǎn)移至25C/環(huán)境自然濕度7. 5.樣品批次的確泄5. 1.常年生產(chǎn)的產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定性考察樣品每年每個品種每個規(guī)格考察1批次，除非當年沒有生產(chǎn)。在穩(wěn)定性考察汁

12、劃中明確樣品批次。新產(chǎn)品投產(chǎn)以及作出重大變更（如處方、生產(chǎn)工藝或包裝材料的變更，原輔料的供應(yīng)商的變更）， 其前三批產(chǎn)品應(yīng)進行穩(wěn)泄性考察（在藥品注冊規(guī)立的儲存條件下貯存）：半年后再做一批持續(xù)穩(wěn)左性考 察，以后每年取一批次進行持續(xù)穩(wěn)左性考察。7. 5. 3.樣品提取對從貯存條件下取出的樣品應(yīng)在規(guī)左的實限完成試驗檢測，以避免試驗數(shù)據(jù)缺少取出時間點的代表性。 取出時間：1個月和兩個月加速允許2天；三個月加速允許1周：其它長期穩(wěn)定性試驗和持續(xù)穩(wěn)泄性 試驗允許2周。檢測時間的規(guī)泄：樣品取出先放在樣品規(guī)左的貯存條件下，一般要求兩周完成檢測，溫濕度敏感的產(chǎn)品 要及時檢測。5. 4.對于加速試驗條件，樣品一般不

13、推薦早于計劃取樣時間取出。7. 5. 5.任何附加于計劃外的試驗間隔點取樣，必須經(jīng)由質(zhì)量部部長簽字批準，并記錄。必須保證有足夠的樣 品用于余下的穩(wěn)左性研究。7. 6.待包裝品、中間產(chǎn)品放宜時間的穩(wěn)立性試驗批次：工藝驗證中，3批驗證批次可同時用于研究樣品量：至少雙倍量樣品，單獨包裝包裝：采用雙層塑料袋包裝貯存條件：模擬最惡劣的貯存條件放在倉庫的陰涼庫中或真實的貯存條件（如生產(chǎn)的儲存間）取樣時間： 根據(jù)預(yù)左的最長貯存時間制漿取樣i劃。關(guān)鍵試驗項目：參考穩(wěn)立性試驗的重點考察項目并參考待包裝品、中間產(chǎn)品質(zhì)量標準制訂。待包裝品、中間產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)左性試驗在該產(chǎn)品剛開始生產(chǎn)時應(yīng)進行試驗，如工藝或原輔料未經(jīng)變動

14、不需再 重復(fù)進行。8.總結(jié)1.考察期間持續(xù)穩(wěn)龍性考察期間，應(yīng)對出現(xiàn)的不符合質(zhì)量標準的結(jié)果或重要的異常趨勢進行調(diào)查。任何已確認的不符 合質(zhì)量標準的結(jié)果或重大不良趨勢。2.試驗結(jié)束試驗結(jié)束后，根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論，對試驗結(jié)果進行分析、評左、作出結(jié) 論（長期試驗每年總結(jié)一次），撰寫總結(jié)報告并保存。定期審核總結(jié)報告。3.記錄資料所有考察穩(wěn)左性資料歸檔長期保存。相關(guān)記錄01持續(xù)穩(wěn)立性考察產(chǎn)品留樣通知單02穩(wěn)建性考察臺帳03 持續(xù)穩(wěn)左考察計劃表04 異常情況通知單05 加速試驗考察i劃表持續(xù)穩(wěn)定性考察產(chǎn)品留樣通知單車間/部門：根據(jù)穩(wěn)圮性考察標準管理規(guī)程的有關(guān)規(guī)定，以下產(chǎn)品需要取樣并進行穩(wěn)左性考察。在考察期間發(fā)現(xiàn)產(chǎn) 品質(zhì)量有變化時應(yīng)填寫異常情況通知單，及時通報化驗室、化驗室主任、生產(chǎn)部。查明異常原因，得出準確結(jié) 論。產(chǎn)品名稱：:產(chǎn)品批號：:規(guī)格：:包裝： :數(shù)量： 0化驗室年月日（注：此單應(yīng)一式二份，一份存放在批檢驗記錄，另一份存放在批生產(chǎn)記錄。）穩(wěn)定性考察臺帳持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃表產(chǎn)品名稱考察批號規(guī)格包裝規(guī)格包裝材質(zhì)樣品數(shù)量放置時間存放柜號檢驗方法依據(jù)試驗間隔時間計劃取樣時間取樣時間取樣人