腫瘤標(biāo)志物的組合及意義課件

1、腫瘤標(biāo)志物的組合及意義廣西賀州市人民醫(yī)院檢驗科胡靜云 Other Diseases其它疾病36.6% Cardiopathy心臟病17.74% Several Tumors 多種腫瘤 24.9%Cerebrovascular Diseases 腦血管疾病 21.28%惡性腫瘤、腦血管疾病、心臟病 =高死亡率！什么是腫瘤標(biāo)志物？幾個腫瘤標(biāo)志物如何組合？怎樣組合既經(jīng)濟(jì)又可以滿足診療的需要？能否對每個系列疾病進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物組合？腫瘤標(biāo)志物的臨床意義？腫瘤標(biāo)志物的應(yīng)用原則？內(nèi)容簡介：一、什么是腫瘤標(biāo)志物 腫瘤標(biāo)志物是一類存在于組織或體液中，能用化學(xué)或免疫學(xué)方法定量的、能證實癌腫存在（或在某一臟器存在）

2、的、能監(jiān)測腫瘤治療和預(yù)后的物質(zhì)。這些物質(zhì)必須在正常人中不存在或者是在癌腫患者中出現(xiàn)的水平顯著高于正常人。腫瘤的早期診斷是有可能的，因為腫瘤潛伏期可長達(dá)數(shù)月至數(shù)年，但腫瘤的早期診斷又是困難的，因為目前大多數(shù)的診斷技術(shù)都不適合腫瘤的早期診斷。用生物物理方法，如X線，CT和超聲等檢查，只有當(dāng)腫瘤大小至少到 12cm時才能發(fā)現(xiàn)，而此時腫瘤細(xì)胞已達(dá) 10億（109）甚至更多。腫瘤標(biāo)志物的分類細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物： 位于細(xì)胞中的物質(zhì)或抗原，如激素受體、白血病表型、分子基因等。體液腫瘤標(biāo)志物： 病理情況下，濃度增加時可在血液、尿液或其他體液中測得的物質(zhì)，如AFP、CA199、 CEA、 CA15-3等。二、常見的

3、腫瘤標(biāo)志物及其臨床意義常見的腫瘤標(biāo)志物及其臨床應(yīng)用甲胎蛋白（AFP） 1、甲胎蛋白（AFP） AFP是胚胎期肝臟和卵黃囊合成的一種糖蛋白，在正常成人血循環(huán)中含量極微20g/L。AFP是診斷原發(fā)性肝癌的最佳標(biāo)志物，診斷陽性率為60%70%。血清AFP400g/L持續(xù)4周，或200400g/L持續(xù)8周者，結(jié)合影像檢查，可作出原發(fā)性肝癌的診斷。急慢性肝炎，肝硬化患者血清中AFP濃度可有不同程度升高，其水平常300ug/L。生殖胚胎性腫瘤（睪丸癌，畸胎瘤）可見AFP含量升高。癌胚抗原（CEA)2、癌胚抗原（CEA) 癌胚抗原是從胎兒及結(jié)腸癌組織中發(fā)現(xiàn)的一種糖蛋白胚胎抗原，屬于廣譜性腫瘤標(biāo)志物。血清CE

4、A正常參考值5g/L。CEA在惡性腫瘤中的陽性率依次為結(jié)腸癌（70%）、胃癌（60）、胰腺癌（55）、肺癌（50）、乳腺癌（40）、卵巢癌（30）、子宮癌（30%）。部分良性疾病直腸息肉，結(jié)腸炎，肝硬化，肺病疾病也有不同程度的CEA水平升高，但升高程度和陽性率較低。CEA屬于粘附分子，是多種腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的重要標(biāo)志。癌抗原15-3（CA15-3） 4、癌抗原15-3（CA15-3） CA15-3可作為乳腺癌輔助診斷，術(shù)后隨訪和轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的指標(biāo)。對早期乳腺癌的敏感性較低（60%），晚期的敏感性為80%，轉(zhuǎn)移性乳腺癌的陽性率較高（80%）。其他惡性腫瘤也有一定的陽性率，如：肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、卵巢癌

5、、子宮頸癌、原發(fā)性肝癌等。糖類抗原19-9（CA19-9） 5、糖類抗原19-9（CA19-9） CA19-9是一種與胃腸道癌相關(guān)的糖類抗原，通常分布于正常胎兒胰腺、膽囊、肝、腸及正常成年人胰腺、膽管上皮等處。檢測患者血清CA19-9可作為胰腺癌、膽囊癌等惡性腫瘤的輔助診斷指標(biāo)，對監(jiān)測病情變化和復(fù)發(fā)有很大意義。胃癌、結(jié)/直腸癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等患者的血清CA19-9水平也有不同程度的升高。某些消化道炎癥CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、膽囊炎、膽汁淤積性膽管炎、肝炎、肝硬化等。糖類抗原242（CA242） 7、糖類抗原242（CA242）CA242是與胰腺癌、胃癌、大

6、腸癌相關(guān)的糖脂類抗原。血清CA242用于胰腺癌，大腸癌的輔助診斷，有較好的敏感性（80%）和特異性（90%）。肺癌，肝癌，卵巢癌患者的血清CA242含量可見升高。胃癌相關(guān)抗原（CA72-4） 8、胃癌相關(guān)抗原（CA72-4） CA72-4是目前診斷胃癌的最佳腫瘤標(biāo)志物之一，對胃癌具有較高的特異性，其敏感性可達(dá)28-80%，若與CA19-9及CEA聯(lián)合檢測可以監(jiān)測70以上的胃癌。CA72-4水平與胃癌的分期有明顯的相關(guān)性，一般在胃癌的-期增高，對伴有轉(zhuǎn)移的胃癌病人，CA72-4的陽性率更遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非轉(zhuǎn)移者。CA72-4水平在術(shù)后可迅速下降至正常。在70%的復(fù)發(fā)病例中，CA72-4濃度首先升高。與其

7、它標(biāo)志物相比，CA72-4最主要的優(yōu)勢是其對良性病變的鑒別診斷有極高的特異性，在眾多的良性胃病患者中，其檢出率僅0.7。結(jié)/直腸癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的陽性率。鐵蛋白（SF） 9、鐵蛋白（SF） 鐵蛋白升高可見于下列腫瘤：急性白血病、何杰金氏病、肺癌、結(jié)腸癌、肝癌和前列腺癌。檢測鐵蛋白對肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤有診斷價值，76%的肝轉(zhuǎn)移病人鐵蛋白含量高于400g/L，當(dāng)肝癌時，AFP測定值較低的情況下，可用鐵蛋白測定值補充，以提高診斷率。在色素沉著、炎癥、肝炎時鐵蛋白也會升高。升高的原因可能是由于細(xì)胞壞死，紅細(xì)胞生成被阻斷或腫瘤組織中合成增多。前列腺特異抗原（PSA） 10、前列

8、腺特異抗原（PSA）PSA是由人前列腺上皮細(xì)胞合成并分泌至精漿中的一種糖蛋白，PSA主要存在于前列腺組織中，女性體內(nèi)不存在，正常男性血清中PSA的含量很低，血清參考值4g/L；PSA具有器官特異性，但不具有腫瘤特異性。診斷前列腺癌的陽性率為80%。良性前列腺疾病也可見血清PSA水平不同程度升高。血清PSA測定是前列腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和療效觀察的監(jiān)測指標(biāo)。在血液中以兩種形式存在：結(jié)合PSA和游離PSA F-PSA/T-PSA比值是鑒別前列腺癌和良性前列腺疾病的有效指標(biāo)。F-PSA/T-PSA0.25多為良性疾??；F-PSA/T-PSA0.16高度提示前列腺癌。前列腺酸性磷酸酶（PAP） 11、前列

9、腺酸性磷酸酶（PAP）前列腺癌血清PAP升高，是前列腺癌診斷、分期、療效觀察及預(yù)后的重要指標(biāo)。前列腺炎和前列腺增生PAP也有一定程度的增高。2微球蛋白(2-MG) 12、2微球蛋白(2-MG) 2微球蛋白（2-microglobulin，2-m）表達(dá)在大多數(shù)有核細(xì)胞表面。臨床上多用于診斷淋巴增殖性疾病，如白血病、淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤。其水平與腫瘤細(xì)胞數(shù)量、生長速率、預(yù)后及疾病活動性有關(guān)。此外，根據(jù)此水平還可用于骨髓瘤患者分期。血清2-MG可以在腎功能衰竭、炎癥及多種疾病中均可增高。故應(yīng)排除由于某些炎癥性疾病或腎小球濾過功能減低所致的血清2-MG增高。細(xì)胞角蛋白19（Cyfra21-1) 14、

10、細(xì)胞角蛋白19（Cyfra21-1) Cyfra21-1是細(xì)胞角蛋白-19的可溶性片段。Cyfra21-1是非小細(xì)胞肺癌，特別是肺鱗癌的首選標(biāo)志物。與CEA和NSE聯(lián)合檢測對肺癌的鑒別診斷，病情監(jiān)測有重要價值。Cyfra21-1對乳腺癌，膀胱癌，卵巢癌也是很好的輔助診斷和治療監(jiān)測指標(biāo)。鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCCA） 15、鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCCA）鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCCA）是從宮頸鱗狀上皮細(xì)胞癌組織提取的腫瘤相關(guān)抗原TA-4，正常人血清含量極微2.5g/L。SCCA是鱗癌的腫瘤標(biāo)志物，適用于宮頸癌、肺鱗癌、食管癌、頭頸部癌，膀胱癌的輔助診斷，治療觀察和復(fù)發(fā)監(jiān)測。核基質(zhì)蛋白-22（NMP-22）17

11、、核基質(zhì)蛋白-22（NMP-22）NMP-22(Nuclear Matrix Protein-22)是細(xì)胞核骨架的組成成分。與細(xì)胞的DNA復(fù)制、RNA合成、基因表達(dá)調(diào)控、激素結(jié)合等密切相關(guān)。膀胱癌時大量腫瘤細(xì)胞凋亡并將NMP22釋放入尿，尿中NMP22可增高25 倍。以10kU/mL為臨界值，對膀胱癌診斷的敏感度為70%，特異度78.5%。對浸潤性膀胱癌診斷的敏感度為100% 。人絨毛膜促性腺激素（HCG） 18、糖蛋白類激素，由蛋白核心與位于羧基端的以唾液酸為終止的側(cè)鏈組成兩個亞基組成: &: 與 - LH, TSH 和 FSH相同:與-LH有交叉由合胞體滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生，被證實是一種原始物質(zhì)

12、(可作為一種有用的腫瘤標(biāo)志物) HCG上升：幾乎所有絨毛膜上皮細(xì)胞癌、 70%的非精原細(xì)胞性睪丸癌，胃腸道、肺、 乳腺腫瘤時亦可見HCG水平與腫瘤大小、疾病預(yù)后有關(guān)腦脊液中HCG上升提示腫瘤有腦轉(zhuǎn)移可用于監(jiān)測治療。三、腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用正常人群中的篩查有癥狀者的輔助診斷癌癥的臨床階段的分期疾病進(jìn)程的預(yù)后指標(biāo)評估治療方案判斷癌癥是否復(fù)發(fā)治療應(yīng)答的監(jiān)測普 查 腫瘤篩查就是從無癥狀人群中尋找可疑者。腫瘤標(biāo)志物檢測是腫瘤初篩的有效方法。常用于高危人群篩查。 以CEA普查結(jié)腸癌為例：腫瘤標(biāo)志物用于普查的五項原則應(yīng)十分清楚該腫瘤的發(fā)病率應(yīng)能檢測早期腫瘤該腫瘤的早期治療比晚期治療更經(jīng)濟(jì)有效測定方法的靈敏度

13、、特異性和重復(fù)性良好普查所需費用能被接受定 位TM基本上不能對腫瘤定位 極少數(shù)TM如PSA, 甲狀腺球白等具器官特異性，但不是腫瘤特異性。確 診通常不能進(jìn)行確診 因為TM無足夠的靈敏度，不能排除假陰性結(jié)果。但本周蛋白(多發(fā)性骨髓瘤）、AFP (肝癌)、-HCG（絨毛膜癌）和降鈣素（C-細(xì)胞癌）等有助確診。分 期大多數(shù)TM與疾病分期有關(guān)，且濃度與腫瘤大小通常存在關(guān)聯(lián) 但并不能根據(jù)個體測得值來判 斷腫瘤大小，也不能以TM 濃度精確指示各期腫瘤，因為各期腫瘤的TM濃度范圍極廣，且互相重疊。預(yù) 后術(shù)前TM濃度增加，術(shù)后降低，表示這些TM 對此腫瘤有預(yù)后價值。 在病程監(jiān)測中，TM的濃度增加或降低與疾病的

14、預(yù)后密切相關(guān)。68101214 年總生存期無癥狀期 腫瘤標(biāo)志物治療復(fù)發(fā)腫瘤病理組織學(xué)確診 手術(shù)復(fù)發(fā)出現(xiàn)臨床癥狀預(yù)測自檢間隔期跟 蹤 復(fù) 發(fā)四、腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用1.有關(guān)標(biāo)志物聯(lián)合檢測 - 提高特異性2.陽性標(biāo)志物動態(tài)觀察 - 提高準(zhǔn)確性 不應(yīng)以單項、單次檢測結(jié)果下診斷單一指標(biāo)的判定對卵巢惡性腫瘤的診斷價值檢測指標(biāo) 臨界值 敏感性 特異性 診斷準(zhǔn)確性 (%) (%) (%) AFP 20ug/L 12.73 88.31 56.82CEA 15ug/L 18.18 94.81 62.88CA199 37U/ml 40.00 77.92 62.12CA50 20U/ml 32.73 88.31 6

15、5.15CA125 60U/ml 85.45 79.22 81.82CA125 35U/ml 94.55 68.83 79.55聯(lián)合檢測對卵巢惡性腫瘤的診斷價值(%) 陽性項數(shù) 敏感性 特異性 診斷準(zhǔn)確性 1項及1項以上 98.5 47.9 74.62項及2項以上 95.5 80.3 87.73項及3項以上 86.6 94.4 90.64項及4項以上 73.1 100 87.05項 34.3 100 68.1 腫瘤 首選標(biāo)志物 補充標(biāo)志物 肺癌 CEA、NSE、CYFRA21-1 TPA、SCC、ACTH、降鈣素、TSA肝癌 AFP AFU、GT、CEA、ALP乳腺癌 CA15-3、CEA C

16、A549、hCG、降鈣素、鐵蛋白 胃癌 CA72-4 CEA、CA19-9、CA242前列腺癌 PSA、f-PSA PAP結(jié)腸直腸癌 CEA CA19-9、CA50 胰腺癌 CA19-9 CA50、CEA、CA125 卵巢癌 CA125 CEA、hCG、CA19-9 睪丸腫瘤 AFP、hCG宮頸癌 SCC CA125、CEA、TPA 膀胱癌 無 TPA、CEA 骨髓瘤 本-周蛋白、2-M 常用腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測的臨床應(yīng)用常用腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測的臨床應(yīng)用胃癌的實驗室診斷腸癌的實驗室診斷肝癌的實驗室診斷肺癌的實驗室診斷卵巢癌的實驗室診斷甲狀腺癌的實驗室診斷乳腺癌的實驗室診斷膀胱癌的實驗室診斷前列腺

17、癌的實驗室診斷胰腺癌的實驗室診斷垂體瘤的實驗室診斷胃癌的實驗室診斷肺癌、胃癌目前缺乏特異性的血清學(xué)診斷方法。血清學(xué)診斷多采用多指標(biāo)的聯(lián)合測定，進(jìn)行綜合判斷常用于診斷胃癌的標(biāo)志物 CEA 、CA724、CA19-9、CA50、AFP、CA242、 2-MG、胃癌抗原、組織多肽抗原等胃癌的實驗室診斷單一標(biāo)志物的應(yīng)用 陽性率60%的TM：CEA、CA724、CA19-9、 2-MG、CA50、胃癌抗原 其余TM的陽性率50% 除CA72-4和胃癌抗原外，其他特異性差 單獨作為胃癌的診斷、鑒別診斷、療效及預(yù)后評估的指標(biāo)尚難滿足臨床應(yīng)用的要求，聯(lián)合檢測能提高胃癌的檢出率，可達(dá)80%以上。胃癌的實驗室診斷

18、多項TM的聯(lián)合檢測聯(lián)合檢測 檢出胃癌的陽性率MG-Ag+CA72-4 86.5%CEA+CA19-9+CA72-4 70%-95%CEA+CA50 56.7%-81.2%MG-Ag+CA19-9 70%CEA+CA19-9 60%-64.4%CEA+CA24-2+CA50 83.8%CEA+CA19-9+CA50 68%-77.3%CA50+AFP+CEA+ 2-MG 82.4%胃癌的實驗室診斷CA72-4、CA242、CEA、MG-Ag 四種TM聯(lián)合檢測為最佳組合，必要時可增加檢測CA19-9，以其中兩種陽性即判為陽性，或其中一種為陽性，結(jié)合影象學(xué)檢查即可診斷。腸癌的實驗室診斷腸癌是嚴(yán)重威脅

19、人類健康的一種疾病，近年發(fā)病率逐年上升。大腸癌的發(fā)病率僅次于肺癌、胃癌居第三位。在西方國家居惡性腫瘤死亡率的第二位，中國的第五位。常用的診斷結(jié)/直腸癌的TM CEA CA50 CA242 TPA CA19-9 2-MG SF等腸癌的實驗室診斷單一TM的應(yīng)用 CEA 52.5% TPA 82% CA50 64% SF 60% CA19-9 58% 2-MG 60% CA24-2 50%腸癌的實驗室診斷多項TM的聯(lián)合檢測 CEA+CA50+CA19-9 其中兩種陽性即判為陽性，或其中一種為陽性，結(jié)合影象學(xué)檢查即可診斷。肝癌的實驗室診斷肝細(xì)胞癌或原發(fā)性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，肝癌惡性度大，死亡率

20、高，提高5年生存率的關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早治療。單一TM的應(yīng)用 AFP的特異性和敏感性較高 ，可高達(dá)85%-90% CA50 50% SF 77% CEA 62%-75% 2-MG 72%肝癌的實驗室診斷多項TM的聯(lián)合檢測 AFP+AIF+AFU聯(lián)合測定可使肝癌的檢出高達(dá)96%以上，若結(jié)合影象學(xué)檢查即可明確診斷。肺癌的實驗室診斷肺癌是常見的惡性腫瘤，屬于最難治的實體瘤之一，發(fā)病率逐年上升，死亡率在各類惡性腫瘤中居首位。5年生存率僅為13%，其中近60%的患者不能手術(shù)，大部分腺癌對化療、放療不敏感。常用的與肺癌有關(guān)的TMSF CEA HCG ACTH CA125 NSE CYFRA21-1 SCC C

21、A199 CA50 2-MG等肺癌的實驗室診斷單一TM的應(yīng)用多項TM的聯(lián)合檢測 無法確定病理類型時： CEA NSE CYFRA21-1 ACTH SF CA125 CA50 SCLC：CEA ACTH NSE CA50 NSCLC：CYFRA21-1 CEA SCC 鱗癌：CYFRA21-1 SCC 大細(xì)胞肺癌：CYFRA21-1 CA125 肺腺癌：CYFRA21-1 CEA 支氣管肺癌：ACTH HCG卵巢癌的實驗室診斷卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)腫瘤僅次于宮頸癌、宮體癌的第三位婦科腫瘤，居女性惡性腫瘤的第六位，死亡率居婦科惡性腫瘤的第一位。由于卵巢癌發(fā)病率逐年增高以及早、晚期預(yù)后差異顯著，在臨

22、床上缺乏特異性的早期診斷方法，5年生存率僅15%-20%.單項檢測CA125 75%-82%CEA 25%-58%CA19-9 CA72-4 2-MG有一定的陽性率卵巢癌的實驗室診斷聯(lián)合檢測 CA125+CEA CA125在漿液性卵巢癌中常為陽性 CEA在黏液性卵巢癌中常為陽性甲狀腺癌的實驗室診斷與甲狀腺癌有關(guān)的腫瘤標(biāo)志物 甲狀腺濾泡細(xì)胞癌的TM：TG 甲狀腺髓樣癌的TM：CT CEA NSE 乳腺癌的實驗室診斷CA153 CEA SF TPA CA27-29乳腺癌的實驗室診斷 CA153+CEA+TPA+SF前列腺癌的實驗室診斷血清PSA及F-PSA測定無疑是前列腺癌腫瘤標(biāo)志物的首選項目，特

23、別是F-PSA/PSA比值意義最大。 當(dāng)F-PSA/PSA比值F-PSA 10倍以上）是前列腺癌確診的概率明顯增高。胰腺癌的實驗室診斷CA19-9CA199+CA242+CEA 為了使腫瘤標(biāo)志物檢測在臨床中發(fā)揮更好的作用，中華檢驗學(xué)會腫瘤標(biāo)志物專家委員會制定了腫瘤標(biāo)志物臨床檢測應(yīng)用原則五、腫瘤標(biāo)志物臨床檢測應(yīng)用原則腫瘤標(biāo)志物臨床檢測應(yīng)用原則（1） 腫瘤標(biāo)志物是腫瘤輔助診斷、預(yù)后判斷、療效觀察、復(fù)發(fā)檢測的重要指標(biāo)。實驗室應(yīng)使用國家有關(guān)機構(gòu)批準(zhǔn)的儀器和試劑，做好室內(nèi)質(zhì)控和參加室間質(zhì)評，以保證實驗結(jié)果的準(zhǔn)確性和重復(fù)性。 腫瘤標(biāo)志物臨床檢測應(yīng)用原則（2） 由于腫瘤標(biāo)志物對于惡性腫瘤的診斷目前尚無足夠的靈敏度和特異性，故主要用于腫瘤的輔助診斷。不能單憑腫瘤標(biāo)志物陽性進(jìn)行診斷；也不提倡對無癥狀人群進(jìn)行普查（除甲胎蛋白和前列腺特異性抗原外），但可用于高危人群的篩查。 腫瘤標(biāo)志物臨床檢測應(yīng)用原則（3） 應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物對高危人群進(jìn)行篩查時應(yīng)遵循下列原則：1、該腫瘤標(biāo)志物對早期腫瘤有較高的