華法林臨床應(yīng)用

華法林的臨床應(yīng)用和監(jiān)測新型抗凝藥物研發(fā)是近年來心血管疾病治療中最活躍的部分，但是華法林作為最古老的口服抗凝藥物仍然是需要長期抗凝治療患者的最常用藥物，例如靜脈血栓栓塞性疾病、心房顫動血栓栓塞的預(yù)防、瓣膜病和瓣膜置換術(shù)后，也包括某些特殊情況下動脈血栓栓塞性疾病的抗凝治療。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需要維Kγ－羧化后才能具有生物活性，華法林通過抑制維生素K2,3－環(huán)氧化物（維生素KKCS一、華法林劑量和監(jiān)測必須密切監(jiān)測用藥劑量防止過量或劑量不足。凝血酶原時間（prothrombintime,PT）VII、因子XPT6VIIXIIPT（2）隨華法林劑量不同大約口服后2-7天出現(xiàn)抗凝作用。ACC/AHA指南中建議華法林初始劑量為5-10mg，（1）但是與西方人比較，亞洲人華法林肝臟代謝酶存在較大差異，因此劑量低于西方人。（3）中國人心3mg5-7INR2.0。曾有報道較高負荷劑量華法林能安全且迅速達到目標(biāo)INR，但并沒有廣泛接受，（5）如果需要快速抗凝，則需要肝素和華法林聯(lián)合應(yīng)用4INR21-23mg。INR1-2411INRINRINR2.0～3.0INR2.01.81.82.0、2.91.82.5-5mg5-20％，調(diào)整劑量后注意加強監(jiān)測。二、INR異常的處理INRINR5-20INRINRINRINR升高明顯（4.0-10.0）時，暫停華法林1天或數(shù)天，重新開始用藥時減少每周用量并密切監(jiān)測。如果患者有高危出血傾向或者發(fā)生出血，則需要采取更積極的措施迅速降低INR，包括應(yīng)用維生素K、輸1注新鮮冰凍血漿、凝血酶原濃縮物或重組凝血因子VIIa。應(yīng)用維生素K，避免劑量過高，應(yīng)使其能迅速降1低INR到安全范圍而不應(yīng)低于治療水平，即不會使重新應(yīng)用華法林時產(chǎn)生抵抗，也不會導(dǎo)致患者發(fā)生過敏反應(yīng)。維生素K可以靜脈、皮下或口服，靜脈內(nèi)注射維生素K1

可能會發(fā)生過敏反應(yīng)，而口服維生素K的有1效性可以預(yù)測，安全，但起效較慢。（6）INR5.0-9.0K1

劑量1.0-2.5mg有效，當(dāng)INR9.0K（5mg）。當(dāng)迫切需要逆轉(zhuǎn)抗凝作用時，也可以靜脈內(nèi)緩慢1KK1

后繼續(xù)進行華法林治療時，可以給予肝素直到維生素K1

的作用被逆轉(zhuǎn)，患者恢復(fù)對華法林治療的反應(yīng)。三、華法林的臨床應(yīng)用預(yù)防和治療靜脈血栓栓塞骨科關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者需延長預(yù)防，脊髓損傷后康復(fù)階段的患者，長期使用口服華發(fā)林抗凝應(yīng)該至少延長1治療期限取決于出血危險和靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)的平衡，如果血栓形成是原發(fā)的或者危險因素持續(xù)存在，則治療時間應(yīng)該延長。長期中等強度抗凝（INR2-3）33cS（7）冠心病冠心病一級和二級預(yù)防均以抗血小板藥物為主。1960-1999313INR2.8-4.86-7.7低強度華法林優(yōu)于單用阿司匹林，但出血更多。如果患者服用阿司匹林禁忌，可以中等強度華法林替代。人工心臟瓣膜置換術(shù)INR3.0－4.5；第二代瓣膜：二尖瓣置換術(shù)后建議INR3.0－3.5，而主動脈瓣置換術(shù)后INR2.5－3.0。2004年ACCPINR2.0－3.0。（9）4（目標(biāo)INR3.6－4.8）中機械瓣患者的一項回顧性研INR<2.5INR>5.0（10）心房顫動房顫患者只要具有下列情況必須抗凝治療：一項高危因素（血栓栓塞病史、風(fēng)濕性瓣膜病、人工瓣膜置換、左心房血栓）或兩項中危因素[年齡≥75（射血分數(shù)≤35％或縮短指數(shù)<25％0（11）但是日本的研究報道，對于年齡大于75時，可以考慮降低INR（1.6-2.5）用于缺血性卒中和系統(tǒng)栓塞的一級預(yù)防。（12）81-325mg特殊情況的抗凝治療圍手術(shù)期抗凝INR1.3-1.54-5INR或預(yù)防劑量低分子肝素UFH5000ULMWH2UFH（或LMWH）與華法林重疊。具有高度血栓栓塞風(fēng)險的患者，當(dāng)INR（術(shù)前2），開始全劑量UFHLMWHUFH5UFHLMWH，12-24作的患者，可以用氨甲環(huán)酸，氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝藥物。妊?期間抗凝口服抗凝藥物能通過胎盤并造成胚胎病，尤其在妊?最初3124-5抗凝和抗血小板長期聯(lián)合/或氯吡格雷。沒有明確證據(jù)支持聯(lián)合用藥的療效和安全性，但是聯(lián)合用藥必然增加出血風(fēng)險。此時，應(yīng)采用抗血小板藥物的最低有效劑75-100mg，并嚴(yán)密監(jiān)測華法林劑量使INR2.0。2-9％。雖然華法林有很多局限性，劑量調(diào)整和監(jiān)測都比較繁瑣，但通過專業(yè)門診對病人隨訪和教育進行系統(tǒng)化管理能夠明顯增強患者的依從性和用藥的安全性。國外已有家INRⅩaⅡa（13）安全性。參考文獻HirshJ,FusterV,AnsellJ,HalperinJL;AmericanHeartAssociation/AmericanCollegeCardiologyFoundation.AmericanHeartAssociation/AmericanCollegeofCardiologyFoundationguidetowarfarintherapy.JAmCollCardiol.2003May7;41(9):1633-52.ZivelinA,RaoLV,RapaportSI.Mechanismoftheanticoagulanteffectofwarfarinasevaluatedinrabbitsbyselectivedepressionofindividualprocoagulantvitamin-Kdependentclottingfactors.JClinInvest1993;92:2131–40.ThamLS,GohBC,NafzigerA,etal.Awarfarin-dosingmodelinAsiansthatusessingle-nucleotidepolymorphismsinvitaminKepoxidereductasecomplexandcytochromeP4502C9.ClinPharmacolTher.2006Oct;80(4):346-55.膜性心房顫動患者血栓栓塞的隨機對照研究。中華心血管病雜志；2006，34（4）：295-298EckhoffCD,DidomenicoRJ,ShapiroNL.Initiatingwarfarintherapy:5mgversus10mg.Pharmacother.2004Dec;38(12):2115-21CrowtherMA,DouketisJD,SchnurrT,etal.OralvitaminKlowerstheinternationalnormalizedratiomorerapidlythansubcutaneousvitaminKinthetreatmentofwarfarin-associatedcoagulopathy:arandomized,controlledtrial.AnnInternMed2002;137:251–4.BullerHR,AgnelliG,HullRD,HyersTM,PrinsMH,RaskobGE.Antithrombotictherapyforvenousthromboembolicdisease:theSeventhACCPConferenceonAntithromboticandThrombolyticTherapy.Chest.2004Sep;126(3Suppl):401S-428SAnandSS,YusufS.Oralanticoagulanttherapyinpatientswithcoronaryarterydisease:meta-analysis.JAMA1999;282:2058–67.SalemDN,SteinPD,Al-AhmadA,BusseyHI,HorstkotteD,MillerN,PaukerSG. therapyinvalvularheartdisease--nativeandprosthetic:theSeventhACCPConferenceonAntithromboticandThrombolyticTherapy.Chest.2004Sep;126(3Suppl):457S-482S.Review.CannegieterSC,RosendaalFR,WintzenAR,etal.Optimaloralanticoagulanttherapyinpatientswithmechanicalheartvalveprostheses:theLeidenartificialvalveandanticoagulationNEnglJMed1995;333:11–7.FusterV,RydenLE,CannomDS,CrijnsHJ,CurtisAB,EllenbogenKA,HalperinJL,LeHeuzeyJY,KayGN,LoweJE,OlssonSB,PrystowskyEN,TamargoJL,WannS,SmithSCJr,JacobsAK,CD,AndersonJL,AntmanEM,HalperinJL,HuntSA,NishimuraR,OrnatoJP,PageRL,RiegelB,PrioriSG,BlancJJ,BudajA,CammAJ,DeanV,DeckersJW,DespresC,DicksteinK,LekakisJ,McGregorK,MetraM,MoraisJ,OsterspeyA,TamargoJL,ZamoranoJL;AmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationTaskForceonPracticeGuidelines;EuropeanSocietyofCardiologyCommitteeforPracticeGuidelines;EuropeanHeartRhythmAssociation;HeartRhythmSociety.ACC/AHA/ESC2006GuidelinesfortheManagementofPatientswithAtrialFibrillation:areportoftheAmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationTaskForceonPracticeGuidelinesandtheEuropeanSocietyofCardiologyCommitteeforPracticeGuidelines(WritingCommitteetoRevisethe2001GuidelinesfortheManagementofPatientsWithAtrialFibrillation):developedincollaborationwiththeEuropeanHeartRhythmAssociationandtheHeartRhythmSociety.2006Aug15;114(7):e257-354.Noabstractavailable.YasakaM,MinematsuK,YamaguchiT.Optimalintens