新型隱球菌性腦膜炎診斷治療指南

新型隱球菌性腦膜炎診斷治療指南【概述】新型隱球菌性腦膜炎是由新型隱球菌(cryptococcusneofornaans)感染所致，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的真菌感染。本病發(fā)病率雖很低，但病情重，病死率高，且臨床表現(xiàn)與結(jié)核性腦膜炎頗為相似，常易誤診。隱球菌是條件致病菌，接觸鴿子排泄物是發(fā)生新型隱球菌病的主要原因，但只有當(dāng)宿主免疫力低下時(shí)才會(huì)致病，該病常見(jiàn)于全身性免疫缺陷性疾病、慢性衰竭性疾病，如獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、淋巴肉瘤、網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤、白血病、霍奇金病、多發(fā)性骨髓瘤、結(jié)節(jié)病、結(jié)核病、糖尿病、腎病及紅斑狼瘡等?！九R床表現(xiàn)】本病通常起病隱襲，多呈亞急性或慢性起病，急性起病僅占10％，進(jìn)展緩慢。30～60歲多見(jiàn)，男性較多，鴿子飼養(yǎng)者的患病率較一般人群高數(shù)倍，免疫功能低下或缺陷患者多見(jiàn)，5％～10％的AIDS患者可發(fā)生隱球菌性腦膜炎。幾乎所有的患者均有肺部感染，但由于癥狀短暫、輕微，臨床易被忽略。本病典型表現(xiàn)為間歇性頭痛、嘔吐及不規(guī)則低熱，常見(jiàn)腦膜刺激征如頸強(qiáng)直及Kernig征，可見(jiàn)意識(shí)障礙、癇性發(fā)作及精神障礙等。發(fā)熱僅見(jiàn)于半數(shù)病例，頭痛可為持續(xù)性或進(jìn)行性加重，大多數(shù)患者可出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高、視乳頭水腫和小腦受累癥狀、體征。由于腦底部蛛網(wǎng)膜下腔滲出明顯，蛛網(wǎng)膜粘連常引起多數(shù)顱神經(jīng)受損，如聽(tīng)神經(jīng)、面神經(jīng)及動(dòng)眼神經(jīng)等，可因腦室系統(tǒng)梗阻出現(xiàn)腦積水。少數(shù)患者以精神癥狀如煩躁不安、人格改變、記憶減退及意識(shí)模糊為主，偶可因大腦、小腦或腦干的較大肉芽腫引起偏癱、失語(yǔ)和共濟(jì)失調(diào)等局灶性神經(jīng)體征，少見(jiàn)癥狀如視力模糊、眼球后疼痛、復(fù)視和畏光等。約15％的患者無(wú)腦膜炎癥狀、體征。新型隱球菌感染也可引起遍及全腦的隱球菌結(jié)節(jié)，可大至肉眼見(jiàn)到，小至顯微鏡下方可查見(jiàn)，炎性反應(yīng)較輕。隱球菌結(jié)節(jié)聚積于視神經(jīng)可引起視神經(jīng)萎縮，較大的隱球菌結(jié)節(jié)可出現(xiàn)顱內(nèi)占位病變癥狀，隱球菌結(jié)節(jié)偶見(jiàn)于腦室內(nèi)、脊髓、脊髓硬膜外或硬膜下等。本病通常呈進(jìn)行性加重，平均病程為6個(gè)月，偶見(jiàn)幾年內(nèi)病情反復(fù)緩解和加重者。本病預(yù)后不良，無(wú)合并癥的新型隱球菌性腦膜炎病死率為40％，未經(jīng)抗真菌治療的患者病死率高達(dá)87％，但極個(gè)別患者也可自愈?！驹\斷要點(diǎn)】(一)診斷根據(jù)患者隱襲起病，慢性病程，具有真菌感染的條件，如鴿子飼養(yǎng)者、免疫缺陷患者等。以間歇性頭痛、嘔吐及不規(guī)則低熱等起病，出現(xiàn)腦膜刺激征、顱內(nèi)壓增高、精神障礙、意識(shí)障礙、癇性發(fā)作、顱神經(jīng)損害和局灶性神經(jīng)體征等；CSF壓力增高，淋巴細(xì)胞數(shù)增高，蛋白增高和糖含量降低等，腦脊液墨汁染色檢出隱球菌可確診。(二)輔助檢查1．腦脊液檢查腦脊液壓力增高(>200mrnH2O)，淋巴細(xì)胞增高(10×106～500×106／L)，蛋白增高和糖含量降低。2．腦脊液隱球菌檢查腦脊液中檢出隱球菌是確診的關(guān)鍵，腦脊液經(jīng)離心沉淀’后沉渣涂片作印度墨汁染色，隱球菌檢出率可達(dá)30％～50％。Sabouraud瓊脂培養(yǎng)基培養(yǎng)或動(dòng)物接種發(fā)現(xiàn)隱球菌也具有確診價(jià)值。3．影像學(xué)檢查頭顱CT或MRI檢查可發(fā)現(xiàn)腦膜炎和腦膜腦炎的各種原發(fā)和繼發(fā)的影像學(xué)表現(xiàn)，較特征的是見(jiàn)到擴(kuò)張的Virchow一Robin腔、凝膠狀假性囊腫和脈絡(luò)叢肉芽腫；以及非特異性表現(xiàn)如彌漫性腦水腫、彌漫性腦膜強(qiáng)化、腦實(shí)質(zhì)低密度灶、交通性或梗阻性腦積水、腦實(shí)質(zhì)或室管膜鈣化等多種。偶可見(jiàn)到腦實(shí)質(zhì)內(nèi)低密度病灶，有增強(qiáng)現(xiàn)象，是隱球菌性肉芽腫的表現(xiàn)。25％～509／6的隱球菌性腦膜炎患者頭顱CT可無(wú)任何變化?！局委煼桨讣霸瓌t】(一)抗真菌治療1．單獨(dú)兩性霉素B(amphotericinB，AmB)治療兩性霉素B目前仍是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染最有效的藥物。兩性霉素?zé)o口服制劑，只能靜脈給藥。也可經(jīng)小腦延髓池、側(cè)腦室或椎管內(nèi)給藥、或經(jīng)Onlmaya儲(chǔ)液鼓作側(cè)腦室或鞘內(nèi)注射。單獨(dú)應(yīng)用時(shí)多從小劑量開(kāi)始，突然給予大劑量或有效劑量可使病情惡化，成人開(kāi)始用藥，一般每天靜脈給0．3～0．75mg／kg，逐漸增加至每日1．0～1．5mg／kg，按患者寒戰(zhàn)、發(fā)熱和惡心的反應(yīng)大小決定增長(zhǎng)的量和速度。當(dāng)支持劑量達(dá)到時(shí)，因其半衰期較長(zhǎng)該藥可改為隔日1次。其間應(yīng)按臨床反應(yīng)和有無(wú)毒副作用，特別是腎的毒性反應(yīng)來(lái)調(diào)節(jié)劑量。血清肌酐升高至221μmol／L(2．5mg／d1)時(shí)應(yīng)減量或停藥，直至肝功能改善。治療一療程的用藥總劑量遠(yuǎn)比每次用藥的單劑量大小重要，前者是治療成敗的決定因素。治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，成人用藥總劑量至少2～3g。兩性霉素的毒副作用較多。該藥不良反應(yīng)多且嚴(yán)重，最常見(jiàn)的是腎臟毒性、低血鉀和血栓形成性靜脈炎，此外還可引起高熱、寒戰(zhàn)、頭痛、嘔吐、血壓下降、氮質(zhì)血癥等，偶可出現(xiàn)心律失常、驚厥、血尿素氮水平增高、白細(xì)胞或血小板減少等。阿司匹林、抗組胺藥物，輸血和暫減低給藥劑量，是控制副作用的有效手段。2．合并用藥兩性霉素B[0．3mg／(kg?d)開(kāi)始，逐漸增量，總劑量2～3g]與口服5－氟胞嘧啶[100mg?g／(kg?d)]合并使用是較理想的治療方案。比單純使用一種藥物的治療有效率和改善率皆高，復(fù)發(fā)病例亦較少，減少不良反應(yīng)。療效觀(guān)察要依賴(lài)CSF的改變，合并治療2～4周，當(dāng)CSF、轉(zhuǎn)變?yōu)檎：?，可改為氟康?fluconazole治療，劑量為400～800mg／d[10mg／(kg?d)，口服或靜滴]，療程為1～3個(gè)月。若同時(shí)服用苯妥英鈉，應(yīng)檢測(cè)肝功。(二)手術(shù)治療腦和脊髓肉芽腫壓迫腦室系統(tǒng)導(dǎo)致梗阻性腦積水和顱內(nèi)壓增高，藥物治療常難奏效，可行骨片減壓術(shù)，腦積水者可行側(cè)腦室穿刺引流術(shù)或側(cè)腦室分流減壓