細胞因子課件

細胞因子

Cytokine第一頁，共四十四頁。細胞因子

細胞因子概念(gàiniàn)

由機體各種細胞分泌的具有調(diào)控細胞生長分化、調(diào)節(jié)免疫功能和生理活性并參與(cānyù)病理反應的小分子蛋白質(zhì)。第二頁，共四十四頁。細胞因子

細胞因子研究(yánjiū)歷史

1957年，發(fā)現(xiàn)干擾素（IFN）1969年，提出淋巴因子（lymphokine）的概念

1974年，定名細胞因子（cytokine）近十余年,細胞因子發(fā)展迅猛,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)幾十種細胞因子，并形成研究(yánjiū)細胞因子的專門學說——細胞因子學第三頁，共四十四頁。細胞因子細胞因子的種類(zhǒnglèi)第四頁，共四十四頁。細胞因子1、白細胞介素(Interleukin,IL)2、集落刺激因子(Colonystimulatingfactor,CSF)3、干擾素(Interferon,IFN)4、腫瘤(zhǒngliú)壞死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)5、趨化因子(Chemokine)6、生長因子(Growthfactor)第五頁，共四十四頁。細胞因子白細胞介素(Interleukin,IL)

國際統(tǒng)一命名的、介導白細胞間相互作用的細胞因子，包括IL-1~IL-26集落刺激因子(Colonystimulatingfactor,CSF)

刺激造血細胞(xìbāo)形成細胞(xìbāo)集落,參與造血功能的細胞(xìbāo)因子稱為集落刺激因子,如GM-CSF,G-CSF,M-CSF,Epo,Tpo,等第六頁，共四十四頁。細胞因子第七頁，共四十四頁。細胞因子干擾素(Interferon,IFN)

抵抗病毒的感染,干擾病毒的復制的細胞因子，包括IFN,IFN,(I型);IFN(II型)腫瘤壞死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)

可直接誘導腫瘤細胞(xìbāo)凋亡的細胞因子,包括TNF,TNF(LymphotoxinLT）,FASL,CD70L,CD30L,CD40L,OX40L,TRAIL(TNFrelatedapoptosis-inducingligand)等第八頁，共四十四頁。細胞因子趨化因子(Chemokine)

具有趨化作用的細胞因子,能吸引免疫細胞到免疫應答局部,參與免疫調(diào)節(jié)和免疫病理反應。分為CXC,CC,C,CX3C亞家族生長因子(Growthfactor)

對各種細胞具有促生長作用的細胞因子，如表皮生長因子，胰島素樣生長因子，血管(xuèguǎn)內(nèi)皮細胞生長因子等。轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforminggrowthfactor-β)

目前發(fā)現(xiàn)至少有25種，是一類對免疫細胞及上皮細胞有廣泛抑制作用的細胞因子。第九頁，共四十四頁。細胞因子表7-8：人CXC家族(jiāzú)趨化因子的來源及作用的靶細胞趨化因子來源靶細胞IL-8M,T,EP,ECN,T,BaENA-78EC,PlatelestsNGCP-2OsteosarcomacellsNGRO-α(MGSA)M,EC,TumorcellsNGRO-β(MIP-2α)MC,CM,MENGRO-γ(MIP-2β)MC,CM,MENIP-10M,F,ECActivatedT,TILMIGMActivatedT,TILNAP-2PlateletsN,BaPF-4PlateletsF,EcBLCSpleen,lymphnodeB,T,MSDF-1StromalcellsT,CD34+Cells第十頁，共四十四頁。細胞因子趨化因子來源靶細胞EotaxinLung,Heart,ECE,BaHcc-1Spleen,Liver,BMM,HPC1-309/TCA-3T,MCM,N,BaLARCLiver,lungLMCP-1F,M,L,EC,EP,TumorcelllinesM,T,E,Ba,NK,M,T,E,Ba,NKMCP-2MCP-3linesLung,Colon,IntestineM,T,E,Ba,NKN,DCMCP-4MCP-5(murineonly)M,LymphNode,LungM,T,EMacrophagecelllineB,TMRP-2(murineonly)MacrophagecelllineB,T表7-9。

CC家族趨化因子的來源(láiyuán)及作用的靶細胞第十一頁，共四十四頁。細胞因子6Ckine/SLCLymphoidT,ThymocytesMIP-1αF,M,L,N,E,MC,M,T,N,Ba,E,MC,NK,DC,NKMIP-1βF,M,L,N,MCTumorcelllinesMIP-3β/ELCThymus,LymphnodesLRANTESF,M,T,ME,VariouscelllinesMC,DCCKβ8/MPIF-1Liver,lung,bonemarrowT,M,NExdous-2LymphnodetissuesTNCC/LECliverInresearchCKβ6/MPIF-2/eotaxin-2Monocyte,TlymphocyteT,NLMCIndiseaseconditionL,MTARCThymusT第十二頁，共四十四頁。細胞因子細胞因子的產(chǎn)生(chǎnshēng)第十三頁，共四十四頁。細胞因子正常(zhèngcháng)細胞

如活化的淋巴細胞、活化的單核/巨噬細胞、NK細胞、成纖維細胞、上皮細胞、內(nèi)皮細胞等。第十四頁，共四十四頁。細胞因子

Th1Th2細胞因子分泌IL-2,IFN,TNF,IL-3,GM-CSF,TNFIL-4,IL-5,IL-6,IL-9,IL-10,IL-13,GM-CSF,TNF免疫應答細胞免疫,遲發(fā)性變態(tài)反應體液免疫,速發(fā)型變態(tài)反應免疫防御HIV感染,瘧疾(早期抵抗作用),結(jié)核病(保護作用)瘧疾(晚期抵抗作用),妊娠(胚胎保護)免疫病理效應自身免疫性腦脊髓炎,I型糖尿病,自身免疫性甲狀腺疾病,急性移植排斥,類風濕關(guān)節(jié)炎,多發(fā)性硬化癥,習慣性流產(chǎn)HIV感染進展至AIDS，結(jié)核(加重病程)，慢性移植物抗宿主反應,哮喘,春季結(jié)膜炎,系統(tǒng)性紅斑狼瘡第十五頁，共四十四頁。細胞因子腫瘤細胞

如Jurkat細胞、骨髓瘤細胞等?；蚬こ?jīyīngōngchéng)技術(shù)

從工程細胞如大腸桿菌、酵母菌等產(chǎn)生重組細胞因子。第十六頁，共四十四頁。細胞因子細胞因子結(jié)構(gòu)(jiégòu)與功能特點

第十七頁，共四十四頁。細胞因子1、小分子蛋白，單鏈或雙鏈，多含糖基2、量微而活性強3、通過與細胞因子受體結(jié)合而發(fā)揮效應4、旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine）;局部、細胞分泌細胞因子僅幾天,半衰期很短,短時效應5、一種-多種,多效性,多相性；網(wǎng)絡性效應6、生理調(diào)節(jié)、病理反應(fǎnyìng)；主要與機體免疫調(diào)節(jié)、造血功能、炎癥反應等有關(guān)第十八頁，共四十四頁。細胞因子通過與細胞因子受體結(jié)合而發(fā)揮(fāhuī)效應第十九頁，共四十四頁。細胞因子旁分泌(fēnmì)(paracrine)或自分泌(autocrine）,

第二十頁，共四十四頁。細胞因子多相性、網(wǎng)絡(wǎngluò)性效應第二十一頁，共四十四頁。細胞因子細胞因子受體

第二十二頁，共四十四頁。細胞因子免疫(miǎnyì)球蛋白超家族（IgsF）造血細胞因子受體超家族（HCKRsF）趨化因子受體超家族（ChRsF）TFN受體超家族（TNFRsF）IFN受體家族

第二十三頁，共四十四頁。細胞因子結(jié)構(gòu)特征

膜外區(qū)(wàiqū)均序列同源、結(jié)構(gòu)相似于EpoR,

即膜外N端含4個高度保守Cys,近膜側(cè)含

1個Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)的基序

成員

a.IL-2R,、IL-3R、IL-4R、IL-5R、IL-7R、IL-9R、GM-CSFR、EpoR；均含1個EpoR區(qū)

b.IL-6R、IL-11R、G-CSFR、G-CSFR、gp130均含一個(yīɡè)IGSF和1個EpoR區(qū)

c.LIFR,含2個EpoR區(qū)

d.CNTFR,含1個IGSF區(qū)和1個EpoR區(qū)GPI連接受體造血(zàoxuè)細胞因子受體超家族

第二十四頁，共四十四頁。細胞因子免疫(miǎnyì)球蛋白超家族（IgsF）

結(jié)構(gòu)特征胞外均有一個或多個Ig樣結(jié)構(gòu)域成員(chéngyuán)

按結(jié)構(gòu)和信號轉(zhuǎn)導途徑不同分為以下類型：

a.

IL-1RtI(CD121a)、IL-RtII(CD121b);胞外含3個C2樣區(qū),胞內(nèi)有絲氨酸/蘇氨酸磷酸化位點

b.IL-6R鏈(CD126)、gp130(CD130)、G-CSFR；

胞外N端含1個C2樣區(qū)，近膜側(cè)含EPO結(jié)構(gòu)域，胞外區(qū)還含2-4個纖粘連素結(jié)構(gòu)域，胞內(nèi)含酪氨酸磷酸化位點

c.

M-CSFR(CD115)、SCFR(CD117)、PDGFR、FGFR；

胞外5個Ig樣區(qū),在近膜側(cè)為1個V樣區(qū)，余均為C2樣區(qū)二聚體，胞內(nèi)含PTK

第二十五頁，共四十四頁。細胞因子TNFR超家族結(jié)構(gòu)特征：

a.

I型跨膜蛋白，存在膜型和分泌型二種活性形式

b.

同源序列:胞外區(qū)有1-6個由富含半胱氨酸的基序形成“配體結(jié)合區(qū)域”；胞內(nèi)同源序列即“死亡結(jié)構(gòu)域”

c.

功能形式：穩(wěn)定(wěndìng)三聚體成員TNFRI/II、LFR、Fas、CD27、CD30、CD40、CD134、CD137/4-IBB、LNGFR、TRAMP、DR2、

DR4、DR5、DcR2、DcR1、OPG第二十六頁，共四十四頁。細胞因子第二十七頁，共四十四頁。細胞因子趨化因子受體超家族(ChRsF)結(jié)構(gòu)特征屬于(shǔyú)有7個穿膜區(qū)的G蛋白偶聯(lián)受體G-bindingproteincoupledreceptor,G-PCR)。又稱7個穿膜區(qū)受體超家族。成員a.CXCR1-4b.CCR1-8c.CX3CR第二十八頁，共四十四頁。細胞因子第二十九頁，共四十四頁。細胞因子表7-10：

CC家族趨化因子受體及與其(yǔqí)相作用配體趨化因子受體配體CCReceptors

CCR1MIP-1α,RANTES,MCP-1,CCR2A&BCCR3Eotaxin,RANTES,MCP-2,3,4CCR4MIP-1α,RANTES,MCP-1,CCR5CCR6MIP-3α/LARC/Exodus-1CCR7/EBI1MIP-3β/ELCCCR8I-309/mTCA-3CCR9/10MCP-1,3MCP-1,MCP-3,MCP-5MIP-1α,MIP-1β,RANTES第三十頁，共四十四頁。細胞因子細胞因子受體共同(gòngtóng)鏈兩個或更多細胞因子受體亞單位組成異聚或多聚體形式，包括(bāokuò)一特異性配體結(jié)合（鏈,低親和力受體）和一個參與信號轉(zhuǎn)導鏈（鏈，高親和力受體）。第三十一頁，共四十四頁。細胞因子

IL-2受體

IL-2受體由3條肽鏈組成(zǔchénɡ)，包括（CD25）、（CD122）、（CD132）第三十二頁，共四十四頁。細胞因子可溶性細胞因子受體(sCKR)產(chǎn)生方式：

大部分為膜受體脫落，如SIL-1R、SIL-2R、sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、sIL-6R等

小部分為分泌型，如sIL-4R、sG-CSFR、sIL-5R、sIL-6R生物學活性：

膜受體正常(zhèngcháng)代謝途徑

親和力一般降低細胞因子“轉(zhuǎn)運蛋白”

膜受體相應配體“競爭抑制劑”第三十三頁，共四十四頁。細胞因子細胞因子的主要(zhǔyào)生物學效應第三十四頁，共四十四頁。細胞因子1、抗感染和抗腫瘤作用2、免疫調(diào)節(jié)作用、3、參與細胞凋亡4、刺激造血細胞增埴分化5、促進各種細胞的生長和分化6、參與和調(diào)節(jié)炎癥反應(fǎnyìng)7、細胞因子異常可導致疾病的發(fā)生第三十五頁，共四十四頁。細胞因子細胞因子與臨床(línchuánɡ)第三十六頁，共四十四頁。細胞因子與疾?。?/p>

細胞因子及受體缺陷細胞因子過高表達可溶性受體水平升高與治療：補充(bǔchōng)和添加阻斷和拮抗

第三十七頁，共四十四頁。細胞因子臨床(línchuánɡ)治療常見疾病一.感染性疾病二.腫瘤三.移植物的排斥四.血細胞減少癥五.超敏反應六.治療(zhìliáo)自身免疫性疾病第三十八頁，共四十四頁。細胞因子細胞因子抑制劑的臨床應用舉例

可溶性TNF受體治療類風濕關(guān)節(jié)炎

IL-1受體拮抗劑（IL-1ra）治療類風濕關(guān)節(jié)炎

DAB389-IL-2免疫毒素治療T細胞淋巴瘤抗TNF抗體(kàngtǐ)治療腸道自身免疫炎癥第三十九頁，共四十四頁。細胞因子細胞因子的基因治療將細胞因子基因通過

invivo或exvivo的途徑導入病人體內(nèi)(tǐnèi)，通過體內(nèi)(tǐnèi)表達細胞因子治療疾病。例如表達TNF的腫瘤疫苗；表達細胞因子的腺病毒或裸DNA直接體內(nèi)注射等第四十頁，共四十四頁。細胞因子

已批準(pīzhǔn)上市的細胞因子基因工程藥物名稱適應癥IFNα白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌癥、AIDSIFNγ慢性肉芽腫、生殖器疣、過敏性皮炎、感染性疾病、類風濕關(guān)節(jié)炎G-CSF自身骨髓移植、化療導致的粒細胞減少癥、AIDS、白血病、再生障礙性貧血GM-CSF自身骨髓移植、化療導致的血細胞減少癥、AIDS、再生障礙性貧血、Epo慢性腎衰導致的貧血、癌癥或癌癥化療導致的貧血、失血后貧血IL-2癌癥、免疫缺陷、疫苗佐劑IFNβ多發(fā)性硬化癥IL-11放化療所致血小板減少癥干細胞因子(SCF)與G-CSF聯(lián)合應用于外周血干細胞移植EGF外用藥治療燒傷、潰瘍bFGF外用藥治療燒傷、外周神經(jīng)炎第四十一頁，共四十四頁。細胞因子細胞因子引起