小兒急性白血病課件

急性(jíxìng)白血病第一頁，共五十三頁。小兒急性白血病一、前言白血病是造血組織中某一血細(xì)胞系統(tǒng)過度增生，浸潤到各組織和器官，從而引起一系列臨床表現(xiàn)的惡性血液病，是我國最常見的小兒惡性腫瘤。白血病在人群中年發(fā)病率約為3～5/10萬人口(rénkǒu)，按此計(jì)算，我國15歲以下兒童每年新發(fā)生白血病病例在15000人左右，占小兒各種惡性腫瘤之首。第二頁，共五十三頁。小兒急性白血病1990～1992年上海市15歲以下兒童惡性腫瘤發(fā)病(fābìng)比率類型比率（%）類型比率（%）白血病35.11骨瘤3.79中樞神經(jīng)腫瘤23.49視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤1.52淋巴瘤11.12肝腫瘤2.28神經(jīng)母細(xì)胞瘤3.79睪丸腫瘤（男）1.72軟組織肉瘤2.28卵巢腫瘤（女）3.66腎母細(xì)胞瘤5.55其他7.34第三頁，共五十三頁。小兒急性白血病1990~1994年19家醫(yī)院(yīyuàn)兒童白血病及惡性腫瘤年齡分布總數(shù)·<1歲1歲～6歲～11～14歲例數(shù)%例數(shù)%例數(shù)%例數(shù)%急性淋巴細(xì)胞白血病1992552.7687844.5359429.8245622.89急性非淋巴細(xì)胞白血病1024292.8330830.0835834.9632932.13淋巴瘤581111.8920334.9422538.7314224.44神經(jīng)母細(xì)胞瘤1772111.8610157.064424.86116.22郎格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥1822614.2911563.193117.03105.49其他511418.0220940.9013726.8112424.27總計(jì)44671834.10181840.70139231.16107424.04第四頁，共五十三頁。小兒急性白血病在小兒白血病中急性白血病占絕大多數(shù)，即90-95%，而慢性白血病約占3%。在急性白血病中，急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）占70～85%，急性非淋巴細(xì)胞白血病（ANLL）占15～30%。其死亡率在國際(guójì)上占小兒總死亡率中第二位（僅次于意外損傷），結(jié)果見表。第五頁，共五十三頁。小兒急性白血病各年齡組兒童前五位(wǔwèi)死因疾病排位序位0～28天（n=144)29天～1歲～3歲(n=44)～7歲（n=46)～12歲（n=43)1新生兒硬腫癥（63）支氣管肺炎（82）白血病及惡性腫瘤（10）白血病及惡性腫瘤（10）白血病及惡性腫瘤（14）2新生兒肺炎（31）敗血癥（17）肺炎（9）再障（6）腎衰（7）3敗血癥（21）中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（7）重癥感染（7）顱內(nèi)出血（5）心肌?。?）4新生兒窒息（10）先天畸形（5）中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（6）瑞氏綜合征（4）敗血癥（4）5早產(chǎn)兒、低體重兒（9）重癥腹瀉（4）顱內(nèi)出血（3）先心?。?）再障第六頁，共五十三頁。小兒急性白血病但是近些年隨著(suízhe)緩解率的提高，小兒惡性腫瘤的總病死率從過去的80/100萬兒童降至40/100萬兒童人口。小兒白血病，尤其是ALL的療效已有了長足的進(jìn)步，已經(jīng)成為可以治愈的惡性腫瘤，是當(dāng)今療效最好、治愈率最高的惡性腫瘤之一。第七頁，共五十三頁。小兒急性白血病我國上二醫(yī)新華醫(yī)院及北京兒童醫(yī)院小兒ALL5年無病生存率已提高到75%以上，國際上德國的BFM協(xié)作組、美國的STJude兒童醫(yī)院均在80%以上，甚至更多。許多資料表明，第1年內(nèi)復(fù)發(fā)為20%，第2～4年復(fù)發(fā)每年2～3%，自診斷(zhěnduàn)起存活6年無復(fù)發(fā)，獲長期存活和治愈是可能的。第八頁，共五十三頁。小兒急性白血病二、急性(jíxìng)淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的分型MICM分類(fēnlèi)：形態(tài)學(xué)（morpholgoy)免疫學(xué)（immuology)細(xì)胞遺傳學(xué)（cytogenetics)分子生物學(xué)（molecularbiology）第九頁，共五十三頁。小兒急性白血病FAB分型（形態(tài)學(xué)分型）1976年FAB協(xié)作組根據(jù)白血病細(xì)胞形態(tài)將ALL分為L1、L2、L3三個(gè)亞型。其中L1最常見(chánɡjiàn)，約占80%；L3不足4%，采用形態(tài)學(xué)分型70%以上可以確診。第十頁，共五十三頁。小兒急性白血病免疫學(xué)分型應(yīng)用單克隆抗體檢測淋巴細(xì)胞表面抗原標(biāo)記，將ALL分為T-ALL：約占10-15%，常見標(biāo)記：CD1、CD3、CD5、CD8、TDTB-ALL：約占80-89%，HLA-DR、CD79、CD19

earlypreB-ALL：CyCD22陽性，SmIg、CyIg陰性(yīnxìng)

preB-ALL：CyIg陽性，CyCD22、SmIg陰性

B-ALL：SmIg陽性，CyCD22、CyIg陰性

My+-ALL：以淋巴系抗原為主，伴個(gè)別或次要髓系抗原標(biāo)志，如CD13、CD33、CD14等

第十一頁，共五十三頁。小兒急性白血病細(xì)胞遺傳學(xué)分型細(xì)胞遺傳學(xué)分型不僅(bùjǐn)對(duì)白血病發(fā)病機(jī)制的研究具有重要意義，對(duì)于兒童，它又是一項(xiàng)獨(dú)立于其它臨床和生物學(xué)指標(biāo)的預(yù)后因素，ALL的染色體核型異?？杀憩F(xiàn)為數(shù)量異常、結(jié)構(gòu)異常。數(shù)量異常:亞二倍體（染色體數(shù)小于46條）超二倍體（染色體數(shù)大于46條)假二倍體（46條，但有易位、倒置、重排等）第十二頁，共五十三頁。小兒急性白血病

據(jù)眾多文獻(xiàn)報(bào)道及臨床(línchuánɡ)觀察，超二倍體，特別是染色體大于50條者及正常核型的ALL對(duì)化療較敏感，CR率較高，預(yù)后較好。亞二倍體或三倍體、四倍體預(yù)后差，對(duì)治療的反應(yīng)不佳。結(jié)構(gòu)異常：異位t（8；14）t（8；22）t（9；22）t（4；11）其中t（9；22）即Ph染色體，在兒童ALL中達(dá)5%，成人高達(dá)20～30%，是預(yù)后不良的一個(gè)重要指標(biāo)。第十三頁，共五十三頁。小兒急性白血病蘇州醫(yī)學(xué)(yīxué)兒童醫(yī)院對(duì)83例ALL患兒進(jìn)行染色體檢查發(fā)現(xiàn)，預(yù)后較好的有正常核型、超二倍體t（15；17），緩解率100%，差的有t（9；22），t（4；11），不易緩解或近期復(fù)發(fā)，如25例核型異常的緩解2～3個(gè)月復(fù)發(fā)的5例，而14例正常核型無1例復(fù)發(fā)。所以，只有當(dāng)白血病患兒的細(xì)胞遺傳生物學(xué)特性得以緩解，臨床療效才能鞏固。第十四頁，共五十三頁。小兒急性白血病分子生物學(xué)改變(gǎibiàn)：免疫球蛋白重聯(lián)基因重排T淋巴細(xì)胞受體基因片段重排ALL表達(dá)相關(guān)的融合基因：如t（9,22）/BCR-ABL、t（4,11）/MLL-AF4第十五頁，共五十三頁。小兒急性白血病臨床(línchuánɡ)分型

既往的臨床(línchuánɡ)分型，分為高危急淋和標(biāo)危急淋二種（表）

表7-1ALL的臨床(línchuánɡ)分型項(xiàng)目評(píng)分項(xiàng)目評(píng)分外周血白細(xì)胞總數(shù)>25×109/L3胸部X線片示縱隔腫物1免疫分型為B細(xì)胞型3形態(tài)分型為L3或糖原染色陰性1免疫分型為T細(xì)胞型2發(fā)病年齡<2歲或>10歲1合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤2發(fā)病年齡<12月3肝和（或）脾腫大>5cm1染色體t（9，22）改變3淋巴結(jié)腫大直徑>2.5cm1第十六頁，共五十三頁。小兒急性白血病隨著化療的改進(jìn)，許多高?；純旱玫搅撕芎玫纳妫灿猩贁?shù)標(biāo)危急淋療效欠佳，提示對(duì)化療的敏感性可能是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素，甚至是相對(duì)獨(dú)立因素，說明不結(jié)合化療效果監(jiān)測，僅靠臨床分型來判斷預(yù)后尚不夠完善，有必要在化療早期對(duì)化療效果進(jìn)行監(jiān)測，以調(diào)整化療前對(duì)預(yù)后的評(píng)估(pínɡɡū)。目前將其分為高危、中危、低危三種。第十七頁，共五十三頁。小兒急性白血病急性淋巴細(xì)胞白血病臨床分型標(biāo)危（SR-ALL）

1.潑尼松治療(zhìliáo)7天反應(yīng)好，第8天外周血幼稚細(xì)胞<1×10^9/L2.年齡≥1歲，<6歲3.WBC<20×10^9/L4.誘導(dǎo)化療第15天骨髓達(dá)M1（原淋+幼淋<5%）或M2（原淋+幼淋5%~25%）5.誘導(dǎo)化療第33天骨髓達(dá)M1第十八頁，共五十三頁。小兒急性白血病中危（IR-ALL）：

1.潑尼松治療7天反應(yīng)好，第8天外周血幼稚細(xì)胞<1×10^9/L2.年齡<1歲或≥6歲3.WBC≥20×10^9/L4.誘導(dǎo)(yòudǎo)化療第15天骨髓達(dá)M1（原淋+幼淋<5%）或M2（原淋+幼淋5%~25%）5.誘導(dǎo)化療第33天骨髓達(dá)M16.T-ALL7.符合SR標(biāo)準(zhǔn)，但誘導(dǎo)化療后15天骨髓達(dá)M3，而誘導(dǎo)化療33天骨髓達(dá)M1第十九頁，共五十三頁。小兒急性白血病高危（具備其中之一為高危）

1.潑尼松治療7天反應(yīng)差，第8天外周血幼稚細(xì)胞≥1×10^9/L2.IR且誘導(dǎo)化療后15天骨髓(ɡǔsuǐ)仍M33.誘導(dǎo)化療第33天骨髓達(dá)M2或M34.t（9,22）/BCR-ABL、t（4,11）/MLL-AF45.TL或CNSL6.縱膈受累

第二十頁，共五十三頁。小兒急性白血病注明：三個(gè)時(shí)間點(diǎn)：（1）強(qiáng)的松試驗(yàn)第7-8天，外周血白血病細(xì)胞絕對(duì)值>1000/m3。（2）聯(lián)合化療第15天，骨髓屬于M1、M2或M3。（3）治療第28-35天，未達(dá)到(dádào)緩解。M1：骨髓幼稚細(xì)胞<5%M2：骨髓幼稚細(xì)胞5～25%M3：骨髓幼稚細(xì)胞>25%第二十一頁，共五十三頁。小兒急性白血病急性非淋巴細(xì)胞白血?。ˋNLL）

1.形態(tài)學(xué)分型（FAB分型）

1）急性髓細(xì)胞白血病微分化(fēnhuà)型（M0）：骨髓中原始細(xì)胞>30%，無Auer小體2）急性粒細(xì)胞白血病未分化型（M1）：骨髓中原粒細(xì)胞≧90%3）急性粒細(xì)胞白血病部分分化型（M2）：骨髓中原粒細(xì)胞占30-89%4）早幼粒細(xì)胞白血?。∕3）：早幼粒細(xì)胞>30%。M3a、M3b5）粒單核細(xì)胞白血?。∕4）：各階段粒細(xì)胞30-80%，各階段單核細(xì)胞>20%6）急性單核細(xì)胞白血?。∕5）：各階段單核細(xì)胞>80%第二十二頁，共五十三頁。小兒急性白血病7）紅白血病（M6）：骨髓中幼紅細(xì)胞≧50%8）急性(jíxìng)巨核細(xì)胞白血?。∕7）：骨髓中原始巨核細(xì)胞≧30%第二十三頁，共五十三頁。小兒急性白血病臨床表現(xiàn)

1.起?。捍蠖嗥鸩〖?，面色蒼白、精神不振、乏力、食欲低下、鼻衄或牙齦(yáyín)出血；部分以發(fā)熱或骨關(guān)節(jié)疼痛為首發(fā)癥狀2.發(fā)熱：不規(guī)則熱3.貧血：出現(xiàn)早，雖病情進(jìn)展加重4.出現(xiàn)：皮膚、黏膜為主。病因：血小板減少、凝血因子缺乏、毛細(xì)血管受損、DIC5.白血病細(xì)胞浸潤引起的癥狀、體征：

1）肝脾、淋巴結(jié)腫大2）骨關(guān)節(jié)浸潤3）CNSL、TL4）綠色瘤5）其它第二十四頁，共五十三頁。小兒急性白血病實(shí)驗(yàn)室檢查

1.外周血象：白細(xì)胞數(shù)升高，可見大量原始、幼稚細(xì)胞，伴貧血、血小板減少2.骨髓象：確立診斷、評(píng)價(jià)療效依據(jù)3.組化染色4.溶菌酶檢查5.染色體和基因分析(fēnxī)6.免疫學(xué)檢查：確定細(xì)胞來源流式細(xì)胞儀7.血液生化改變第二十五頁，共五十三頁。小兒急性白血病鑒別診斷(zhěnduàn)：

1.再生障礙性貧血2.傳染性單核細(xì)胞增多癥3.類白血病反應(yīng)4.風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎第二十六頁，共五十三頁。小兒急性白血病治療(zhìliáo)白血病的可治愈性白血病是可治愈的，這個(gè)信念作為兒科醫(yī)生一定要樹立，兒童白血病是少數(shù)可治愈的惡性腫瘤(èxìngzhǒngliú)中的一種，目前認(rèn)為可治愈的惡性腫瘤(èxìngzhǒngliú)有：惡性葡萄胎、小細(xì)胞肺癌、兒童白血病、淋巴瘤等，這些疾病的特點(diǎn)除小細(xì)胞肺癌外，都發(fā)生在生命的早期。第二十七頁，共五十三頁。小兒急性白血病白血病細(xì)胞動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及意義細(xì)胞周期：從一次分裂(fēnliè)結(jié)束到下次分裂(fēnliè)結(jié)束G1期增殖細(xì)胞群S期M期G2期暫不增殖細(xì)胞群——G0期細(xì)胞第二十八頁，共五十三頁。小兒急性白血病白血病細(xì)胞的分裂周期比正常細(xì)胞長，許多研究資料報(bào)告為5～8天，而正常骨髓細(xì)胞為2～4天。所以現(xiàn)代化療制定的方案就是充分利用白血病細(xì)胞比正常細(xì)胞增殖緩慢這一特性，安排療程間歇，一旦正常造血恢復(fù)，即行再一次化療，殺滅白血病細(xì)胞，使其形成梯形下降(xiàjiàng)趨勢，最終消亡。第二十九頁，共五十三頁。小兒急性白血病白血病治療原則早期足量、多藥聯(lián)合，髓外白血病預(yù)防、個(gè)體化治療在一定劑量范圍內(nèi)，藥物劑量增加1倍，對(duì)白血病細(xì)胞的殺傷力增加10倍，一個(gè)用藥(yònɡyào)充分、有效的一個(gè)療程化療可殺傷2～5個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)白血病細(xì)胞。初診時(shí)病人白血病細(xì)胞占絕大多數(shù)，此時(shí)大劑量化療受到打擊的主要是白血病細(xì)胞。最理想的藥物劑量是在患兒可耐受的情況下，盡量用至白血病細(xì)胞的藥效曲線頂部。第三十頁，共五十三頁。小兒急性白血病防止耐藥性產(chǎn)生。用至骨髓再生低下，嚴(yán)重的骨髓再生低下而又不危及生命是足量最客觀的標(biāo)準(zhǔn)，也是有效的誘導(dǎo)緩解所必要的過程，實(shí)踐證明：化療(huàliáo)后WBC最低值小于0.5×109/L比高于0.5×109/L其最終效果好。強(qiáng)化療效方案盡可能在1年內(nèi)（特別是前半年）集中使用。第三十一頁，共五十三頁。小兒急性白血病在每一療程中，細(xì)胞毒藥物的使用最好不要超過10天，一般在5～7天，因?yàn)榘籽〖?xì)胞的破壞大多發(fā)生在7天之內(nèi)，延長細(xì)胞毒藥物的使用只能阻止正常細(xì)胞的恢復(fù)而加重骨髓衰竭期，強(qiáng)化療的最大反應(yīng)要在停止治療后7～10天才出現(xiàn)。隨著白血病生存期的延長，CNSL發(fā)病率明顯上升(shàngshēng)，尤其ALL可高達(dá)40～50%。第三十二頁，共五十三頁。小兒急性白血病治療方法(fāngfǎ)有：全腦+全脊髓放療，效果確切，但副作用大；全腦放療+鞘注MTX；HD-MTX+鞘注MTX個(gè)體化根據(jù)病人的體質(zhì)條件選擇治療方案，如初診時(shí)患兒出血或感染嚴(yán)重，或白細(xì)胞數(shù)>100×109/L時(shí)，可先選擇較溫和的化療方案，如VP或VCP，使病人腫瘤負(fù)荷下降，一般情況好轉(zhuǎn)后，再用強(qiáng)烈化療。第三十三頁，共五十三頁。小兒急性白血病根據(jù)病人經(jīng)濟(jì)條件選用治療方案病人對(duì)治療的反應(yīng)，尤其是對(duì)強(qiáng)的松試驗(yàn)的反應(yīng)，比診斷時(shí)的分型對(duì)預(yù)后更重要，有研究報(bào)告(bàogào)：原始+幼稚細(xì)胞在化療7天后骨髓中<25%其3年EFS為77%，>25%的只有47%。根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)選擇治療方案的研究仍在實(shí)驗(yàn)中。第三十四頁，共五十三頁。小兒急性白血病具體方案誘導(dǎo)緩解：VDLP↓鞏固治療：CAM↓早期強(qiáng)化(qiánghuà)：↓維持→加強(qiáng)↑↓強(qiáng)化←維持第三十五頁，共五十三頁。小兒急性白血病實(shí)踐證明，兒童(értóng)白血病的化學(xué)治療是一個(gè)系統(tǒng)工程，實(shí)施規(guī)范系統(tǒng)化的化療方案是提高白血病化療效果的關(guān)鍵。第三十六頁，共五十三頁。小兒急性白血病ALL化療(huàliáo)方案高危（HR-ALL）誘導(dǎo)緩解VCR1.5mg/m2IV(d8、15、22、29)DNR30mg/m2VDd8~10L-ASP6000-10000U/m2×10次自第11天起1/隔日IMPred60mg/m2d1~7,40mg/m2d8~28天,d29起每2天減半，1周內(nèi)減停，PO鞏固治療CTX1000mg/m2×1次VDd1Aar-C2g/m2×4次2/日VDd2~36-MP50mg/m2×7天1/日POd1~7第三十七頁，共五十三頁。小兒急性白血病高危（HR-ALL）髓外防治MTX5g/m2×3次1/10天6MP50mg/m2×7天1/日PO鞘注3次1/10天早期強(qiáng)化VCR、DNR用法同誘導(dǎo)，于d1、8給予L-ASP6000-10000u/m2×8次1次/隔日IMDex6mg/m2×14天，第3周減停，PO早期強(qiáng)化VP16200mg/m2×3次第1，4，8天VDAra-C300mg/m2×3次d1、4、8），每次均為VP16在先，Ara-C在后第三十八頁，共五十三頁。小兒急性白血病維持強(qiáng)化(qiánghuà)治療方案HR-ALL維持治療年每年第3個(gè)月COAD：CTX600mg/m2VDdlVCR1.5mg/m2IVdlAra-C100mg/m2·dd1-5Dex6mg/m2·ddl-7第6個(gè)月VDLD：同早期強(qiáng)化第三十九頁，共五十三頁。小兒急性白血病第9月COAD同上第12月VP16+Ara-C同早期強(qiáng)化HDMTX每12周一次三聯(lián)鞘注與HDMTX同時(shí)進(jìn)行維持6-MP+MTX3周，接著VDex1周，如此反復(fù)，遇強(qiáng)化暫停第四十頁，共五十三頁。小兒急性白血病終止治療前VDLD一療程總療程男女4年3.5年第四十一頁，共五十三頁。小兒急性白血病四、急性(jíxìng)白血病療效標(biāo)準(zhǔn)完全緩解（CompleteremissionCR):臨床無白血病細(xì)胞浸潤所致的癥狀和體征，生活正?；蚪咏?jiējìn)正常。血象：Hb≥100克/L（男），或≥90克/L（女及兒童），中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，外周血白細(xì)胞分類中無白血病細(xì)胞。骨髓象：原始細(xì)胞加幼稚細(xì)胞≤5%，紅細(xì)胞系和巨核細(xì)胞系正常。第四十二頁，共五十三頁。小兒急性白血病部分緩解（PartialremissionPR)：骨髓中原始細(xì)胞加幼稚細(xì)胞>5%，但≤20%，或臨床、血象(xuèxiàng)中有一項(xiàng)未達(dá)完成緩解標(biāo)準(zhǔn)者。未緩解（nonremissionNR):指骨髓象，血象及臨床3項(xiàng)均未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者。持續(xù)完全緩解（Continuouscompleteremission,CCR):指從治療后完全緩解之日起計(jì)算，其間無白血病復(fù)發(fā)達(dá)3～5年以上者。第四十三頁，共五十三頁。小兒急性白血病長期存活自急性白血病確診之日起，存活時(shí)間（包括無病或帶病生存）達(dá)5年或5年以上者。臨床(línchuánɡ)治愈指停止化學(xué)治療5年或無病生存達(dá)10年者。白血病復(fù)發(fā)治療達(dá)到CR后，又發(fā)生下列三項(xiàng)之一者稱為復(fù)發(fā)

第四十四頁，共五十三頁。小兒急性白血病

骨髓原始細(xì)胞加幼稚細(xì)胞>5%但≤20%，經(jīng)過有效抗白血病治療(zhìliáo)一個(gè)療程仍未能達(dá)到骨髓完全緩解標(biāo)準(zhǔn)者；骨髓原始細(xì)胞加幼稚細(xì)胞>20%者骨髓外白血病細(xì)胞浸潤者第四十五頁，共五十三頁。小兒急性白血病五、化療期間(qījiān)常規(guī)檢查每周系統(tǒng)體檢