210 皮肌炎的診斷和治療進(jìn)展

皮肌炎的診斷和治療進(jìn)展 皮肌炎（DM）為累及皮膚、橫紋肌為特征的自身免疫性結(jié)締組織病。1863年Wagner首先報(bào)告本病，稱(chēng)為多發(fā)性肌炎（PM），1887年由Unverricht命名為皮肌炎。發(fā)病率約為0.5~1.0/10萬(wàn)（平均0.77/10萬(wàn)）。1病因和發(fā)病機(jī)制至今仍未明，已知與遺傳因素、腫瘤、藥物、化學(xué)物品、感染因素及免疫機(jī)制相關(guān)。1.1DM病人HLA-B和HLA-DR的發(fā)生率增加。研究已顯示病人的肌炎與Jo-i抗體（其抗昭原與HLA-DR抗原有關(guān)）明顯相關(guān)。31.2幾種感染尤其是柯薩奇病毒、人類(lèi)細(xì)小病毒B、丙肝病毒、流感病毒、EB病毒、人T19細(xì)胞淋巴瘤病毒、人類(lèi)免疫缺陷病毒、弓形體感染與DM的發(fā)病有關(guān)。認(rèn)為遺傳性易感個(gè)體對(duì)上述感染通過(guò)免疫應(yīng)答的介導(dǎo)而引起本病。13細(xì)胞和體液免疫因素：CD4/CD8上升，NK細(xì)胞活性增加，與其他自身免疫病如重癥肌無(wú)力、橋本甲狀腺炎及類(lèi)天皰瘡相關(guān)。1.4藥物：包括乙醇、D-青霉胺、甲氰咪呱、羥脲、非甾體類(lèi)抗炎藥、抗菌藥、降脂藥（如安妥明）、吐根和疫苗等。這些藥物可以①誘發(fā)本病典型的臨床特征；②發(fā)生皮肌炎樣的皮損；③激發(fā)多發(fā)性肌炎；④使發(fā)生肌無(wú)力或肌損害；⑤使血清肌酶升高。1.5惡性腫瘤：成人dm腫瘤的發(fā)生率4.4%?60%，dm>pm，最常見(jiàn)的惡性腫瘤包括乳癌、肺、胃和女性生殖道腫瘤（如卵巢癌）及淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、鼻咽癌和胸腺瘤等，腫瘤可見(jiàn)于dm發(fā)病之前、之后或同時(shí)發(fā)生，但在dm診斷后2年則發(fā)生腫瘤之可能性減少。2分類(lèi)1975年Bohan和Peters將本病分為五型，即I型：多發(fā)性肌炎（pm）II型：皮肌炎（DM）川型：伴有惡性腫瘤的PM/DM（副腫瘤性皮肌炎）IV型：兒童（幼年）型皮肌炎V型：pm/dm合并膠原-血管疾病;重疊綜合征。1991年Euwer提出VI型即無(wú)肌病性皮肌炎（ADM），占5%左右，男：女=1：3，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：具有dm特征性皮損即必須有Gottron丘疹、Gottron征（指關(guān)節(jié)有紫紅色斑）并伴有眶周的水腫性淡紫紅色斑疹（Heliotrope疹）。皮膚活檢符合皮肌炎病理改變（表皮增生伴灶性萎縮，沿基底膜有壞死性和空泡變性的角質(zhì)形成細(xì)胞。真皮淺層血管周?chē)辛馨图?xì)胞浸潤(rùn)）；皮損持續(xù)至少2年，無(wú)肌無(wú)力和吞咽困難，血清肌酸激酶和醛縮酶至少2年無(wú)異常。ADM可以分為3型，即①僅有皮膚表現(xiàn)（73%）；②有皮損和肌無(wú)力、肌痛，但無(wú)肌病的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)（13.5%）；③有皮疹和異常的實(shí)驗(yàn)室資料，但無(wú)肌病的特征（13.5%），后兩種情況也被稱(chēng)為低肌病性皮肌炎（hypomyopathicdermatomyositis）。ADM預(yù)后不明，可以合并間質(zhì)性肺炎，可代表為一種副腫瘤綜合征。Tangoff等（1997年）提出增加肌炎特異性31抗體（如Mi-2抗體對(duì)DM高度特異，但僅見(jiàn)于15-20%的病人中），核磁共振圖象及P核磁共振分光鏡檢查來(lái)證實(shí)肌肉炎癥，以改進(jìn)DM診斷的敏感性。3診斷標(biāo)準(zhǔn)1975年Bohan和Peters提出本病的5條診斷標(biāo)準(zhǔn)。即1、四肢近端肌肉對(duì)稱(chēng)性的無(wú)力；2、肌肉活檢符合肌炎病理改變；3、血清肌酶升高，尤以肌酸激酶和醛縮酶最有意義。其次為乳酸脫氫酶（LDH）；4、特征性的肌電圖改變（肌源性損害-短的多相運(yùn)動(dòng)單位和纖顫，以及異常的高頻反復(fù)放電；5、特征性的皮才貝，即Heliotrope疹和Gottron彳正。確I診：DM：3或4個(gè)條件（加皮疹）；PM：4個(gè)條件（無(wú)皮疹）；很可能診斷：dm:2個(gè)條件（加皮疹）；PM:3個(gè)條件（加皮疹）；可能診斷：DM：1個(gè)條件（加皮疹）；pm：2個(gè)條件（無(wú)皮疹）。1Tamimoto等（1995年）提出診斷本病時(shí)還應(yīng)增加:1,肌痛；2,抗Jo-1抗體陽(yáng)性；3,非破壞性關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛；4,全身炎癥性體正（發(fā)熱、血沉增快等）。4關(guān)于肌酸激酶（CK）及a-羥丁酸脫氫酶（HBDH）檢測(cè)的意義CK以前稱(chēng)為肌酸磷酸激酶（CPK）由于其敏感性高，與疾病活動(dòng)性相關(guān)，即CK常在病情加重時(shí)升高，緩解時(shí)下降并可用于與類(lèi)固醇肌病相鑒別（后者CK不升高），因此是應(yīng)用于DM中最廣泛的檢測(cè)指標(biāo)。但發(fā)現(xiàn)有CK不升高的DM,如Fudman等報(bào)告7例CK水平正常的DM患者。其中5例并發(fā)惡性腫瘤或有嚴(yán)重的間質(zhì)性肺部疾病，在隨訪的6例中，1年存活率僅33%,故認(rèn)為CK不升高的DM是一種預(yù)后差的正兆，當(dāng)臨床上高度懷疑DM時(shí)，盡管CK水平正常，也應(yīng)密切追蹤，一旦確診，對(duì)惡性腫瘤和間質(zhì)性肺部病變的隨訪更屬必要。a-羥丁酸脫氫酶（HBDH）是近年來(lái)新開(kāi)展的血清酶項(xiàng)目，其特點(diǎn)與LDH相似，在DM活動(dòng)期病人增高者可高達(dá)90%以上。5臨床表現(xiàn)5.1心肺病變：本病肺部受累的發(fā)生率為9%?30%,而肺功能異常約40%,可有3種病變。①間質(zhì)性肺炎,（41%）；②彌漫性肺泡炎（36.2%）；③閉塞性機(jī)化性肺炎（22.8%）。其中DM伴間質(zhì)性肺炎的預(yù)后比單純DM要差，病死率僅次于DM伴發(fā)腫瘤者°LDH在肺組織中的活性比血清中高4倍以上，故LDH的突然升高提示有肺（和胸膜）病變存在，CK不升高和Jo-1抗體陽(yáng)性也有發(fā)生間質(zhì)性肺部病變的危險(xiǎn)，無(wú)肌病性DM也有發(fā)生致死性間質(zhì)性肺炎病變的可能，而CTX的沖擊治療是治療間質(zhì)性肺炎的主要適應(yīng)證。本病40%的病人有ECG的異常，包括ST-T段和Q波的改變、束支傳導(dǎo)阻滯、充血性心力衰竭和心率失常等。心包炎雖少見(jiàn)，但心包填塞可致死，應(yīng)予重視，在心肌受累時(shí)，血清肌酶也可升高。[4]5.2皮疹表現(xiàn)及其臨床意義：皮疹可與肌無(wú)力同時(shí)發(fā)生或在其前后發(fā)生。據(jù)對(duì)50例DM回顧性分析，顯示有56%的病人皮疹先于肌無(wú)力一年以上發(fā)生。5.2.1特異性皮疹：包括上眼瞼部浮腫性紫紅色斑（Heliotrope疹）、Gottron征、（肘、膝、踝內(nèi)側(cè)和指間關(guān)節(jié)背面紫紅色斑或萎縮斑）、Gottron丘疹（指間關(guān)節(jié)背面、肘、膝部紫紅色或葡萄酒紅色扁平丘疹，隨后可變成瓷白色）。5.2.2非特異性皮疹：包括暗紅色斑（主要見(jiàn)于胸前V區(qū)、軀干和四肢伸面及皮膚異色癥）、壞死性血管炎損害、雷諾現(xiàn)象、口腔潰瘍、光敏、脫發(fā)、網(wǎng)狀青斑及指腹丘疹、皮膚鈣質(zhì)沉著等。5.2.3少數(shù)病人皮疹呈鮮紅、火紅或棕紅色，稱(chēng)為惡性紅斑，高度提示伴有惡性腫瘤?；虍?dāng)皮損廣泛，軀干波及為類(lèi)似脂溢性皮炎的紅斑皮損時(shí)也應(yīng)檢查有無(wú)并發(fā)腫瘤。5.2.4具有播散性角化過(guò)度性毛囊性丘疹、掌跖部角化過(guò)度性丘疹、非瘢痕性脫發(fā)、皮膚壞死等常合并有內(nèi)臟惡性腫瘤，而DM的女病人如皮膚有水皰和大皰形成則強(qiáng)烈的提示可能有卵巢癌存在。6治療 6.1糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用：所有各型DM均需用糖皮質(zhì)激素治療，嚴(yán)重者甚至可應(yīng)用沖擊治療，但氟美松和去炎松等含氟激素易引起近端肌和骨盆肌的肌無(wú)力，稱(chēng)為“類(lèi)固醇肌病”，故在本病不宜應(yīng)用。用潑尼松治療時(shí)肌病也可能發(fā)生，但較少見(jiàn)，往往在大劑量（＞80mg/d）時(shí)才會(huì)發(fā)生，故成人潑尼松治療本病的劑量最好不要〉1mg/kg/d,—般在治療半年后可將初量下降1/2,以后再逐漸減量，一旦減為10mg/d時(shí)可改為隔日療法。維持量應(yīng)在2年以上。如單用糖皮質(zhì)激素效果欠佳時(shí)可合用MTX、CTX、硫唑嘌吟等免疫抑制劑,一般成人用MTX,兒童用CTX較多。6.2新療法：除應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和CTX、MTX夕卜，用環(huán)孢素、血漿置換療法、全身放射線照射治療本病均已有成功的報(bào)道。環(huán)孢素可用于頑固型 DM。劑量3?5mg/kg/d（可與激素合用以減少激素劑量），應(yīng)監(jiān)視其肝、腎毒性，高血壓及白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)。另一新型免2疫抑制劑霉酚酸酯對(duì)部分難治DM也有效，劑量為1?2g/d,不良反應(yīng)較小。最近已有不少用大劑量靜脈滴注免疫球蛋白（hdIVIg）來(lái)治療本病的報(bào)告。認(rèn)為DM具備hdIVIg治療的最理想指征。Dalakas等對(duì)12例DM患者用hdIVIg治療，11例有效。而11例接受安慰劑治療者僅3例有效。劑量為0.4g/kg/dx5天或1.0g/kg/dx2天，每月一次，療程至少6個(gè)月。此療法安全、可靠，無(wú)激素及其他免疫抑制劑的副作用。惡/心嘔吐和意識(shí)模糊是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。對(duì)于用常規(guī)治療無(wú)效的頑固難治性患者，應(yīng)用小劑量（20mg/d）異嗯唑類(lèi)新型免疫抑制劑來(lái)氟米特?？赡苡行В熀笃p顯著消退，肌力改善，肌酶顯著下降，間質(zhì)性肺炎減輕，并使糖皮質(zhì)激素用量減少，故可用以替代易發(fā)生肝損害的MTX（但也有認(rèn)為該藥肝酶升高多見(jiàn)國(guó)外有引起肝衰竭的報(bào)道）。英利昔（Infliximab）是一種單克隆抗體，可特異地且高親和力地與TNF-a結(jié)合，中和TNF的生物活性，用3?5mg/kg,每4周1次，特別是與MTX同用可改善肌無(wú)力和肌痛癥狀；對(duì)于因大量橫紋肌壞死（CK>500u/L,肌球蛋白〉3000匹/L）的重癥病人可采用標(biāo)準(zhǔn)療法（甲潑尼龍沖擊3~5天）和強(qiáng)化治療——大量靜脈補(bǔ)液，堿化尿和滲透性利尿，以防止腎功能衰竭和嚴(yán)重水電解質(zhì)失衡，而早期出現(xiàn)尿素氮升高，血磷升高和血鈣降低是預(yù)后不良的生化參數(shù)。6.3DM皮疹的治療對(duì)DM皮疹的治療較為困難，且與肌炎的改善并不一致。治療方法有：①外用高SPF的避光藥；②外用糖皮質(zhì)激素特別是高效激素對(duì)皮損有些幫助；③羥基氯喹0.2?0.4g/d（可加用阿的平0.1/d）,但一般療效不顯，偶可引起肌肉損害；④對(duì)常規(guī)治療抵抗者可考慮用小劑量MTX（2.5?30mg/w）治療，常能使糖皮質(zhì)激素的用量減少乃至停用；⑤UVA治療；⑥沙利度胺對(duì)皮損局限者有效；⑦惡性紅斑病人應(yīng)搜索腫瘤并予治療，療后紅斑可逐漸消退；⑧每月1次IVIg可消除皮損。⑨最近報(bào)道，0.1%他克莫司軟膏外用有效。⑩對(duì)皮疹頑固者可用利妥昔（美羅華，rituximab）靜注，每周375mg，共4周治療。7影響預(yù)后的因素 DM經(jīng)過(guò)可變，一般預(yù)后較嚴(yán)重。合并惡性腫瘤，肌肉病變嚴(yán)重、有肺間質(zhì)病變、有吞咽困難癥狀、有心臟受累，伴發(fā)熱、高齡、對(duì)激素治療反應(yīng)較差（潑尼松用量需〉100mg/d）及單用激素治療等均是預(yù)后差的相關(guān)因素。此外CK不升的DM也是預(yù)后差的象征。8幼年型皮肌炎（兒童皮肌炎JDM） 現(xiàn)考慮為獨(dú)立性疾病，常初發(fā)＜10歲者。Kevin等（2003年）將JDM分為經(jīng)典型、重疊型、血管炎和潰瘍型及無(wú)肌病型4個(gè)亞型。其中經(jīng)典型表現(xiàn)為典型的皮疹、近端肌無(wú)力，用糖皮質(zhì)激素和抗風(fēng)濕藥治療有效；重疊型具有經(jīng)典型的特征，多關(guān)節(jié)痛最具特征性，在面部和肢體遠(yuǎn)端有皮膚硬化改變，有時(shí)伴嚴(yán)重的肌無(wú)力（肌肉受累程度可提示預(yù)后）；血管炎和潰瘍型提示病情嚴(yán)重，表現(xiàn)為嚴(yán)重的皮疹（四肢伸側(cè)和眶周），常有甲周紅斑和網(wǎng)狀青斑，鈣質(zhì)沉著的發(fā)生率較高，對(duì)治療抵抗，肌肉活檢提示微血管受累；無(wú)肌病型有典型的皮疹，但臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏肌肉受累的證據(jù)。 與成人型相比,JDM比較少見(jiàn)，一般與腫瘤無(wú)關(guān)，而鈣質(zhì)鏟著、攣縮和胃腸道受累多見(jiàn)（成人型少見(jiàn)），多數(shù)有發(fā)熱，關(guān)節(jié)痛常見(jiàn)，半數(shù)有心'電圖異常，但其他系統(tǒng)損害較成人少，皮膚瘙癢明顯比成人多，而雷諾現(xiàn)象的發(fā)生率偏低。治療時(shí)潑尼松初量應(yīng)當(dāng)用2mg/kg/d,當(dāng)減量為10mg