靜脈血栓栓塞性疾病規(guī)范性藥物治療課件

靜脈血栓栓塞性疾病

規(guī)范性藥物治療

dfyyhnkjdssfyzhj

靜脈血栓栓塞性疾病（VTE）包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺動(dòng)脈栓塞（PE）。VTE是常見(jiàn)疾病，美國(guó)每年有超過(guò)900000例病人發(fā)生癥狀性VTE，其中300000例死于PE，其余的600000例非致死性VTE，大約60%為DVT，40%為PE?？鼓腿芩ㄋ幬镏委熥鳛橹饕闹委煼椒梢杂行У匾种蒲ǖ臄U(kuò)展、減少VTE的復(fù)發(fā)和血栓后綜合征（PTS）的發(fā)生。dfyyhnkjdssfyzhj1抗凝藥物

1.1分類1.1.1肝素類抗凝藥

一旦確診為VTE，就應(yīng)該開(kāi)始抗凝，早期為快速達(dá)到抗凝效果，可供選擇的藥物有普通肝素、低分子質(zhì)量肝素和磺達(dá)肝素。1.1.1.1普通肝素

常用的抗凝劑（UFH），是一種高度硫酸化的多聚糖。

藥用肝素主要來(lái)源于豬腸黏膜和牛肺。其主要的作用機(jī)制是通過(guò)其戊多糖序列與抗凝血酶結(jié)合，介導(dǎo)AT活性部分構(gòu)象改變，加速AT對(duì)Ⅹa因子的中和。肝素必須同時(shí)結(jié)合AT和凝血酶才能發(fā)揮抑制凝血酶的作用，只有當(dāng)肝素的化學(xué)鏈上至少含有18個(gè)糖基時(shí)，才能發(fā)揮這一橋接作用。dfyyhnkjdssfyzhj

作為預(yù)防性治療，通常皮下注射5000U每日2～3次，這種小劑量使用情況下不需要監(jiān)測(cè)。用于治療目的時(shí)，通常一次性靜脈注射5000U，繼而靜脈滴注每小時(shí)12~15U/kg，此時(shí)監(jiān)測(cè)至關(guān)重要。

抗凝效果可以通過(guò)活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)、血清肝素和抗Ⅹa因子水平監(jiān)測(cè)，以APTT最為常用。APTT延長(zhǎng)至正常對(duì)照組的1.5~2.5倍時(shí)，抗凝效果最佳而出血風(fēng)險(xiǎn)最小。dfyyhnkjdssfyzhj

肝素的主要缺點(diǎn)是低劑量時(shí)生物利用度低，藥效存在個(gè)體差異，半衰期與劑量相關(guān)，靜脈注射25~100U/kg時(shí)，其半衰期為30~60min。主要不良反應(yīng)是出血、肝素誘導(dǎo)的血小板減少（HIT）、骨質(zhì)疏松和轉(zhuǎn)氨酶升高。HIT多發(fā)生在用藥后的第5~14天，血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L或較原來(lái)下降50%。一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)立即停藥，改用Ⅱa因子抑制劑（達(dá)比加群、諾保思泰）。

由于肝素幾乎不通過(guò)腎臟代謝，而低分子質(zhì)量肝素和磺達(dá)肝素主要通過(guò)腎臟代謝，因此對(duì)于嚴(yán)重腎功能衰竭病人，建議使用肝素，慎用低分子質(zhì)量肝素和磺達(dá)肝素。dfyyhnkjdssfyzhj

低分子質(zhì)量肝素半衰期較長(zhǎng)（約4h），不需頻繁監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，生物利用度高（90%），HIT的發(fā)生率是普通肝素的1/5，已逐步取代普通肝素。由于低分子質(zhì)量肝素品種較多，劑量不統(tǒng)一，因此使用時(shí)應(yīng)根據(jù)藥物說(shuō)明和臨床經(jīng)驗(yàn)。dfyyhnkjdssfyzhj1.1.1.3磺達(dá)肝素（Fondaparinux）

是完全人工合成的戊糖，其設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)是普通肝素和低分子質(zhì)量肝素中均包含的天然戊糖結(jié)構(gòu)。通過(guò)結(jié)構(gòu)改良，磺達(dá)肝素對(duì)抗凝血酶的親和力顯著增加，加速Xa因子復(fù)合物形成，導(dǎo)致Xa因子的快速抑制，進(jìn)而減少凝血酶產(chǎn)生和纖維蛋白形成。與LMWH相比，磺達(dá)肝素半衰期更長(zhǎng)（約17h），生物利用度100%。

ACCP2008靜脈血栓栓塞癥防治指南，歐洲心臟病協(xié)會(huì)2008年急性肺栓塞診斷治療指南均將磺達(dá)肝癸鈉作為靜脈血栓抗凝治療的A類推薦藥物。預(yù)防用藥劑量為2.5mg/d，治療劑量為7.5mg/d。由于其通過(guò)腎臟代謝，當(dāng)肌酐清除率＜50mL/min時(shí)慎用，＜30mL/min時(shí)禁用。dfyyhnkjdssfyzhj1.1.3直接凝血酶抑制劑（DTIs）

由于肝素類抗凝藥和VKA需監(jiān)測(cè)，不便于用藥管理，血酶(Ⅱa)和Ⅹa因子直接抑制劑成為近年來(lái)研究焦點(diǎn)。1.1.3.1Ⅱa因子直接抑制劑：

達(dá)比加群（dabigatran）由德國(guó)勃林格殷格翰公司研發(fā)。

它通過(guò)與凝血酶活性部分特異性結(jié)合，抑制纖維蛋白-凝血酶復(fù)合物的形成，發(fā)揮抗凝作用?？诜蠹s2h血清濃度達(dá)到峰值，抗凝起效快，半衰期12~17h，不需要進(jìn)行INR監(jiān)測(cè)，藥物相互作用發(fā)生率低，適用于HIT病人。dfyyhnkjdssfyzhj

2008年，達(dá)比加群被歐盟批準(zhǔn)用于VTE的預(yù)防與治療。同年被加拿大批準(zhǔn)用于膝、髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后病人的血栓預(yù)防。由于達(dá)比加群80%以原形經(jīng)腎臟排泄，所以對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全的病人禁用。dfyyhnkjdssfyzhj1.1.3.2Ⅹa因子直接抑制劑：

利伐沙班（rivaroxaban）是第一個(gè)口服直接Ⅹ因子抑制劑。通過(guò)與Ⅹa因子直接、可逆的結(jié)合阻斷凝血連鎖反應(yīng)，對(duì)Ⅹa因子的作用具有高度選擇性，是其他凝血因子的10000倍?？梢种朴坞x、結(jié)合的Ⅹa因子和促凝血酶原活性而不需要輔助因子。口服后3~4h血漿濃度達(dá)到峰值，半衰期在年輕病人中為5~9h，老年病人為11~13h，主要經(jīng)腎臟代謝。任何病人都可以口服。

固定劑量的利伐沙班而不需要監(jiān)測(cè)。歐盟和加拿大已批準(zhǔn)用于膝、髖關(guān)節(jié)置換后VTE的預(yù)防，推薦劑量10mg/d。同類產(chǎn)品有阿哌沙班（apixaban）和依杜沙班（edoxaban）等也處于研發(fā)中。dfyyhnkjdssfyzhj

現(xiàn)代觀點(diǎn)認(rèn)為，在急性VTE治療的同時(shí)，確定其發(fā)生原因尤為重要。而在那些可以明確VTE發(fā)生原因中，能分為可消除因素和不可消除因素。

1.可消除因素中有外傷、手術(shù)、制動(dòng)、長(zhǎng)途旅游、口服避孕藥物等。

2.不可消除因素中有先天性高凝、抗凝血酶障礙、C與S反應(yīng)蛋白缺陷、抗磷脂綜合征、惡性腫瘤等。

當(dāng)VTE渡過(guò)急性期后，出現(xiàn)復(fù)發(fā)的可能主要與下列有關(guān)：

（1）造成VTE發(fā)生的主要原因是否消失；

（2）急性期VTE的治療是否及時(shí)和有效。

由此認(rèn)為VTE的抗凝治療要視病人的具體情況來(lái)確定，而不應(yīng)該一概而論，這種新的抗凝策略被稱為個(gè)體化抗凝。dfyyhnkjdssfyzhj

按照這種策略，對(duì)于那些由可消除因素所導(dǎo)致VTE的病人，抗凝治療可以持續(xù)到致病的可消除因素徹底消失，如外傷的愈合、渡過(guò)外科的圍手術(shù)期、制動(dòng)的解除等。這個(gè)時(shí)間段可能是2周、1個(gè)月、1年等，對(duì)于那些因不可消除因素所導(dǎo)致的VTE病人，如先天性高凝、抗凝血酶等，抗凝治療可以長(zhǎng)期進(jìn)行，甚至持續(xù)到終生。

而對(duì)于那些沒(méi)有查明原因的VTE病人，抗凝治療可以持續(xù)6個(gè)月，而后通過(guò)重新評(píng)估病人再做選擇。dfyyhnkjdssfyzhj

（4）易于檢測(cè)：

通過(guò)目前的實(shí)驗(yàn)室檢查如D二聚體、纖維蛋白原降解產(chǎn)物、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）能評(píng)估溶栓程度和有效性，并能預(yù)測(cè)出血并發(fā)癥；

（5）費(fèi)用低廉：

目前的溶栓藥物費(fèi)用差異較大。

遺憾的是目前臨床上使用的溶栓藥物都不能同時(shí)具備以上特征。dfyyhnkjdssfyzhj2.1.1纖溶酶原激活劑（plasminogenactivators）2.1.1.1鏈激酶（streptokinase-SK）∶

是含有414個(gè)氨基酸的單鏈蛋白，分子質(zhì)量47ku，由β溶血性鏈球菌產(chǎn)生的蛋白激酶中提純分離而來(lái)。SK不直接激活纖溶酶原，而以1∶1的比例與纖溶酶原形成復(fù)合物，再催化纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。

SK曾被FDA批準(zhǔn)用于急性心肌梗死（AMI）、VTE和動(dòng)脈血栓栓塞性疾病。由于其具有抗原性，易引發(fā)變態(tài)反應(yīng)，且容易引發(fā)全身纖溶亢進(jìn)，加之更好的溶栓藥物的出現(xiàn)，SK已很少在美國(guó)使用，但在發(fā)展中國(guó)家，由于其價(jià)格低廉，仍廣泛應(yīng)用于臨床。近幾年來(lái)新型的組織型SK（思凱通）又回到臨床。dfyyhnkjdssfyzhj2.1.1.2尿激酶（urokinase-UK）：是從人尿或腎細(xì)胞組織培養(yǎng)液中提出的一種絲蛋白酶，在我國(guó)較常用。UK通過(guò)直接激活纖溶酶原變成纖溶酶而溶解血栓。其特點(diǎn)是無(wú)抗原性，缺點(diǎn)是選擇性差，治療的同時(shí)會(huì)降解纖維蛋白原，誘發(fā)全身性纖溶狀態(tài)。

1999年，美國(guó)FDA因擔(dān)心可能傳染感染性疾病而停止其使用。這促使了其他溶栓藥物如葡激酶、rt-PA的研發(fā)。

2002年，UK重返美國(guó)市場(chǎng)，唯一的應(yīng)用指征是PE，而在1999年之前，它被批準(zhǔn)用于PE和AMI。dfyyhnkjdssfyzhj

UK的劑量尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般首劑4000U/kg，

10min注射完畢，以后每小時(shí)4000U/kg靜脈滴注。臨床上常用劑型是25萬(wàn)單位/支。

我們的臨床經(jīng)驗(yàn)表明：75～100萬(wàn)單位/d，4h內(nèi)通過(guò)

靜脈內(nèi)植入溶栓導(dǎo)管滴注后療效較好且相對(duì)安全，用藥時(shí)

間視病人的具體情況確定，一般2～3d。dfyyhnkjdssfyzhj2.1.2重組纖溶酶原激活劑（recombinantplasminogenactivators）2.1.2.1阿替普酶（alteplase）：

又稱重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA），商品名艾通立。直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。生理?xiàng)l件下內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生t-PA，rt-PA與t-PA有相同的分子結(jié)構(gòu)和特性，故少有過(guò)敏反應(yīng)報(bào)道。

FDA批準(zhǔn)rt-PA用于AMI、PE和腦梗死。rt-PA主要在肝臟代謝，半衰期4～5min，用藥20min后血漿中的含量可以減少到低于最初值的10%。目前臨床上常用劑量有20mg和50mg兩種，我們的經(jīng)驗(yàn)為20mg/d，4h內(nèi)通過(guò)靜脈內(nèi)植入溶栓導(dǎo)管滴注，應(yīng)用時(shí)間一般為2～3d。dfyyhnkjdssfyzhj

2.1.2.2瑞替普酶（reteplase）：

作用機(jī)制與阿替普酶相同，半衰期較長(zhǎng)，AMI是FDA接受的唯一適應(yīng)證。

2.1.2.3替奈普酶（tenecteplase）：

半衰期更長(zhǎng)，被FDA批準(zhǔn)用于AMI。dfyyhnkjdssfyzhj2.2溶栓藥物的給藥方式2.2.1急性DVT

溶栓藥物可經(jīng)溶栓導(dǎo)管或周圍靜脈給藥。對(duì)于急性髂股靜脈血栓，病人生理儲(chǔ)備良好，預(yù)期存活率＞1年，無(wú)明顯出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，ACCP2008推薦行導(dǎo)管直接溶栓（CDT），以減輕癥狀，降低PTS的發(fā)生，若無(wú)法行CDT時(shí)，可經(jīng)靜脈溶栓。2.2.2PE有癥狀性PE且無(wú)溶栓禁忌證時(shí)，在有醫(yī)療條件下可以選擇肺動(dòng)脈置管溶栓碎栓、抽吸栓子和溶栓。如沒(méi)有可以擇經(jīng)外周靜脈給藥溶栓。dfyyhnkjdssfyzhj

3抗血小板藥物

靜脈血栓和動(dòng)脈血栓的形成機(jī)制不同，靜脈血栓的主要成分是纖維蛋白和紅細(xì)胞，即紅色栓；動(dòng)脈血栓的主要成分是血小板，即白色血栓，但在臨床上有時(shí)不能把這兩種病理過(guò)程截然分開(kāi)。

有證據(jù)顯示血小板活化和堆積參與了靜脈血栓形成，阿司匹林可以降低手術(shù)后VTE的發(fā)生，但目前抗血小板藥物在VTE中的應(yīng)用尚缺乏充分證據(jù)。

在抗凝治療的同時(shí)特別是對(duì)有髂股靜脈進(jìn)行血管成形支架植入的病人，酌情給予阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物是合理的。但具體的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還需進(jìn)一步的臨床工作來(lái)完成。dfyyhnkjdssfyzhj5抗凝、溶栓治療的監(jiān)測(cè)抗凝溶栓治療應(yīng)該在規(guī)范、科學(xué)的監(jiān)測(cè)下進(jìn)行，既不能因劑量不足而達(dá)不到應(yīng)有的效果，也不能因劑量過(guò)大而發(fā)生出血。臨床上常用的監(jiān)測(cè)有如下幾種。5.1活化的部分凝血活酶時(shí)間（APTT）要求較正常對(duì)照組延長(zhǎng)1.5～2.5倍（國(guó)人可以控制在1.5～2.0倍）后可以達(dá)到最佳的抗凝效果而出血風(fēng)險(xiǎn)最小。APTT達(dá)到1.5倍時(shí)被稱是肝素起效閾值，APTT應(yīng)該6h檢測(cè)1次。dfyyhnkjdssfyzhj5.2活化凝血時(shí)間（ACT）

正常參考值為74～125s，在體外循環(huán)下維持360～450s。當(dāng)＞500s或出現(xiàn)出血現(xiàn)象時(shí)，可以用魚(yú)精蛋白中和，使之達(dá)到80～120s內(nèi)。5.3凝血酶原時(shí)間（PT）

正常參考值為11～13s，在治療期間應(yīng)該維持在25s內(nèi)。dfyyhnkjdssfyzhj5.4國(guó)際正?；戎担↖NR）1992年世界衛(wèi)生組織制定了口服抗凝治療監(jiān)測(cè)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，既INR。INR=病人PT/平均正常PT，ISI是國(guó)際敏感度指數(shù)。對(duì)于國(guó)人來(lái)講，INR控制在2.0～2.5為宜，當(dāng)INR為4.0時(shí)，出血的危險(xiǎn)性明顯增加，當(dāng)INR達(dá)5.0時(shí)，病人處于出血的危險(xiǎn)狀態(tài)。

降低INR有3種方法：

（1）停用抗凝藥停藥后INR從2.0～3.0降至正常需4～5d；

（2）口服維生素K11.0~2.5mg/d，可以使95%INR在4.0～10.0之間的病人24h內(nèi)降低；