抗菌藥物的合理使用20130821(遠(yuǎn)東)課件

抗菌藥物的合理使用自我介紹田曉東1984-1992：中國藥科大學(xué)嗎藥學(xué)專業(yè)藥物化學(xué)專業(yè)碩士研究生1992-至今：南山醫(yī)院主任藥師，臨床藥學(xué)主任如何面對（應(yīng)付）抗菌藥物專項檢查檢查內(nèi)容（一）抗菌藥物臨床應(yīng)用管理情況100分（二）醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物使用情況90分（三）清潔手術(shù)預(yù)防使用抗菌藥物情況110分（一）抗菌藥物臨床應(yīng)用管理情況100分關(guān)于責(zé)任狀1、門診抗菌藥物處方比例2、急診抗菌藥物處方比例3、抗菌藥物送檢率4、住院抗菌藥物使用率5、住院抗菌藥物使用強(qiáng)度6、抗菌藥物金額比例7、預(yù)防使用抗菌藥物比例每月（年）要有具體的統(tǒng)計數(shù)據(jù)及處罰措施能夠針對2012年存在問題體現(xiàn)持續(xù)改進(jìn)要求。關(guān)于分級管理參考：廣東省抗菌藥物臨床應(yīng)用分級管理目錄，廣東省衛(wèi)生廳，2012.7.26并向核發(fā)其《醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》的衛(wèi)生行政部門備案。關(guān)于品種限定查進(jìn)貨記錄及時清理藥庫系統(tǒng)中的抗菌藥物每半年將抗菌藥物臨時采購情況向核發(fā)其《醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》的衛(wèi)生行政部門備案處方、醫(yī)囑點評工作有醫(yī)院處方及病歷點評實施細(xì)則（抽樣、點評、評判、處罰）定期對抗菌藥物使用率、使用強(qiáng)度較高的科室、醫(yī)生處方進(jìn)行專項處方點評獎罰措施？25%醫(yī)生，每位50張抗菌藥物處方、醫(yī)囑，如何操作評判標(biāo)準(zhǔn)：處方評價表、病歷評價表2012年6月抗菌藥物處方及病歷點評通報對抗菌藥物臨床應(yīng)用異常情況開展調(diào)查，并采取相應(yīng)處理措施。相關(guān)信息公示2012年7月抗菌藥物相關(guān)數(shù)據(jù)微生物送檢住院患者抗菌藥物使用前微生物檢驗樣本送檢率不低于30%限制50%，特殊80%越級使用的問題經(jīng)驗：電腦程序設(shè)置自動提醒臨床應(yīng)用和細(xì)菌耐藥動態(tài)管理控制2012年1-3月抗菌藥物使用分析（二）抗菌藥物使用情況1.住院患者抗菌藥物使用率

30分2.住院患者抗菌藥物使用強(qiáng)度

30分3.急診患者抗菌藥物使用率15分4.門診患者抗菌藥物使用率（兒科處方除外）15分抗菌藥物使用強(qiáng)度住院患者抗菌藥物使用強(qiáng)度力爭控制在40DDD以下限定日劑量（defineddailydose，DDD）定義：用于主要治療目的的成人的藥物平均日劑量。例如：細(xì)菌感染青霉素，80萬單位/支醫(yī)囑：400萬單位，bid，青霉素10支是一個DDD，DDD=1細(xì)菌真菌混合感染青霉素注射液，400萬單位，bid，氟康唑膠囊，首次劑量0.2g，以后一次0.1g，qd,DDD=2Who每年公布每種抗菌藥物的DDD值=抗菌藥物使用強(qiáng)度抗菌藥物使用強(qiáng)度抗菌藥物消耗量（累計DDD數(shù)） 同期收治患者人天數(shù)×100舉例某月（30天）某病區(qū)有36張床，每天住滿，人天數(shù)=36×30=1080假設(shè)每個病人每天消耗1DDD，本月總消耗的DDD=36×30=1080

本月總消耗的DDD抗菌藥物使用強(qiáng)度=——————————×100=1080/1080×100=100本月人天數(shù)（三）清潔手術(shù)預(yù)防使用抗菌藥物情況110分1.

I類切口手術(shù)預(yù)防使用抗菌藥物比例30分2.介入診斷預(yù)防使用抗菌藥物比例10分3.清潔手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物品種選擇合理率20分4.清潔手術(shù)預(yù)防使用抗菌藥物用藥時機(jī)合理率20分5.清潔手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物使用療程合理率15分6.清潔手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物聯(lián)合用藥情況15分清潔手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物品種選擇抗菌藥物的合理使用一、政策背景2004年《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知，衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2008〕48號衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知，衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號《全國抗菌藥物聯(lián)合整治工作方案》（衛(wèi)醫(yī)政發(fā)〔2010〕111號）《衛(wèi)生部關(guān)于在全國醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)開展“三好一滿意”活動的通知》（衛(wèi)醫(yī)政發(fā)〔2011〕30號）《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于做好全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動的通知》（衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2011〕56號）衛(wèi)生部《2011年全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動方案》關(guān)于印發(fā)2011年全省抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動實施方案的通知，粵衛(wèi)辦〔2011〕29號關(guān)于進(jìn)一步推進(jìn)我市抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動的通知，深衛(wèi)人醫(yī)政〔2011〕17號關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)我市醫(yī)療機(jī)構(gòu)陽光用藥制度建設(shè)的通知，深衛(wèi)人醫(yī)政〔2011〕42號2012年3月5日全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動方案關(guān)于進(jìn)一步開展全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動的通知衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2013〕37號每年一度的深圳市覆蓋所有醫(yī)院的抗菌藥物專項檢查已經(jīng)進(jìn)行3年

2012年檢查結(jié)果如何？如何合理使用？常用感染性疾病診療指南

1.抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則

2.小兒急性呼吸道感染抗生素合理使用指南(試行）

3.急性呼吸道感染抗生素合理使用指南(試行)4.社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南

5.醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南

6.重癥膿毒癥和膿毒癥休克治療指南

7.嚴(yán)重感染和感染性休克的抗感染治療

8.新生兒敗血癥診療方案

9.侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)10.隱球菌病治療實用指南

11.肺結(jié)核診斷和治療指南

12.非結(jié)核分支桿菌病診斷與處理指南抗菌藥物發(fā)展簡史

1929年，弗來明

(AlexanderFleming)發(fā)現(xiàn)青霉素。

一九二八年，弗萊明（AlexanderFleming,1881-1955）在英國倫敦圣瑪麗醫(yī)院任職時，無意中在一個被污染的培養(yǎng)皿中發(fā)現(xiàn)，原本打算培養(yǎng)的葡萄球菌，它的生長現(xiàn)象竟被一種青綠色的霉菌（青霉菌，學(xué)名：Penicilliumnotatum）所抑制，因此弗萊明推測，青霉菌的分泌物應(yīng)該具有抑制細(xì)菌生長的功效。由于這種抑菌物質(zhì)是青霉菌的分泌物，因此弗萊明將其命名為青霉素（Penicillin），并于一九二九年，將其觀察到的現(xiàn)象首度發(fā)表在《英國實驗病理學(xué)期刊》，但當(dāng)時并沒人理會這個醫(yī)學(xué)史上的重大發(fā)現(xiàn)。青霉素青霉素由于當(dāng)時弗萊明并無法將青霉素純化出來，因此他只能以含有微量青霉素的粗培養(yǎng)液進(jìn)行實驗，雖然這些粗培養(yǎng)液能夠有效殺死試管中的細(xì)菌，但當(dāng)喂食給被細(xì)菌感染的兔子或老鼠時，卻發(fā)現(xiàn)無抑菌的能力。這樣的實驗結(jié)果，使得弗萊明認(rèn)為青霉素在動物體內(nèi)無法繼續(xù)維持其殺菌的效力，因此在發(fā)表幾篇論文后，就終止了這個研究，使得抗生素的發(fā)展停頓了將近十年之久。青霉素一九四O年，英國的弗洛理與錢恩首度從青霉菌的粗培養(yǎng)液中純化出青霉素，并用「老鼠保護(hù)試驗法」進(jìn)行動物實驗。首先，他們將致死劑量的細(xì)菌注入八只老鼠的體內(nèi)，其中四只再追加那些初步純化出來的青霉素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有那些注射過青霉素的老鼠存活下來。一九四一年，青霉素首度進(jìn)行人體試驗，并證實它能有效治療經(jīng)由細(xì)菌感染的癥狀。同年，弗洛理到美國商談青霉素的批量生產(chǎn)方法，再加上第二次世界大戰(zhàn)的催生，因此在一九四三年，青霉素得以順利批量生產(chǎn)與應(yīng)用。青霉素—人類抗菌運動的鼻祖由于青霉素的發(fā)現(xiàn)和大量生產(chǎn)，拯救了千百萬肺炎、腦膜炎、膿腫、敗血癥患者的生命，及時搶救了許多的傷病員。青霉素的出現(xiàn)，當(dāng)時曾轟動世界。為了表彰這一造福人類的貢獻(xiàn)，弗萊明、錢恩、弗羅里于1945年共同獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎。鏈霉素1944年，瓦克斯曼（SelmanAbrahamWaksman,1888-1973）在灰色鏈霉菌中發(fā)現(xiàn)鏈霉素（streptomycin），由于鏈霉素是當(dāng)時第一個能夠有效治療肺結(jié)核的藥物，瓦克斯曼因而獲頒一1952年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎。他的成功，再一次引起全世界科學(xué)家對利用微生物生產(chǎn)抗生素的研究熱潮。研究新的抗菌藥物—人類不懈的追求1950年:氯霉素、多粘霉素、金霉素、土霉素。

60年代:1959年英國Beecham研究組從青霉素發(fā)酵液中分離提純青霉素母核6—氨基青霉烷酸(6--APA)成功。半合成青霉素迅速發(fā)展，頭孢菌素萌芽。

70年代:頭孢菌素迅速發(fā)展，半合成青霉素推出酰脲類青霉素。

80年代:第三代頭孢菌素類、單環(huán)類、B-內(nèi)酰胺酶抑制劑、喹諾酮類抗菌藥崛起。

90年代--現(xiàn)在，針對細(xì)菌耐藥性開發(fā)新品種。主攻β-內(nèi)酰胺類抗生素和喹諾酮類抗菌藥?？股厥吩捜藗冋业?000多種抗生素廣泛應(yīng)用的抗生素大約200種全世界每年抗生素產(chǎn)量超過1.0X108kg產(chǎn)值約100億美元在中國臨床有供貨的抗菌藥物近200種一、-內(nèi)酰胺類抗生素β內(nèi)酰胺類抗菌藥的共同特性

為臨床最為常用的一類抗菌藥結(jié)構(gòu)上均具有β內(nèi)酰胺環(huán)殺菌劑多數(shù)品種半衰期1h左右，需每日多次給藥臨床應(yīng)用指證廣，可用于各類細(xì)菌性感染多數(shù)品種不良反應(yīng)少，必要時可大劑量給藥相同特性品種間存在交叉耐藥抗菌作用特點對繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)對G+作用強(qiáng)對真菌、人體細(xì)胞無影響不良反應(yīng)過敏反應(yīng)赫氏反應(yīng)(herxheimerreaction)可能是大量病原體被殺死后釋放的物質(zhì)引起，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、肌痛、心跳加快等其他對PG的評價優(yōu)點1、對不少感染療效好，甚至首選2、毒性小缺點：1、對G－桿菌無效2、耐藥金葡菌達(dá)90％3.、po無效4、可引起過敏反應(yīng)1.即使同一藥廠生產(chǎn)，更改批號

后需要重新皮試

2.停藥3天后應(yīng)該重新皮試

3.不同藥廠生產(chǎn)，應(yīng)該重新皮試

4.空腹時注射青霉素應(yīng)該注意低

血糖反應(yīng)

關(guān)于皮試預(yù)防：1.詢問過敏史；2.皮試；（陰性的意義）3.注射后觀察30min；4.準(zhǔn)備搶救藥品及器材。過敏性休克治療：0.1%腎上腺素（0.5～1ml）im，嚴(yán)重：加糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥，iv過敏性休克(allergicshock)

定義：凡因人體對藥物發(fā)生強(qiáng)烈的變態(tài)反應(yīng)，導(dǎo)致急性微循環(huán)功能障礙，稱為藥物過敏性休克。過敏性休克是藥物不良反應(yīng)中最為嚴(yán)重的表現(xiàn)類型，其發(fā)生與用藥劑量無線性關(guān)系，其常于接受藥物后立即發(fā)生，約70%患者發(fā)生于給藥后5min，并可于20min左右死亡。案例：過敏性休克一場突如其來的小感冒并沒有引起小翠的重視，自恃平素身體健康的小翠像往常一樣，到當(dāng)?shù)卦\所開了些銀翹感冒片和阿莫西林，并當(dāng)著醫(yī)生的面服下了２顆阿莫西林和３粒銀翹感冒片。晚上，小翠感到臉發(fā)燙、身上瘙癢難忍。問題？為何會感到臉發(fā)燙、身上瘙癢難忍？案例：過敏性休克送到醫(yī)院后，診斷為“上呼吸道感染”，經(jīng)青霉素皮試陰性后，靜脈滴注青霉素治療。有問題嗎？1、病史、用藥史有無問清楚？2、為何皮試還是陰性？案例：過敏性休克靜滴青霉素的過程中，小翠并未感覺有任何不適。可第二天，她竟昏睡不醒，整整昏迷了16天。在這神志不清的16天內(nèi)，她全身起皰疹，表皮像煮稀飯時上面的一層米膜那樣，輕輕一吹就能移動。與此同時，她還出現(xiàn)了消化道出血，肝損害，指甲全部脫落，嘴唇黏膜、眼角膜損壞，面目全非，慘不忍睹。看上去就像個80多歲的人，可她的實際年齡卻還不足20歲。頭孢菌素類一代頭孢菌素藥物：頭孢噻吩——先鋒I頭孢噻啶——先鋒II頭孢來星——先鋒III頭孢氨芐——先鋒IV口服頭孢唑啉——先鋒V注射頭孢拉定——先鋒VI口服和注射頭孢乙氰——先鋒VII頭孢匹林——先鋒VIII

二代頭孢菌素藥物頭孢孟多頭孢呋辛頭孢克洛頭孢替安三代頭孢菌素藥物：頭孢噻肟頭孢曲松頭孢他定頭孢哌酮頭孢唑肟頭孢甲肟一、二、三代頭孢作用比較一代二代三代G+++++++G-++++++綠膿桿菌--有效厭氧菌-有效有效對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性G++++G--++++++++++++腎毒性+++-四代頭孢菌素藥物：頭孢匹羅、頭孢吡圬、頭孢克定特點：對G-、G+均有高效對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定無腎毒性不良反應(yīng)過敏反應(yīng)，過敏性休克罕見靜脈炎、胃腸反應(yīng)腎毒性其他：1、出血反應(yīng)（頭孢孟多、頭孢哌酮，原因：低凝血酶原血癥或血小板減少）2、雙硫侖樣反應(yīng)：(頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉定)

1.抗菌譜廣，殺菌力強(qiáng)

2.對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性

3.t?長（頭孢曲松半衰期8h，每日用藥1-2次），分布廣，穿透力強(qiáng)

4.無腎毒性，過敏反應(yīng)少

5.臨床用途廣泛第三代頭孢菌素類的特點與青霉素的比較

1.作用機(jī)制相同

2.對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高，不易產(chǎn)生耐藥

3.抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)

4.過敏反應(yīng)少，與青霉素類有部分交叉過敏反應(yīng)(5~10%)非典型-內(nèi)酰胺類一、碳青霉烯類（carbopenems）二、頭霉素類（cepharmycins）三、氧頭孢烯類（oxacephalosporins）四、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類（monobactams）碳青霉烯類硫霉素：譜廣、活性強(qiáng)、毒性低、但穩(wěn)定性極差,臨床不用亞胺培南（亞胺硫霉素）：譜廣、活性強(qiáng)、耐酶穩(wěn)定但口服無效，在體內(nèi)易被脫氫肽酶水解復(fù)方制劑—泰能亞胺培南+西司他?。摎潆拿敢种苿┟懒_培南：對脫氫肽酶穩(wěn)定頭霉素類頭孢西丁、頭孢米諾、頭孢美唑抗菌譜、抗菌活性與二代頭孢相仿，對G-作用較強(qiáng)，對G+作用稍弱，對厭氧菌有良效對G-

產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定適于盆腔、腹腔、婦科混合感染腦脊液中含量高氧頭孢烯類拉氧頭孢抗菌譜、抗菌活性與三代頭孢相仿，尤其對脆弱擬桿菌強(qiáng)對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定

T1/2長、血藥濃度維持時間長，腦脊液中含量高單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素氨曲南對G-

作用強(qiáng)大，G+作用弱耐酶、低毒、與青霉素?zé)o交叉過敏性適用于大腸桿菌、綠膿桿菌等所致感染卡蘆莫南-內(nèi)酰胺酶抑制劑共同特點：本身沒有或只有較弱的抗菌活性對不產(chǎn)酶的細(xì)菌無增強(qiáng)效果與配伍抗生素聯(lián)合使用時，兩藥要有相似的藥代動力學(xué)特征-內(nèi)酰胺酶抑制劑1.克拉維酸(棒酸):廣譜、低毒、低活性

+阿莫西林→奧格門汀，+替卡西林→泰門汀2.舒巴坦（青霉烷砜）：抗菌作用略強(qiáng)于棒酸

+氨芐→優(yōu)立新，+頭孢哌酮→舒巴哌酮3.三唑巴坦（他唑巴坦）：抑酶作用優(yōu)于前兩者三唑巴坦(tazobactam)+哌拉西林

《中國藥典》關(guān)于頭孢菌素類皮試的問題根據(jù)《中國藥典2005年版臨床用藥須知》，患者對一種對頭孢菌素或頭霉素過敏者對其他對頭孢菌素或頭霉素也可能過敏，患者對青霉素類、青霉素衍生物或青霉胺過敏者也可能對頭孢菌素或頭霉素過敏。青霉素過敏患者對應(yīng)用頭孢菌素時臨床發(fā)生過敏反應(yīng)者達(dá)5～7%。因此對青霉素過敏者應(yīng)用頭孢菌素時需謹(jǐn)慎，應(yīng)根據(jù)患者情況充分權(quán)衡利弊后決定是否應(yīng)用。其中有青霉素過敏性休克或即刻反應(yīng)者，不宜再選用頭孢菌素類?！缎戮幩幬飳W(xué)》關(guān)于頭孢菌素類皮試的問題

青霉素與頭孢菌素兩類藥物間呈現(xiàn)不完全的交叉過敏反應(yīng)。一般地說，對青霉素過敏者約有10%~30%對頭孢菌素過敏，而對頭孢菌素過敏者絕大多數(shù)對青霉素過敏，需要警惕。應(yīng)用頭孢菌素時注意（1）對青霉素過敏及過敏體質(zhì)者應(yīng)慎用，也曾有個別患者用青霉素不過敏而換用頭孢菌素發(fā)生過敏。（2）有的產(chǎn)品在說明書中規(guī)定用前皮試，應(yīng)參照執(zhí)行。皮試液參考濃度300微克每毫升。皮試結(jié)果的判斷按青霉素皮試的規(guī)定。（3）頭孢菌素的過敏性休克類似青霉素休克反應(yīng)，可參照青霉素休克同樣處理。對于頭孢菌素，不一定要求皮試，藥典規(guī)定是青霉素過敏者慎用，具體要看各藥的說明書，但是如果要做皮試應(yīng)選擇原藥皮試，，存在不完全的交叉過敏現(xiàn)象。萬一過敏，真是吃不了，兜著走大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

O由鏈霉菌產(chǎn)生OROH弱堿性抗生素結(jié)構(gòu)特征OOH

HO OO O

OOR'

NOH–內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四元或十六元大環(huán)–通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合

成堿性甙大環(huán)內(nèi)酯類藥物14碳大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素、氟紅霉素15碳大環(huán)內(nèi)酯類：阿奇霉素16碳大環(huán)內(nèi)酯類：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、麥白霉素、羅他霉素、柱晶白霉素、交沙霉素、米歐卡霉素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的特點抗菌譜窄 需氧G+和G-菌、部分厭氧菌、不典型病原體不同品種間交叉耐藥性堿性環(huán)境中抗菌活性較強(qiáng)，故尿路感染時要堿化尿液血藥濃度低，在前列腺濃度相對較高藥物不易透過血腦屏障大環(huán)內(nèi)酯類-藥物相互作用只有紅霉素和克拉霉素是細(xì)胞色素p450系統(tǒng)抑 制劑，可使很多藥物清除率降低：茶堿類卡馬西平阿司咪唑華法林

地高辛環(huán)孢素西沙必利林可霉素類抗生素林可霉素(lincomycin)和克林霉素(clindamycin)（林可霉素于1962年從鏈霉菌中分離，克林霉素是林可霉素的半合成衍生物吸收更好，抗菌譜更廣。）抗菌作用：抗G+菌、厭氧菌，抑菌藥作用機(jī)制：與核蛋白體50S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成。不與紅霉素合用。臨床用途：急慢性敏感菌引起的骨關(guān)節(jié)感染需、厭氧菌引起的混合感染不良反應(yīng)：胃腸反應(yīng)、偽膜性腸炎

小于1個月的嬰兒禁用，克林霉素小于4歲的小兒慎用

克林霉素說明書寫著小于一月的小兒禁用，小于4歲的小兒慎用小兒中度感染最大劑量25mg/kg/日，分3-4次1歲2個月3歲半危險我們的藥學(xué)人員在哪里？含：萬古霉素(cancomycin)

去甲萬古霉素(demethylcancomycin)

替考拉寧(teicoplanin)抗菌作用：抗G+菌（尤其是MRSA和MRSE）、厭氧菌，為殺菌藥作用機(jī)制：阻礙細(xì)胞壁合成臨床應(yīng)用：僅用于嚴(yán)重G+菌感染，特別是MRSA和MRSE和腸球菌所致感染。不良反應(yīng)：耳腎毒性較大，嚴(yán)重為聽力損害。多肽類抗生素

氨基苷類抗生素的歷史第一個氨基苷類抗生 素-鏈霉素人類第二個發(fā)現(xiàn)的抗生

素塞爾曼.瓦庫斯曼于土 壤中發(fā)現(xiàn)了鏈霉素降低了白色瘟疫——結(jié) 核的死亡率1952年諾貝爾醫(yī)學(xué)和生 理學(xué)獎平板培養(yǎng)皿中生長霉菌含有天然的抗生素氨基糖苷類抗生素天然品種：鏈霉素、卡那霉素、妥布霉素、巴龍霉素、大觀霉素（淋必治）、核糖霉素、新霉素、慶大霉素、小諾霉素、西索米星、阿司米星半合成品：奈替米星、依替米星、異帕米星、卡那霉素B、阿米卡星、地貝卡星、阿貝卡星

氨基糖苷類抗生素共同特點：1.水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定，Tpeak為０.５－２小時，通常不主張靜脈給藥，注意滴速．2．抗菌譜廣，對葡萄球菌、需氧革蘭陰性桿菌均具良好抗菌活性。3．對細(xì)菌的作用機(jī)制主要為抑制蛋白質(zhì)的合成4．細(xì)菌對不同品種之間有部分或完全性交叉耐藥氨基糖苷類抗生素5．與人血清蛋白結(jié)合率低,大多低于10%，t1/2為２－３h6．具有不程度的腎毒性和耳毒性，在腎皮質(zhì)和內(nèi)耳內(nèi)、外淋巴液有高濃度聚集，且在內(nèi)耳外淋巴液中濃度下降很慢。7．胃腸道吸收差，注射給藥后大部分以原行經(jīng)腎臟排出8.與β－內(nèi)酰胺類抗生素合用時不能混合于同一容器，否則易使氨基糖苷類抗生素失活。9.靜止期殺菌劑，濃度依賴性，抗生素后效應(yīng)，一天給藥一次急性尿道感染，克林霉素非首選慶大霉素一次用量太大，8萬單位就夠了，連續(xù)使用，要考慮對耳腎的毒性,此類藥物有條件時需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測這兩種藥合用治療尿道感染有依據(jù)嗎？四環(huán)素類天然品：四環(huán)素（teracycline）、土霉素（terramycin）、金霉素，地美環(huán)素半合成品：美他環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素特點：1）抗菌譜相似、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)均相似。米諾多西美他四土

2）耐藥嚴(yán)重、效果不佳、不良反應(yīng)多見、臨床地位顯著下降。首選的四環(huán)素類藥物是多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素）。

1抗菌活性強(qiáng),對土霉素、四環(huán)素的耐藥金葡菌有效，對衣原體支原體感染有效。2脂溶性大、肝腸循環(huán)顯著，分布廣由腸道排泄（絡(luò)合的無活性代謝產(chǎn)物）取代四環(huán)素作為各種適應(yīng)證的首選或次選藥3腎外感染伴腎衰竭者及膽道感染4其他感染：酒糟鼻、痤瘡等5不良反應(yīng)：舌炎、口腔炎和肛門炎光敏反應(yīng)多西環(huán)素（doxycycline，強(qiáng)力霉素）臨床應(yīng)用1立克次體感染：斑疹傷寒、恙蟲病、Q熱首選藥：2衣原體感染：肺炎、鸚鵡熱多西環(huán)素或青霉素類3支原體感染：非典型肺炎首選四環(huán)素或大環(huán)內(nèi)酯4螺旋體感染：回歸熱多西環(huán)素或青霉素類5.阿米巴病還首選用于：鼠疫、腹股溝肉芽腫、霍亂、布魯菌病喹諾酮類抗生素喹諾酮類抗生素常用藥物：諾氟沙星：Norfloxacin氟哌酸培氟沙星：Pefloxacin甲氟哌酸依諾沙星：Enoxacin氟啶酸氧氟沙星：Ofloxacin氟嗪酸環(huán)丙沙星：Ciprofloxacin環(huán)丙氟哌酸氟羅沙星：Fleroxacin多氟哌酸左旋氧氟沙星：Levofloxacin妥舒沙星：Tosufloxacin多氟啶酸司帕沙星：Sparfloxacin加替沙星：gatifloxacin不良反應(yīng)1．胃腸道紊亂2．對CNS的作用（頭痛、眩暈、失眠、視覺異常、抽搐、驚厥等）γ-氨基丁酸3．軟骨毒性（諾氟沙星、環(huán)丙沙星）4．皮膚過敏反應(yīng)及光毒性（司帕沙星、氟羅沙星、洛美沙星）注意事項作用機(jī)制為抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶，不宜用于妊娠期婦女和骨骼系未發(fā)育完全的小兒，乳婦應(yīng)用時停止哺乳。不宜用于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患，尤其有癲癇病史的患者。氟喹諾酮類可抑制茶堿類、咖啡因和口服抗凝藥（華法林）在肝內(nèi)代謝，應(yīng)避免同用。制酸劑與其絡(luò)合而減少腸道吸收，宜避免同用。腎功能減退時，減量。大多數(shù)品種系口服制劑，半衰期相對較長，如氟羅沙星每天給藥一次即可。呋喃妥因(呋喃坦叮，nitrofurantoin）治療泌尿道感染，酸性環(huán)境中作用增強(qiáng)呋喃唑酮(痢特靈，furazolidone）口服不吸收，治療腸炎和痢疾呋喃西林外用治療創(chuàng)傷和皮膚感染硝基呋喃類藥物硝基咪唑類[臨床應(yīng)用]硝基咪唑類對厭氧菌及原蟲有獨特的殺滅作用，與其他抗生素聯(lián)合應(yīng)用于臨床的各個領(lǐng)域。[禁忌]

1.對替硝唑或?qū)σ话阆趸溥蝾愃幬镞^敏者；

2.孕婦及哺乳期婦女禁用。[注意事項]

1.本類藥物與酒精飲料同服可引起腹部痙攣，面部潮紅或嘔吐。

2.有時還會產(chǎn)生各種神經(jīng)障礙。上呼吸道感染為什么要選擇抗厭氧菌的藥物休息？毫無疑問，抗生素自1929年弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素，1940年用于臨床以來，在人類與微生物的斗爭中發(fā)揮了巨大的作用，抗生素的神奇療效使人類徹底自大起來美國醫(yī)事總署曾在1979年發(fā)表一項重要聲明說：我們對傳染病的研究總算可以告一段落了?，F(xiàn)在最重要的事就是好好地研究癌癥和心血管疾病。

可僅僅過去了幾十年，我們發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)銷聲匿跡的白色幽靈——結(jié)核又卷土重來，肺炎又開始蔓延，某些淋球菌已成為淋病控制中的棘手問題。

什么原因？？？濫用?。。∷幤钒踩珕?？？？新藥的發(fā)現(xiàn)過程發(fā)現(xiàn)或合成化合物尋找具有體外活性的化合物，約105個化合物中才能找到1個具有體外活性動物試驗Ⅰ期臨床，淘汰率30％Ⅱ期臨床，淘汰率67%Ⅲ期臨床，淘汰率70%新藥的發(fā)現(xiàn)過程在美國，合成10000個具有體外活性的化合物，其中能進(jìn)入動物實驗的只有250個，進(jìn)入臨床試驗的僅有5個，最終成為上市藥品的可能只有1個。105×10000=1動物實驗的局限性雖然…，我們的藥學(xué)工作者仍然在孜孜不倦的有目的的尋找著防病治病的藥品，我們的藥品上市前做了大量的的動物實驗：

—包括急毒、慢毒、致癌、致畸、致突變、毒代動力學(xué)、藥品相互作用等

—局限性◆動物實驗結(jié)果不能直接反應(yīng)到人的身上◆注重藥品的主要藥理作用以及與它有關(guān)的不良反應(yīng)和藥品的直接毒性◆假陽性和假陰性（劑量大小、藥代的差異)人體臨床實驗的局限性動物(青蛙、老鼠、狗、猴子…)實驗結(jié)果符合我們的預(yù)期藥品上市前的人體臨床實驗觀察人數(shù)少

《新藥審批辦法》Ⅰ

期20-30例

Ⅱ

期100例

Ⅲ

期300例人體臨床實驗的局限性研究時間短藥品

不良反應(yīng)

受害人/數(shù)

上市年份

警覺年份

證實年份

管制年份

非那西丁

腎損害、溶血2000余人傷害，死亡500余人

1887

1953

1959

1974

異丙基腎上腺素氣霧劑嚴(yán)重心律失常、心衰

死亡約3500人1961196519681968已烯雌酚少女陰道腺癌

死亡300余人1948197019711971藥品不良反應(yīng)發(fā)生的必然性藥品上市前的人體臨床實驗◆觀察人數(shù)少◆研究時間短◆選擇性人群：年齡范圍窄(18歲到65歲)，特殊人群，如老人、兒童◆用藥條件控制較嚴(yán)：心肝腎功能異常、妊娠、精神異常、造血功能異?！魟┝亢瓦m應(yīng)癥嚴(yán)格控制上市后的安全性得不到保證最近一位WHO官員這樣說：“不管發(fā)證機(jī)構(gòu)多么一絲不茍，也不管它對臨床試驗數(shù)據(jù)的檢查多么嚴(yán)格，依然可能并且必然會出現(xiàn)問題。其原因很簡單：導(dǎo)致藥物撤出市場的大多數(shù)問題在通過批準(zhǔn)前進(jìn)行的研究不可能被發(fā)現(xiàn)，因為這些被研究的患者的數(shù)目太小了，時間太短了?！?.5MpatientsareaffectedbyADReveryyear190,000patientsdiefromADReveryyearestimatefromChinaADRMonitoringCentreShanghaiMorningPost2000/11/08[[Between44,000-98,000

Americans

dieinhospitalseachyearduetoinjuriesfromcare;7%ofpatientsexperienceseriousmedicationerror.Asmanyas14,000peopledie

inAustralianhospitalsevery

yearthroughpreventablemis

takesrangingfrommisdiagno-

sistobeinggiventhewrong

drugs,…TotalUSHospitalErrorsinPerspectiveCRASHOFTWO

FULLY-LOADED

JUMBOJETSEVERY

3DAYS每年死于交通事故的人數(shù)是10萬人每3分鐘死亡一人WHO統(tǒng)計：每年死于ADR的人數(shù)達(dá)19.2萬人不安全的藥品+不合理使用國內(nèi)每年有19.2萬人死于藥品不良反應(yīng)其中的40％死于抗生素濫用抗菌藥物濫用的后果患者：產(chǎn)生耐藥、延長療程、增加費用、二重感染、死亡等醫(yī)師：產(chǎn)生醫(yī)療糾紛、喪失職業(yè)道德、喪失患者等醫(yī)院：危及長遠(yuǎn)社會效益和經(jīng)濟(jì)效益、喪失醫(yī)療市場等社會：浪費有限醫(yī)藥資源、喪失抗生素、危害社區(qū)人群健康、產(chǎn)生惡性循環(huán)等濫用的后果

——細(xì)菌耐藥現(xiàn)象日趨嚴(yán)重青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP）甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）耐甲氧西林表葡菌（MRSE）萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）產(chǎn)超廣譜β－內(nèi)酰胺酶（ESBLs）革蘭陰性桿菌……(抗生素研發(fā)速度〈細(xì)菌耐藥的速度）問題：誰在濫用？

2003年，《首都醫(yī)藥》雜志的5名記者，花了三天的時間，對北京49家大中型醫(yī)院進(jìn)行了一次暗訪。5位事先經(jīng)過體檢，證明并無任何呼吸道病癥的年輕女性在這些醫(yī)院“就診”時，醫(yī)生們僅憑“咽痛”、“偶有咳嗽”等主訴，就分別作出“上感”、“感冒”等診斷，并無一例外地開具了處方。據(jù)統(tǒng)計，這些處方的平均藥費為96.54元，最高者竟達(dá)248元。其中，有32家使用了抗生素，占65.3%。這些醫(yī)院包括協(xié)和醫(yī)院、北京醫(yī)院、解放軍總醫(yī)院等國內(nèi)知名的大醫(yī)院。一次暗訪的發(fā)現(xiàn)（南方周末）

一位58歲的女病人間斷性發(fā)燒3個多月，經(jīng)過數(shù)萬元的抗生素治療無效，從外地轉(zhuǎn)入?yún)f(xié)和醫(yī)院，診斷為心內(nèi)膜炎，當(dāng)時病人高燒39.5℃，無法手術(shù)。醫(yī)院立即為她作藥敏監(jiān)測，從13次血培養(yǎng)中3次培養(yǎng)出嗜麥芽窄食單胞菌。結(jié)果發(fā)現(xiàn)此前病人所用的抗生素不僅不治病，反而助長這種細(xì)菌生長，同時發(fā)現(xiàn)該病人已對17種抗生素高度耐藥，只對復(fù)方新諾明敏感，病房換藥三天后，體溫即恢復(fù)正常，持續(xù)用藥加以鞏固后，病人成功接受了心臟換瓣手術(shù)，兩周后出院。北京日報2003年2月5日我們的醫(yī)生在濫用！2006年4月9日

CCTV新聞聯(lián)播北京大學(xué)第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科前一陣收治了一名普通的咳嗽患者，盡管醫(yī)生竭盡全力為這位患者試用了多種類型的抗生素，都遏制不了病情的發(fā)展，最后上了萬古霉素，可是還是沒有效果。患者最終很快就死亡了。我們的醫(yī)生們非常納悶，究竟是什么原因？在死者家屬的同意下，專家們對尸體進(jìn)行了醫(yī)學(xué)解剖研究，然而檢查結(jié)果卻出人意料！尸體解剖就發(fā)現(xiàn)他的體內(nèi)存在著大量的耐藥菌的感染，而這些耐藥菌是對目前使用的這些抗生素是沒有效果的！那么死者體內(nèi)的那種致人死命的耐藥菌又從何得來的呢？原來，他每天在單位食堂吃飯，顧慮單位食堂不干凈，可能會有一些細(xì)菌在里面，所以每次吃完飯都要吃兩?？股兀焯斐?，日積月累，最后一個普通的感冒就結(jié)束了他的生命。我們的患者也在濫用相關(guān)新聞英國《泰晤士報》：超級細(xì)菌蔓延英國醫(yī)院數(shù)百嬰兒在病房遭感染上?！冻繄蟆罚簽E用抗生素本市兒童將會面臨抗菌無藥《人民網(wǎng)》：“后抗生素時代”人類將面臨無藥可用困境《南方周末》：抗生素濫用，每年奪命8萬◆WHO最新的統(tǒng)計表明，在中國有50%的中國人生病是使用抗生素，但事實上只有25%的中國人生病時需要使用抗生素?！魞H病人不必應(yīng)用了第3代頭孢菌素一項，就使我國1年所浪費的資源達(dá)7億元?！?005初，我在我們醫(yī)院做了一個調(diào)查，住院病人抗生素的使用率手術(shù)科室?guī)缀踹_(dá)到100%，全院平均達(dá)到70%?！?012年指標(biāo)抗生素的不合理使用問題：我們需要用那么多抗生素嗎？眼1克鼻10克上呼吸道20克皮膚200克、陰道20克口腔20克胃腸道1000克1985年瑞典一位微生物學(xué)家統(tǒng)計出一個健康成人全身寄居的微生物:總量1271克原籍菌(固有菌群或常住菌群)共生共長維持生態(tài)平衡外籍菌(過路菌)生態(tài)系統(tǒng)明顯變化引起疾病不干擾菌群者有青霉素G、頭孢克羅、頭孢拉定、多粘菌素、強(qiáng)力霉素、紅霉素、喹諾酮類、替硝唑、復(fù)方新諾明等優(yōu)選干擾菌群小者有頭孢呋新、頭孢噻肟干擾菌群明顯者有氨芐西林、阿莫西林、苯唑西林、哌拉西林、頭孢哌酮、頭孢三嗪、頭孢他定、亞胺配能、氯林可、四環(huán)素、滅滴靈盡量少選可選在正常人的糞便中，分離到的綠膿桿菌約占5%，但當(dāng)利用抗生素抑制了體內(nèi)大腸桿菌和腸球菌時，綠膿桿菌的出現(xiàn)率高達(dá)40%，以致引起泌尿道感染抑或敗血癥。一般說來，抗生素的抗菌譜愈廣，則發(fā)生菌群比例失調(diào)的概率也就愈高一位90歲的老人患腸炎腹瀉住院，多種廣譜抗生素治療后病人腹瀉加重，進(jìn)入病危。細(xì)菌檢查后發(fā)現(xiàn)老人得的是抗生素誘發(fā)性腹瀉，立即停藥改藥，病人好轉(zhuǎn)。親身經(jīng)歷（2007年3月）中國的細(xì)菌好厲害一家著名的日用品公司想在中國推出一種新型的女用月經(jīng)棉塞，根據(jù)國外婦女使用該產(chǎn)品的經(jīng)驗，如果使用不當(dāng)則有發(fā)生“陰道棉塞病”的潛在危險。推廣前對中國的金黃色葡萄球菌耐藥情況作一次調(diào)查，得出的結(jié)論是中國的細(xì)菌好厲害，推廣計劃因而擱置?！y用藥：頸部無菌手術(shù)，預(yù)防性使用頭孢他定8g/d，用藥10天，出院帶藥：紅霉素·錯誤聯(lián)用:氧哌嗪青霉素＋派拉西林合用16天（二者為同一藥物，只是名字、廠家不同）·重復(fù)用藥：慶大霉素與奈替米星合用，同屬氨基糖苷類的兩藥合用，加重了耳腎毒性·等等，等等……

濫用抗菌藥物表現(xiàn)種種

1男性患者，43歲，9月3日因右輸尿管上段結(jié)石腎積水和左腎結(jié)石入院，9月6日8:00-11:45行右側(cè)經(jīng)皮腎穿刺造痿術(shù)，9月17日出院。住院期間患者體溫正常，血常規(guī)記錄正常。用藥記錄：9月6日-9月15日,仙力素(頭孢硫脒），1g，Bid。9月9日-9月17日,鋒多欣（頭孢孟多酯）,1g，Bid，濫用抗菌藥物表現(xiàn)種種－重復(fù)用藥

存在問題：1、擇期手術(shù)，無術(shù)前用藥2、手術(shù)時間接近4小時，無術(shù)中用藥3、仙力素和鋒多欣同屬一類，在9日-15日之間重復(fù)用藥，沒有必要4、預(yù)防用藥，時間過長，二聯(lián)沒必要問題：關(guān)于B-內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)用的觀點聯(lián)用抗菌藥的結(jié)果抗菌藥的分類：第I類：繁殖期殺菌劑：如青霉素類、頭孢菌素類第II類：靜止期殺菌劑：如氨基甙類、多粘菌素類第Ⅲ類:速效抑菌藥：如四環(huán)素類、氯霉素類與大環(huán)內(nèi)酯類第Ⅳ類:慢效抑菌藥：如磺胺類聯(lián)合用（體外與動物試驗）結(jié)果1+2：協(xié)同（增強(qiáng)）1+3：拮抗（可能）2+3：協(xié)同（增強(qiáng)或相加）1+4：協(xié)同肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯耐藥并不影響其在聯(lián)合治療中的地位！問題：關(guān)于急性上呼吸道感染急性上呼吸道感染是最常見的社區(qū)獲得性感染，大多由鼻病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒等病毒所致，病程有自限性，不需使用抗菌藥物，予以對癥治療即可痊愈。但少數(shù)患者可為細(xì)菌性感染或在病毒感染基礎(chǔ)上繼發(fā)細(xì)菌性感染，此時可予以抗菌治療。急性上呼吸道感染急性細(xì)菌性咽炎及扁桃體炎

急性細(xì)菌性咽炎及扁桃體炎的病原菌主要為A組β溶血性鏈球菌，少數(shù)為C組或G組β溶血性鏈球菌。

1.

青霉素為首選，可選用青霉素G，也可肌注普魯卡因青霉素或口服青霉素V，或口服阿莫西林，療程均為10天。某些患者的依從性較差，預(yù)計難以完成10天療程者，可予芐星青霉素單劑肌注。2.

青霉素過敏患者可口服紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類，療程10天。3.

其他可選藥有口服第一代或第二代頭孢菌素，療程10天，但不能用于有青霉素過敏性休克史的患者。此外，磺胺類藥不易清除咽部細(xì)菌，A組溶血性鏈球菌對四環(huán)素類耐藥者多見，這兩類藥物均不宜選用。11月5日南方都市報誰為我女兒的死負(fù)責(zé)事件1:五歲女童命喪龍崗區(qū)坑梓人民醫(yī)院10月31日，女童因為咽喉痛、咳嗽、發(fā)熱來到龍崗區(qū)坑梓人民醫(yī)院兒科治療。11月3日孩子復(fù)診時依然流鼻涕，咽紅等。當(dāng)日下午1時40分，在坑梓醫(yī)院輸液。下午2時20分開始輸?shù)诙克幰?。下?時24分，女兒突然出現(xiàn)嘔吐，面部、四肢出現(xiàn)紅疹癥狀，他們急忙叫來醫(yī)生進(jìn)行搶救。結(jié)果在下午4時32分，醫(yī)院宣布女兒搶救無效死亡。院方解釋:在輸液的藥品中，有一種藥為“莪術(shù)油”，極少數(shù)人輸該藥會引起過敏反應(yīng)，他的女兒可能屬“過敏性休克死亡”。經(jīng)協(xié)調(diào)，院方人道補償15萬元。事件2：兩歲男童心力衰竭命喪龍崗龍翔醫(yī)院廖攀在11月2日出現(xiàn)發(fā)熱感冒癥狀，當(dāng)天下午2時許到龍崗龍翔醫(yī)院治療?！拔液⒆硬艃蓺q多，11月3日一上午連著輸了5瓶液，一共有700多毫升。輸?shù)较挛?時孩子開始嘔吐，醫(yī)生護(hù)士檢查說是心力衰竭，轉(zhuǎn)院搶救到下午4時15分，我活蹦亂跳的兒子就沒了?！焙⒆拥母赣H廖勇悲傷地說。眾多家屬認(rèn)為醫(yī)院不應(yīng)為一個孩子連輸5瓶液，兩歲的孩子無法承受如此大的藥量。11月2日下午2時病歷記錄為:“發(fā)熱一天，嘔吐兩次”，體溫38.8攝氏度。11月3日上午8時記錄為“仍然發(fā)燒，四肢無力”，體溫為40攝氏度。在11月3日中午12時57分的放射科攝片檢查報告單中，在意見一欄記錄為“支氣管肺炎”。記者無法從病歷上看清醫(yī)院為廖攀使用了何種藥物。問題：關(guān)于序貫治療即在感染的早期階段采用靜脈(肌肉)注射方式給藥，療程約2～3天，待臨床癥狀基本穩(wěn)定或改善后，改為口服方式給藥，稱為序貫治療(sequentialantibiotictherapy,SAI)、輪換治療(switchtherapy)、降級治療(step