G新藥發(fā)現(xiàn)與篩選Ⅰ (緒論)課件

新藥發(fā)現(xiàn)與篩選Ⅰ

藥學院郭增軍

課程主要內(nèi)容藥物發(fā)現(xiàn)概論藥物發(fā)現(xiàn)的重要實踐新藥研究開發(fā)的思路與方法新藥篩選方法藥物發(fā)現(xiàn)的新方法和新技術(shù)

第一章概論有關(guān)藥物的一些基本定義及范疇新藥的定義及范疇新藥的發(fā)現(xiàn)新藥的篩選新藥研究現(xiàn)狀及未來趨勢美國《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（FederalFood,Drug,andCosmeticAct,FDCA）中關(guān)于藥品（drugs）的定義為：A.在《美國藥典》、《美國順勢療法藥典》或《國家處方集》或者以上法典的增補本所收載的藥品；B.用于人或其他動物疾病的診斷、治愈、緩解、治療或預(yù)防的物品；C.可影響人或其他動物的軀體結(jié)構(gòu)或任何功能的物品（食品除外）；D.作為A、B或C所述的任何物品的成分。日本《藥事法》第2條規(guī)定了“藥品”是指以下物質(zhì)：A.《日本處方集》中列出的物質(zhì)；B.用于診斷、治療或預(yù)防人類或動物疾病的非儀器或器械的物質(zhì)（類藥品除外），包括牙科材料、衛(wèi)材、衛(wèi)生用品；C.用于影響人類或動物身體結(jié)構(gòu)或功能的非儀器或器械的物質(zhì)（類藥品或化妝品除外）。英國《藥品法》對藥品的定義是指主要或全部以醫(yī)學目的應(yīng)用于人體或動物的任何物質(zhì)或物品（藥品不包括醫(yī)療器械）。

醫(yī)學目的包括以下中的任何一種：A.治療或預(yù)防疾??；B.診斷疾病或確定某種生理狀況的存在、程度、范圍；C.避孕；D.誘導(dǎo)麻醉；E.其他預(yù)防或干預(yù)某種生理功能的正常運作。

由此可見，西方國家對藥品的定義更為寬泛，除了人用藥外，還包括了動物用藥，日本還包括了衛(wèi)生用品等，而且在其藥品定義中未見用法用量、功能主治及適應(yīng)癥等專屬術(shù)語的使用。

藥品與一般商品不同，藥品具有特殊的用途、特殊的時效性、特殊的質(zhì)量要求和特殊的消費方式。

藥品的基本要求是安全、有效及質(zhì)量可控。（三）、按藥品使用目的不同分類

治療藥品（用于治療某種疾病的藥物，如抗高血壓藥、抗腫瘤藥、抗菌藥等）；預(yù)防藥品（用于預(yù)防某種疾病的發(fā)生、發(fā)展的藥物，如用板藍根預(yù)防流行性感冒，用阿司匹林預(yù)防血栓形成等）；診斷藥品（用于造影、器官功能檢查及其他疾病診斷使用的藥品，如碘化油、組織胺、剛果紅、乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗體、梅毒檢測試劑和ABO血型分型檢測試劑等）；計劃生育藥品（用于避孕、改善性生活和預(yù)防性病的藥物，如復(fù)方炔諾酮、炔雌酮、甲基孕酮等）等。（五）、按藥品管理分類

處方藥與非處方藥、新藥、特殊管理藥品（包括麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品等）、國家基本用藥、基本醫(yī)療保險用藥等。

另外可按性質(zhì)將藥物分為醫(yī)藥（人用藥、農(nóng)藥、獸藥）、火藥（炸藥）；按上市情況可分為新藥（創(chuàng)新藥、仿制藥）、老藥（普藥）；按生產(chǎn)國情況可分為國產(chǎn)藥、進口藥第二節(jié)新藥的定義、分類及來源新藥(newdrug)：未曾在某國境內(nèi)上市銷售的藥品，包括創(chuàng)新藥和仿制藥。創(chuàng)新新藥通常是指新研制的臨床醫(yī)療中尚沒有的藥物品種，其中包括新劑型、新用途、新作用機制和新化合物，可以為臨床醫(yī)療提供新的具有治療作用的藥物。完全創(chuàng)新藥物是指新劑型和新配方之外的，在結(jié)構(gòu)上、作用性質(zhì)上或治療學上具有新穎性的新化學實體（newchemicalentities，NCE）。美國新藥定義：FDA定義新藥為一種“新的化合物”，并且“該藥的治療成分從未通過任何成員國或地區(qū)的法律認可”。指凡在1938年的‘食品、藥品和化妝品法’公布后提出的任何具有化學組分的藥品，其說明書中提出的用途未被訓練有素并有評價經(jīng)驗的專家普遍承認其安全性和有效性的；或雖其安全性和有效性已被普遍承認，但尚未在大范圍或長時間使用的，稱為新藥。一、新藥的定義美國新藥有兩種分類方法.第一種是根據(jù)藥品特性分為創(chuàng)新藥和仿制藥創(chuàng)新藥是指首次在美國上市的藥品，其上市前必須向FDA提出新藥申請。仿制藥的上市則提出簡略新藥申請。第二種是根據(jù)新藥的化學新穎性和療效的潛力分類化學新穎性分為七類：①全新分子化合物；②新酯、新鹽或其他非共價鍵的衍生物；③新制劑或新配方；④新結(jié)合物；⑤新生產(chǎn)廠；⑥新適應(yīng)癥；⑦未經(jīng)新藥申請已上市的藥品。療效潛力分為P（指療效優(yōu)于市售藥）和S（指療效和安全性與市售藥相似）。

《歐盟藥品注冊法規(guī)》中規(guī)定新藥：①已批準上市許可藥品的同分異構(gòu)體，或其同分異構(gòu)體的混合物、復(fù)合物、衍生物，或已批準上市藥品的鹽類化學物，因其安全性和有效性與已批準上市的“母體”化學物質(zhì)有顯著差異。②已被歐盟批準為醫(yī)藥產(chǎn)品的生物制品物質(zhì)，當其分子結(jié)構(gòu)、組分來源的特性或制造過程發(fā)生明顯改變時，這種變化了的生物制品屬于新活性物質(zhì)。③一種放射性核素或配體的放射藥用物質(zhì)，過去沒有被歐盟批準為藥品，或連接分子與放射性核素的耦聯(lián)方式未被歐盟批準過。我國新藥定義：

2002年9月15日起施行的《中華人民共和國藥品管理法實施條例》中定義新藥是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。2007年10月1日起施行《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）中進一步明確了“對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報”。同時規(guī)定“改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應(yīng)癥的注冊申請獲得批準后不發(fā)給新藥證書；靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外”等法律條文。二、創(chuàng)新藥物的分類及特征

依據(jù)創(chuàng)新藥物的定義及特點，其可分為改變藥物應(yīng)用形式的創(chuàng)新藥物、部分創(chuàng)新藥物及完全創(chuàng)新藥物等主要類型

1．改變藥物應(yīng)用形式的創(chuàng)新藥物：主要包括改變藥物適應(yīng)證、改變給藥途徑、新的復(fù)方制劑等。此類藥物既沒有新的物質(zhì)出現(xiàn)，也不會產(chǎn)生新的作用機制，主要是改善藥物療效，增加適應(yīng)證，滿足藥品市場品種需求。其特征是投入成本低，開發(fā)周期短，市場見效快。3.完全創(chuàng)新藥物：主要指在臨床上至今尚沒有應(yīng)用的新藥。這類新藥在化學結(jié)構(gòu)、作用機制或療效上都具一定特點，具有全新的化學結(jié)構(gòu)可以作為藥物直接應(yīng)用或作為先導(dǎo)化合物產(chǎn)生一類新型藥物，例如青霉素類抗生素，具有良好的臨床效果，但同樣作用的頭孢菌素及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素仍然具有巨大的開發(fā)價值，并形成了新的一類藥物。隨著生命科學的發(fā)展和對人體生理、生化、病理過程的認識不斷深入，特別是分子生物學技術(shù)的發(fā)展及人類基因組計劃的完成和功能基因的研究，為尋找新的藥物作用靶點提供了前所未有的技術(shù)支撐，根據(jù)新的作用靶點發(fā)現(xiàn)具有新作用機制的藥物成為創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)的又一特點，已經(jīng)受到藥物研究人員的重視，尋找新的藥物作用靶點已成藥物研究的重要內(nèi)容之一。全新藥物的發(fā)現(xiàn)是一個漫長的過程，能夠作為藥物作用靶點或作用環(huán)節(jié)的病理變化的發(fā)現(xiàn)都是需要艱苦的過程，有賴于長期的基礎(chǔ)研究工作積累。21新藥的類型和發(fā)現(xiàn)的特點類型創(chuàng)新特點發(fā)現(xiàn)途徑創(chuàng)新產(chǎn)品新型制劑劑型研究復(fù)方配伍理論研究新適應(yīng)癥藥物篩選部分創(chuàng)新藥物優(yōu)化結(jié)構(gòu)提高療效定向篩選機理相同結(jié)構(gòu)不同定向研究同樣機制用途不同藥物篩選創(chuàng)新藥物新靶點，新化合物新靶點，已知化合物隨機篩選已知靶點，新化合物（二）化學藥品注冊分類

1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復(fù)方制劑；（6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準的新適應(yīng)癥。2.改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；（4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應(yīng)癥。4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6.已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。（三）生物制品注冊分類

1.未在國內(nèi)外上市銷售的生物制品。2.單克隆抗體。3.基因治療、體細胞治療及其制品。4.變態(tài)反應(yīng)原制品。5.由人的、動物的組織或者體液提取的，或者通過發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制品。6.由已上市銷售生物制品組成新的復(fù)方制品。7.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的生物制品。8.含未經(jīng)批準菌種制備的微生態(tài)制品。9.與已上市銷售制品結(jié)構(gòu)不完全相同且國內(nèi)外均未上市銷售的制品（包括氨基酸位點突變、缺失，因表達系統(tǒng)不同而產(chǎn)生、消除或者改變翻譯后修飾，對產(chǎn)物進行化學修飾等）。10.與已上市銷售制品制備方法不同的制品（例如采用不同表達體系、宿主細胞等）。11.首次采用DNA重組技術(shù)制備的制品（例如以重組技術(shù)替代合成技術(shù)、生物組織提取或者發(fā)酵技術(shù)等）。12.國內(nèi)外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥的制品。13.改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。14.改變給藥途徑的生物制品（不包括上述12項）。15.已有國家藥品標準的生物制品。新藥研發(fā)技術(shù)路線藥物靶點研究活性化合物候選藥物化學結(jié)構(gòu)優(yōu)化臨床前研究I期臨床研究IV臨床新藥發(fā)現(xiàn)新藥臨床研究新藥上市中藥成分配伍研究天然產(chǎn)物研究篩選模型研究藥物活性篩選新藥設(shè)計藥物制劑研究藥物代謝研究藥物療效研究藥物制備研究質(zhì)量標準研究藥物安全評價II期臨床研究III期臨床研究中藥新藥研究上市新藥發(fā)現(xiàn)就是在確定了所針對疾病的類型或藥物作用受體(或靶點)以后，對先導(dǎo)化合物的確定和優(yōu)化。藥物發(fā)現(xiàn)是一個過程。通過對先導(dǎo)化合物進行結(jié)構(gòu)修飾和改造而獲得目的化合物，再確定其性質(zhì)和結(jié)構(gòu)，然后通過對生物系統(tǒng)的各項試驗，了解該化合物的藥效、毒性及其與機體的相互作用，并對構(gòu)效關(guān)系進行研究。簡單地說，就是發(fā)現(xiàn)具有特定治療作用的新化學實體(NCE)，將其作為候選藥物進行進一步研究。藥物靶點是指那些能夠與特定藥物特異性結(jié)合并產(chǎn)生特定作用（主要是指調(diào)節(jié)生理功能，改變病理過程，緩解疾病癥狀，治療疾病等作用）的生物大分子或特定的生物分子結(jié)構(gòu)。新藥研究發(fā)展的時間過程和成功率Time(years)Successrates:1in10000overcomeshurdlesbetweendiscoveryandapprovalDiscovery2~10yearsPreclinicaltestingLab.&animaltestingPhase120~80healthyPhase3100~300patientsPhase2100~300patientsFDARevuew/ApprovalAdditionalPostmarketingtesting500~10000Screened

250Preclinicaltest5Clinicaltest1ApprovedbyFDA

不同歷史時期新藥研究發(fā)現(xiàn)的時間周期4.74.75.76.63.62.82.44.54.42.12.81.98.811.013.213.2PreclinicalphaseClinicalphaseApprovalphaseDevelopmenttime(years）新藥開發(fā)過程中前期和后期開發(fā)研究的內(nèi)容前期開發(fā)后期開發(fā)藥物制備工藝和劑型工藝研究長期穩(wěn)定性研究臨床前的藥理藥效學研究最終劑型的確立亞急性毒性研究后期的II期臨床研究長期毒性研究III期臨床研究特殊毒理學研究新藥報批資料整理“三致”試驗研究新藥申報和評價有選擇的I期臨床研究新藥上市后的再評價早期的II期臨床研究IND申請藥物研發(fā)的主要階段基礎(chǔ)研究可行性分析項目研究階段---臨床前研究非臨床開發(fā)---總體評價臨床研究基礎(chǔ)研究

通過靶分子的確定和選擇、靶分子的優(yōu)化、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)及先導(dǎo)化合物的優(yōu)化等過程發(fā)現(xiàn)疾病治療的多種靶點以及相關(guān)的新化學實體。這是藥物發(fā)現(xiàn)階段中最重要和最有意義的，也是最富挑戰(zhàn)性和最有風險的首要一步。

靶分子的確定和選擇是新藥研究的起始工作，影響靶分子確定的因素很多，主要有用于治療的疾病類型，臨床要求，篩選方法和模型的建立。近年來由于科學技術(shù)的發(fā)展，特別是生物技術(shù)的發(fā)展，使許多與臨床疾病有關(guān)的受體和酶被克隆和表達出來，更加方便了靶分子的確定和選擇20世紀研究集中于細胞膜上的酶和受體靶，到21世紀將擴大到核酸和糖類等，進行細胞和基因的修飾和調(diào)控，研究重點將轉(zhuǎn)向細胞核內(nèi)進行。細胞的生物學行為受外源信號控制，信號傳遞過程的偏差引起各類疾病，因而阻斷特定細胞內(nèi)信號傳遞途徑可治療疾病。細胞內(nèi)信號傳遞是經(jīng)由一系列蛋白質(zhì)－蛋白質(zhì)相互作用實現(xiàn)的，以相互作用的結(jié)構(gòu)特征為基礎(chǔ)，設(shè)計和開發(fā)治療性小分子藥物是可行和合理的。靶分子的優(yōu)化是指在確定了所研究的靶分子后，對該靶分子的結(jié)構(gòu)及其與配基的結(jié)合部位、結(jié)合強度以及所產(chǎn)生的功能等進行的研究。通過研究要弄清楚酶(或受體)和配基結(jié)合后產(chǎn)生功能的強度和持續(xù)時間，以及激動劑和桔抗劑之間的活性差別。靶分子可以發(fā)展成為篩選的工具，或用于高通量篩選。在此基礎(chǔ)上還可以研究這些靶分子(多為酶或蛋白)的X—射線單晶衍射，便于開展計算機輔助藥物設(shè)計。先導(dǎo)化合物的尋找和發(fā)現(xiàn)是在對靶分子研究和認識的基礎(chǔ)上開展的工作。在選定靶分子后，接著要尋找對靶分子有較高親和力，且能產(chǎn)生較高活性和選擇性的先導(dǎo)化合物。親和力是指配基和酶或受體結(jié)合的緊密程度；活性表示配基與靶分子結(jié)合后，產(chǎn)生生化或生理響應(yīng)的能力；而選擇性表示配基識別所作用靶分子，而不和其他靶分子產(chǎn)生相互作用的能力。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化是在確定先導(dǎo)化合物后所展開的進一步研究，對于先導(dǎo)化合物，不僅要求其具有親和性，一定的活性和選擇性，還應(yīng)該具有較好的生物利用度、化學穩(wěn)定性以及對代謝的穩(wěn)定性。影響這些特性的是化合物內(nèi)在的理化性質(zhì)，開展對先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化的目的是要為了獲得藥效最佳、副作用最少的新化學實體?？尚行苑治?/p>

可行性分析是考察基礎(chǔ)研究成果的可靠性、有效性以及適應(yīng)市場的價格能力。鑒于對新化學實體與疾病病理學相關(guān)的受體或生化通道的相關(guān)性所知尚少，故這是最難以決斷的困難階段。如何建立生物學體外、體內(nèi)檢測的生物模型和方法學，并對新化學實體進行結(jié)構(gòu)改造和構(gòu)效關(guān)系研究是目前常用的可行性分析方法之一，基礎(chǔ)研究和可行性分析是不可分的兩個階段，互相聯(lián)系，互相滲透。項目研究階段---臨床前研究藥學研究

藥理學研究

毒理學研究:

一般應(yīng)進行急性、亞急性、慢性毒性試驗，新的化學實體應(yīng)作三致試驗（致癌、致畸、致突變）。｛｛藥物化學

制劑學

質(zhì)量標準

主要藥效學研究一般藥理學研究

藥學研究

---藥物化學研究

一、化學結(jié)構(gòu)的確證

藥物的結(jié)構(gòu)確認是保證藥物物質(zhì)質(zhì)量和化學結(jié)構(gòu)的正確性的基本研究內(nèi)容。通過對化學合成藥物、半合成藥物、生物合成藥物或天然產(chǎn)物單體的結(jié)構(gòu)確證實驗，由圖譜解析和理化性質(zhì)、元素分析等綜合分析來獲得藥物化學結(jié)構(gòu)的結(jié)論。

二、理化性質(zhì)的研究

藥物的物理性狀及有關(guān)的理化常數(shù)：可用于鑒別該化合物或檢查其純雜程度?？赡苡绊懰幬镒饔玫挠嘘P(guān)性質(zhì)：如油水分配系數(shù)、解離度等。藥物的化學結(jié)構(gòu)，決定藥物的理化性質(zhì)，而理化性質(zhì)影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布、排泄及代謝過程。是藥物具有生理活性的重要因素。三、制備工藝的研究

原料藥物的制備工藝包括試制路線、反應(yīng)條件、合成工藝和工藝流程圖、化學原料來源和質(zhì)量、中間體來源和質(zhì)量、產(chǎn)品精制過程和工藝條件及質(zhì)量控制標準等都是制備工藝需要研究的問題。

四、藥物鑒別

鑒別即為定性試驗，用以鑒別藥物的真?zhèn)?。鑒別試驗應(yīng)根據(jù)藥物的化學結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，采用化學或物理的方法?；瘜W方法一般選用特征性的化學反應(yīng)．如顏色反應(yīng)或沉淀反應(yīng)等，也可以制成衍生物，再用衍生物的特征進行鑒別；物理方法一般采用儀器分析．如紅外、紫外、各種色譜技術(shù)等。鑒別方法應(yīng)該是靈敏度高、專屬性強。鑒別不是惟一判斷藥物真?zhèn)蔚囊罁?jù)，還要結(jié)合新藥其他方面的性質(zhì)，綜合考慮，才能得出正確結(jié)論。

五、雜質(zhì)檢查

雜質(zhì)檢查及其限度控制是新藥研究的一個重要方面。雜質(zhì)包括生產(chǎn)中使用的原料、試劑、殘留溶劑、中間體、反應(yīng)副產(chǎn)物以及外來雜質(zhì)(如生產(chǎn)中使用的金屬器皿、管道和不耐酸堿工具帶入)，以及由儲存過程中藥品分解產(chǎn)生的雜質(zhì)等。要采取多種手段和途徑，了解雜質(zhì)種類、性質(zhì)和含量，找出靈敏的檢測方法并控制其限度。

六、含量測定

測定新藥中有效成分的含量是保證其質(zhì)量的另一個重要手段，也是表示新藥純度的主要標志之一，一般是在雜質(zhì)檢查取得滿意結(jié)果后進行，測定方法的研究要選擇專屬性較強、準確、靈敏和簡便的方法。

七、穩(wěn)定性研究

藥物及其制劑的穩(wěn)定性包括物理穩(wěn)定性、微生物穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性三個方面。物理穩(wěn)定性是指藥品因物理變化而引起的穩(wěn)定性改變。微生物穩(wěn)定性是指因細菌、霉菌等微生物使藥品變質(zhì)而引起穩(wěn)定性的變化?；瘜W穩(wěn)定性是指藥物因受外界因素的影響或與制劑中其他組分等發(fā)生化學反應(yīng)而引起穩(wěn)定性的改變。藥學研究

－－新藥的制劑學研究

一、劑型確定

對于一個新藥來說，必須選擇適當?shù)膭┬?，合理的配方和良好的工藝，才能充分發(fā)揮藥效，降低毒性，克服藥物本身的某些缺點。理想的劑型應(yīng)該是有效性、安全性、穩(wěn)定性、生物等效性和均勻性的統(tǒng)一。選擇新藥劑型應(yīng)依據(jù)臨床醫(yī)療、預(yù)防的需要，依據(jù)藥物本身的性質(zhì)(理化性質(zhì)、作用部位、生物利用度、作用持續(xù)時間、給藥途徑等)，選擇合理的處方，優(yōu)質(zhì)的輔料和合適的工藝，經(jīng)過處方篩選比較來確定。

二、生物利用度試驗

生物利用度是指藥物制劑中主藥吸收程度和吸收速度的一種量度。生物利用度可以正確有效地評價藥物及制劑的內(nèi)在質(zhì)量，了解藥物的吸收情況，為新藥臨床評價選擇劑量和擬定給藥方案提供依據(jù)，確保臨床用藥安全、有效。生物利用度的程度和速度主要看三個特征參數(shù)：血藥濃度一時間曲線下的面積（AUC）；最高血藥濃度，即峰值Cmax以及達峰時間Tmax。一般采用的測定方法是單劑量或多劑量給藥，測定血藥濃度與時間的關(guān)系或藥物的排泄率(尿藥濃度法)。

三、穩(wěn)定性試驗

藥物制劑的穩(wěn)定性研究是在原料藥物穩(wěn)定性研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)藥物劑型的特點開展的，目的是通過制劑的穩(wěn)定性研究，保證制劑上市后在有效期內(nèi)藥物質(zhì)量符合質(zhì)量規(guī)定的要求，是保證藥品安全有效的基本評價研究項目。穩(wěn)定性試驗研究要求在不同溫度、濕度、光照下的加速試驗、長期放置試驗等內(nèi)容。藥學研究

--藥品質(zhì)量標準研究

為保證藥品質(zhì)量，必須制定出每種藥品的管理依據(jù)，即藥品的質(zhì)量標準，并對藥品質(zhì)量進行全面控制（從研究、生產(chǎn)、儲存到使用各個環(huán)節(jié)），以確保用藥的安全有效。新藥的質(zhì)量標準是新藥審批的內(nèi)容之一，要求研制單位在研究新藥及其生產(chǎn)工藝的同時，必須制定出新藥及其制劑的質(zhì)量標準草案，經(jīng)批準后方能進行臨床試驗和工廠試生產(chǎn)。藥理學研究

新藥的藥理研究包括主要藥效學研究和一般藥理研究。

主要藥效學研究回答的是候選藥物是否有效的問題，故應(yīng)根據(jù)候選藥物的分類及藥理作用特點，按照“新藥審批辦法”規(guī)定的技術(shù)要求操作，嚴格掌握供試藥物、動物選擇、生物模型、試驗設(shè)計、指標和統(tǒng)計等項規(guī)定，確保主要藥效結(jié)論性數(shù)據(jù)充足。藥效研究的基本要求如下：①方法應(yīng)有兩種以上，其中必須有整體實驗或動物模型實驗，所用方法和模型要能反應(yīng)藥理作用的本質(zhì)；②指標應(yīng)明確、客觀、可定量；③計量設(shè)計應(yīng)能反應(yīng)量效關(guān)系；④試驗應(yīng)用不同形式的對照（如劑量對照、陽性藥對照）；⑤給藥途徑應(yīng)和臨床用藥一致。

一般藥理學研究主要是研究藥效以外的藥理活性，包括藥代動力學和復(fù)方藥效學。由于新藥應(yīng)用到人體后，是分布在全身的，因此必須首先了解和回答新藥對機體的主要系統(tǒng)（如神經(jīng)、心血管、呼吸系統(tǒng)）的影響，這樣對候選藥物的全面作用有一個基本認識，其次要了解新藥藥理機制，或發(fā)現(xiàn)新的藥理作用，為臨床作用作好準備，這樣可正確掌握適應(yīng)癥和不良反應(yīng)。其試驗要求：①采用主要藥效試驗的給藥劑量和給藥途徑進行試驗；②一般應(yīng)在清醒動物上進行試驗，觀察指標應(yīng)盡可能廣泛；③實驗設(shè)計應(yīng)有神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)，其他相關(guān)的藥理指標也應(yīng)有所考慮?？傊磺兴幚碓囼灦急仨氉裱欢ǖ脑瓌t和規(guī)程才能達到預(yù)期的目的。毒理學研究

為了加強對新藥的管理，臨床前毒理學研究在監(jiān)督、制止藥害事故方面的重要性更顯重要，因此，除急性、亞急性或慢性毒性試驗外，還增加了三致試驗（致癌、致突變、致畸）。

一、急性毒性試驗

急性毒性試驗是指動物l天內(nèi)單次或多次(中藥或毒性很低的西藥等在24h內(nèi)分2—3次)給藥后在7—14d(如抗炎藥、抗瘧藥、或其他死亡時間拖得較長的藥物)中，連續(xù)觀察動物所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)及死亡情況。毒性試驗的觀察應(yīng)從定性和定量兩方面進行。所謂定性觀察就是觀察服藥后動物有哪些中毒表現(xiàn)，其毒性反應(yīng)出現(xiàn)和消失的速度如何，涉及哪些組織和器官，最主要的可能毒性靶器官是什么，損傷的性質(zhì)及可逆程度如何，中毒死亡過程有哪些特征，可能的死亡原因是什么等。所謂定量觀察就是觀察藥物毒性反應(yīng)與劑量的關(guān)系，主要指標有近似致死劑量(ALD)，半數(shù)致死劑量(LD50)和致死劑量，其中以LD50為主要定量指標(小動物)，大動物可用ALD。

二、長期毒性試驗

長期毒性試驗可以觀察連續(xù)反復(fù)給藥時，實驗動物出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，劑量與毒性效應(yīng)的關(guān)系，主要靶器官是什么，毒性反應(yīng)的性質(zhì)和程度。毒性反應(yīng)是否可逆等；還可觀察在連續(xù)反復(fù)給藥時，動物的耐受量，找出無毒反應(yīng)劑量、毒性反應(yīng)劑量及安全范圍；并可了解毒性產(chǎn)生時間，達峰時間，持續(xù)時間及可能反復(fù)產(chǎn)生毒性反應(yīng)的時間，有無遲發(fā)性毒性反應(yīng)，有無蓄積毒性或受試動物對藥物的耐受性等。

三、特殊毒性試驗

特殊毒性主要不是研究外源性物質(zhì)對機體的一般損傷及其機制，而是更著眼于研究哪些可能對遺傳物質(zhì)造成損傷，也就是說，損傷可能波及到子孫后代。其次，特殊毒性本身與遺傳物質(zhì)有關(guān)，從而可能與腫瘤、衰老及畸胎的發(fā)生等有關(guān)，足見其研究的意義。

四、其它毒性試驗

如皮膚給藥毒性試驗腔道用藥毒性試驗藥物依賴性試驗等非臨床開發(fā)---總體評價

非臨床開發(fā)是根據(jù)項目研究判斷候選藥物能否作為研究中新藥，并向藥物管理法定部門申請臨床研究的一個決策過程，它自始至終伴隨著項目研究同步進行，其核心是一個安全評估問題，當然還包括專利申請、市場競爭和商業(yè)銷售的評估。在總體評估時，應(yīng)允許提出各種批評性意見（特別是可能是毒性，因為接近80％的候選藥物因此而夭折），以便根據(jù)現(xiàn)有信息資料或重復(fù)試驗，作出肯定回答。同時也可依靠醫(yī)學專家，憑籍臨床經(jīng)驗，對治療適應(yīng)癥和不良反應(yīng)，甚至包括治療花費等各方面提供有價值的預(yù)測。最后通過綜合途徑，選擇多種類似候選藥物中最好的，設(shè)計臨床研究計劃。臨床研究

由于人類和動物對新藥的藥效學及藥代動力學存在種族差異，而且，動物的病理模型與人類的疾病相差較大，對某些動物試驗一致有效，耐受性良好的藥物，在人體應(yīng)用時與動物試驗結(jié)果相反，會產(chǎn)生無效或不耐受。因此，只有經(jīng)過臨床試驗后，才能確證該藥是否有實際應(yīng)用價值，能否被新藥審評中心批準投產(chǎn)及進入市場。臨床研究通常經(jīng)過四期，才能完成對研究中新藥的評估。

新藥臨床研究的基本原則：法規(guī)原則、醫(yī)學倫理原則、實驗設(shè)計原則、研究道德原則、統(tǒng)計分析原則。在大多數(shù)國家，新藥臨床試驗分為四期，并對每期臨床試驗提出了基本的準則和技術(shù)要求。

Ⅰ期臨床試驗：也稱臨床藥理和毒理作用試驗期。在人體首先觀察的是藥物的安全性，而不是藥效，它通常在健康志愿受試者中實施。根據(jù)預(yù)先規(guī)定的劑量，由小到大，一次一人的增加，以確定可以接受的劑量，而不致引起毒副作用。然后進行多次給藥試驗，以確定適合Ⅱ期臨床試驗所要用的劑量和程序。在Ⅰ期臨床試驗中，還要進行健康受試者的藥物動力學研究。在健康受試者試驗完成后，Ⅰ期臨床試驗也可在少數(shù)患者中進行初步試驗。一般規(guī)定Ⅰ期臨床試驗所需的總例數(shù)為20－50例，必要時需更多的受試者。

Ⅱ期臨床試驗：也稱臨床治療效果的初步探索試驗。本期臨床試驗在較小規(guī)模的病例上對藥物的療效和安全性進行臨床研究。在此期，藥物療效和安全性必須在每一位患者進行嚴格觀察。一般觀察例數(shù)不超過100例，有時也需要200例或更多病例。在這一期臨床還需要進行藥物動力學和生物利用度研究，觀察在病人和健康人的藥物動力學差異。Ⅱ期臨床試驗主要為Ⅲ期臨床研究做準備，以確定初步治療適應(yīng)癥和治療方案。

Ⅲ期臨床試驗：也稱治療的全面評價臨床試驗。在新藥初步確定有較好的療效以后，必須用相當數(shù)量的同種病例，與現(xiàn)有的標準藥物（也稱參比對照藥物）進行大規(guī)模的對比研究，一般試驗在300例以上，有的藥物要超過千例。所選病例必須有嚴格的對比試驗研究，全面評價新藥的療效和安全性，以證實新藥有無治療學和安全性的特征，是否值得批準上市應(yīng)用。

Ⅳ期臨床試驗：也稱銷售后臨床監(jiān)視期。經(jīng)過以上三期臨床試驗后，使新藥得到批準銷。在上市后，還需要進行上市后的臨床監(jiān)視，即Ⅳ期臨床試驗。通過臨床調(diào)查，監(jiān)視有無副作用，副作用發(fā)生率有多高。如果發(fā)現(xiàn)有明顯的新藥缺陷（如療效不理想、副作用發(fā)生率高而嚴重），上市后仍可宣布淘汰。Ⅳ期臨床試驗的目的也是為了使更多的臨床醫(yī)生了解新藥、認識新藥，所發(fā)表的臨床結(jié)果對制藥公司也起有宣傳作用。附：我國新藥研究申報資料目錄

一、中藥及天然藥物申報資料項目綜述資料：

1.藥品名稱。

2.證明性文件。

3.立題目的與依據(jù)。

4.對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價。

5.藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻。

6.包裝、標簽設(shè)計樣稿。一、我國中藥及天然藥物申報資料項目藥學研究資料：

7.藥學研究資料綜述。

8.藥材來源及鑒定依據(jù)。

9.藥材生態(tài)環(huán)境、生長特征、形態(tài)描述、栽培或培植（培育）技術(shù)、產(chǎn)地加工和炮制方法等。

10.藥材標準草案及起草說明，并提供藥品標準物質(zhì)及有關(guān)資料。

11.提供植物、礦物標本，植物標本應(yīng)當包括花、果實、種子等。

12.生產(chǎn)工藝的研究資料、工藝驗證資料及文獻資料，輔料來源及質(zhì)量標準。

13.化學成份研究的試驗資料及文獻資料。

14.質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料。

15.藥品標準草案及起草說明，并提供藥品標準物質(zhì)及有關(guān)資料。

16.樣品檢驗報告書。

17.藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。

18.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標準。一、我國中藥及天然藥物申報資料項目藥理毒理研究資料：

19.藥理毒理研究資料綜述。

20.主要藥效學試驗資料及文獻資料。

21.一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。

22.急性毒性試驗資料及文獻資料。

23.長期毒性試驗資料及文獻資料。

24.過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性、依賴性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗資料和文獻資料。

25.遺傳毒性試驗資料及文獻資料。

26.生殖毒性試驗資料及文獻資料。

27.致癌試驗資料及文獻資料。

28.動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。一、我國中藥及天然藥物申報資料項目臨床試驗資料：

29.臨床試驗資料綜述。

30.臨床試驗計劃與方案。

31.臨床研究者手冊。

32.知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。

33.臨床試驗報告。二、我國化學藥品新藥申報資料項目

（一）綜述資料

1.藥品名稱。

2.證明性文件。

3.立題目的與依據(jù)。

4.對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價。

5.藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻。

6.包裝、標簽設(shè)計樣稿。二、我國化學藥品新藥申報資料項目（二）藥學研究資料

7.藥學研究資料綜述。

8.原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料。

9.確證化學結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文獻資料。

10.質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料。

11.藥品標準及起草說明，并提供標準品或者對照品。

12.樣品的檢驗報告書。

13.原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標準、檢驗報告書。

14.藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。

15.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標準。二、我國化學藥品新藥申報資料項目（三）藥理毒理研究資料

16.藥理毒理研究資料綜述。

17.主要藥效學試驗資料及文獻資料。

18.一般藥理學的試驗資料及文獻資料。

19.急性毒性試驗資料及文獻資料。

20.長期毒性試驗資料及文獻資料。

21.過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗資料和文獻資料。

22.復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。

23.致突變試驗資料及文獻資料。

24.生殖毒性試驗資料及文獻資料。

25.致癌試驗資料及文獻資料。

26.依賴性試驗資料及文獻資料。

27.非臨床藥代動力學試驗資料及文獻資料。二、我國化學藥品新藥申報資料項目（四）臨床試驗資料

28.國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗資料綜述。

29.臨床試驗計劃及研究方案。

30.臨床研究者手冊。

31.知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。

32.臨床試驗報告。三、我國生物制品藥物新藥申報資料項目

（一）綜述資料

1.藥品名稱。

2.證明性文件。

3.立題目的與依據(jù)。

4.研究結(jié)果總結(jié)及評價。

5.藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻。

6.包裝、標簽設(shè)計樣稿。三、我國生物制品藥物新藥申報資料項目

（二）藥學研究資料

7.藥學研究資料綜述。

8.生產(chǎn)用原材料研究資料：（1）生產(chǎn)用動物、生物組織或細胞、原料血漿的來源、收集及質(zhì)量控制等研究資料；（2）生產(chǎn)用細胞的來源、構(gòu)建（或篩選）過程及鑒定等研究資料；（3）種子庫的建立、檢定、保存及傳代穩(wěn)定性資料；（4）生產(chǎn)用其它原材料的來源及質(zhì)量標準。

9.原液或原料生產(chǎn)工藝的研究資料，確定的理論和實驗依據(jù)及驗證資料。

10.制劑處方及工藝的研究資料，輔料的來源和質(zhì)量標準，及有關(guān)文獻資料。

11.質(zhì)量研究資料及有關(guān)文獻，包括參考品或者對照品的制備及標定,以及與國內(nèi)外已上市銷售的同類產(chǎn)品比較的資料。

12.臨床試驗申請用樣品的制造和檢定記錄。

13.制造和檢定規(guī)程草案，附起草說明及檢定方法驗證資料。

14.初步穩(wěn)定性研究資料。

15.直接接觸制品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標準。三、我國生物制品藥物新藥申報資料項目（三）藥理毒理研究資料

16.藥理毒理研究資料綜述。

17.主要藥效學試驗資料及文獻資料。

18.一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。

19.急性毒性試驗資料及文獻資料。

20.長期毒性試驗資料及文獻資料。

21.動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。

22.遺傳毒性試驗資料及文獻資料。

23.生殖毒性試驗資料及文獻資料。

24.致癌試驗資料及文獻資料。

25.免疫毒性和/或免疫原性研究資料及文獻資料。

26.溶血性和局部刺激性研究資料及文獻資料。

27.復(fù)方制劑中多種組份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。

28.依賴性試驗資料及文獻資料。三、我國生物制品藥物新藥申報資料項目（四）臨床試驗資料

29.國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗資料綜述。

30.臨床試驗計劃及研究方案草案。

31.臨床研究者手冊。

32.知情同意書樣稿及倫理委員會批準件。

33.臨床試驗報告。三、我國生物制品藥物新藥申報資料項目（五）其他

34.臨床前研究工作簡要總結(jié)。

35.臨床試驗期間進行的有關(guān)改進工藝、完善質(zhì)量標準和藥理毒理研究等方面的工作總結(jié)及試驗研究資料。

36.對審定的制造和檢定規(guī)程的修改內(nèi)容及修改依據(jù)，以及修改后的制造及檢定規(guī)程。

37.穩(wěn)定性試驗研究資料。

38.連續(xù)3批試產(chǎn)品制造及檢定記錄。思考題根據(jù)藥物的來源不同，分別舉出3~5個你認為具有代表性的創(chuàng)新藥物，說明其新藥注冊分類，適應(yīng)癥、生產(chǎn)廠家及銷售狀況。總結(jié)近5年FDA及SFDA批準上市新藥并對新藥研發(fā)現(xiàn)狀進行分析。第四節(jié)新藥研究現(xiàn)狀和趨勢

新藥研發(fā)概況新藥研發(fā)的趨勢（1）藥物研發(fā)重心隨世界疾病譜變化1970s、1980s1990s當下感染性疾病消化系統(tǒng)疾病高血壓高血脂糖尿病抑郁癥腫瘤慢性病老年疾病新藥研發(fā)概況疾病譜變化驅(qū)動市場研發(fā)方向未來幾年超過全球市場平均增幅的特定疾病領(lǐng)域有：自身免疫性疾病多發(fā)性硬化癥癌癥抗病毒感染免疫抑制免疫激發(fā)疾病慢性病老年疾病代謝綜合癥神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別是抑郁癥

臨床在研新藥分類分析抗腫瘤、神經(jīng)及精神、感染、內(nèi)分泌及代謝、免疫五大類疾病在研藥物占85%抗腫瘤在研藥物占三成2011年全球藥品市場達9420億美元，較2002年增加了4220億美元。增長速度緩慢下滑。2002年是9.2%，2010年是4.5%，為歷史最低，2011年微調(diào)到5.1%。（2）藥物增速雖減，仍是社會剛性需求（3）新興市場不斷崛起新興市場的份額從2006年的14%提高到20%，預(yù)計在2016年達到30%。但在體量上未來5年還是以歐美國家為主（>30%）。從市場增速上看，未來幾年新興市場增長快速（>10%），而發(fā)展市場增速緩慢(<5%）醫(yī)藥支出份額的地區(qū)分布市場年均增長率的地區(qū)分析隨著重磅炸彈專利到期的高峰到來，仿制藥市場將得到極大的發(fā)展，市場份額比重從2011年25%增加到2016年35%（預(yù)估）仿制藥在新興市場中占的比重非常顯著，而成熟市場中穩(wěn)定在14%~18%2011年，Teva公司仍然是非專利藥物市場的龍頭，但是諾華正在迎頭趕上。大醫(yī)藥公司紛紛轉(zhuǎn)型仿制藥（4）仿制藥市場快速增長近期在美國失去獨占市場權(quán)利的10種“重磅炸彈”級產(chǎn)品藥品名稱公司全球市場（億美元）專利到期損失估算匹格列酮武田制藥43.002012.851.82%草酸依地普侖森林實驗室公司23.162012.352.63%氯吡格雷百時美施貴寶61.542012.548.79%富馬酸喹硫平阿斯利康41.482012.322.63%奧氮平禮來50.262011.1019.4%阿伐他汀輝瑞101.332011.1118.35%孟魯司特鈉默沙東49.872012.815.96%纈沙坦諾華60.532012.915.89%莫達非尼梯瓦11.202012.449.4%非諾貝特雅培15.822012.76.68%

隨著專利到期藥品的不斷增加，仿制藥市場近期將擴容至4,700億美元，其中60%是已經(jīng)在生產(chǎn)和銷售的仿制藥，其它40%是新產(chǎn)生的仿制藥。國家2010年占比（%）2015年占比（%）美國13.421.5英國21.327.5德國16.221.5加拿大24.227.5法國11.913.5西班牙12.815.5（5）基礎(chǔ)研究是藥物創(chuàng)新源動力2011年FDA批準的新藥中，有17個被認為突破性的成果。對這些藥物所出版的參考文獻進行評估，排除了2個藥，確定了與15個藥最密切相關(guān)的15篇基礎(chǔ)研究論文，這些論文為新藥的發(fā)展做出決定性貢獻。新藥基礎(chǔ)研究論文新藥基礎(chǔ)研究論文從FDA年度批準的新藥數(shù)量上來看，歷年NBE的占比沒有超過50%

NBE的占比分階段地提高，近幾年NBE占比在30%以上（6）化學藥主導(dǎo)市場，生物藥快速成長FDA批準新藥數(shù)（1998~2011）

新小分子實體（NME)生物制品（NBE)

生物制藥的市場份額在逐年上升，2011年生物制藥的份額占到了18%Top100的銷售額中，生物制藥的市場份額增加非常顯著，遠大于其在整體市場中的表現(xiàn)。2004-2014年以來批準藥物合并峰值銷售2003年及2013年世界10大暢銷藥2003年2013年序號藥品名稱銷售額（億美元）藥品名稱疾病類型銷售額（億美元）1阿托伐他丁（立普妥、LIPITOR）92.31阿達木單抗(Humira）斑狀塊銀屑病、節(jié)段性結(jié)腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎等多種炎癥疾病110.22Epoetinalfa(阿法依泊汀EPOGEN/Procrit)64.19依那西普（Enbrel）自身免疫性疾病87.763辛伐他?。ㄊ娼抵甖ocor）50.11英利昔單抗（Remicade）風濕性關(guān)節(jié)炎、節(jié)段性回腸炎83.834氨氯地平（絡(luò)活喜、NORVASC）43.36舒利迭/沙美特羅（Advair/Seretide）82.55Zyprexa(奧氮平,再普樂)42.77甘精胰島素（Lantus）75.92003年及2013年世界10大暢銷藥2003年2013年序號藥品名稱銷售額（億美元）藥品名稱疾病類型銷售額（億美元）6Seretide/Advair(氟替卡松＋沙美特羅,舒悅泰)36.31美羅華/利妥昔單抗（Rituxan/MabThera）757Lansoprazole(蘭索拉唑,Prevacid)33.22阿瓦斯汀（Avastin）結(jié)腸癌67.518Nexium(Esomeprazole,耐信)33.02赫賽?。℉erceptin）治療某些HER-2陽性乳癌65.69ZOLOFT（左洛復(fù),舍曲林）31.18瑞舒伐他汀（Cresto)降膽固醇60.4410Seroxat/Paxil（賽樂特,帕羅西?。?0.78阿立哌唑（Abilify）治療精神分裂癥和其他病癥55.01

2011年10月09日，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《2010年藥品注冊審批年度報告》。

藥品注冊，是國家食品藥品監(jiān)督管理局依照《藥品管理法》的規(guī)定，根據(jù)藥品注冊申請人的申請，對擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進行審查，并決定是否同意其申請的審批過程。在藥品研制、生產(chǎn)、流通、使用的全過程監(jiān)管中，藥品注冊管理是從源頭上對藥品安全性和有效性實施監(jiān)管的重要手段，其根本目的是通過科學評價，保證上市藥品安全有效，保障和促進公眾健康2010年藥品批準生產(chǎn)上市情況

2010年，共批準藥品注冊申請1000件。其中批準境內(nèi)藥品注冊申請886件，批準進口114件。批準上市藥品中，化學藥品數(shù)量仍居首位，占全年批準上市藥品的88.9%，其次為中藥，生物制品最少。與2009年相比較，2010年批準總數(shù)量增加26.2%，主要是由于化學藥品仿制藥批準數(shù)量的增加。

表：2010年批準的藥品情況注冊分類新藥改劑型仿制藥進口藥合計化學藥品1035164095889中

藥12959181生物制品121830合

計1000注：1.表中數(shù)據(jù)以受理號計，受理號系申請人提出的一件申請事項的編號。對各申請企業(yè)的原料藥、制劑、制劑不同規(guī)格分別予以編號。

2.表中新藥系根據(jù)《藥品注冊管理辦法》規(guī)定按照新藥管理的藥品?；瘜W藥品新藥包括化學藥品注冊分類1-4，中藥新藥包括中藥、天然藥物注冊分類1-7。

3.表中化學藥品改劑型為化學藥品注冊分類5，中藥改劑型為中藥、天然藥物注冊分類8。

4.表中化學藥品仿制藥為化學藥品注冊分類6，中藥仿制藥為中藥、天然藥物注冊分類9。

5.生物制品不進行分類。2009年與2010年批準的藥品對比

境內(nèi)藥品化合物（處方）和受理號的對應(yīng)關(guān)系

注冊分類新藥改劑型仿制藥合計化學藥品

（化合物/受理號））69/10337/51291/640397/794中

藥

（處方/受理號10/1247/599/966/802009年與2010年批準的境內(nèi)藥品對比

在886件境內(nèi)藥品注冊申請中，化學藥品794件，中藥80件，生物制品12件。新藥有124件，占14%；改劑型111件，占13%；仿制藥651件，占73%。批準藥品的適應(yīng)癥

序號12345適應(yīng)癥抗感染糖尿病心血管呼吸系統(tǒng)抗腫瘤類

批準數(shù)量占前10位的品種中，抗生素類占了6席，反映近幾年藥品生產(chǎn)企業(yè)仍然對抗生素品種進行了大量的投入。上述抗生素品種均屬于頭孢類、沙星類等常規(guī)類別，未見新作用類型和新靶點的抗生素。新世紀世界新藥的研發(fā)趨勢

未來新藥研發(fā)的動力

21世紀的新藥研發(fā)動力是人類基因組研究、基因療法和基因工程藥物的開發(fā)。生物技術(shù)藥物將成為21世紀醫(yī)藥領(lǐng)域的新主角。隨著“人類基因組計劃”的實施，各類新的生物制品將不斷涌現(xiàn)，給新藥的研發(fā)、生產(chǎn)與銷售帶來無限廣闊的空間。

未來新藥研發(fā)的創(chuàng)新模式

新藥的研究開發(fā)，是一項多學科和多技術(shù)綜合利用的系統(tǒng)工程。近年來，由于計算機技術(shù)、現(xiàn)代合成技術(shù)、生物技術(shù)的應(yīng)用以及藥物化學與分子生物學、遺傳學、免疫學、酶學等學科的發(fā)展與相互滲透，為新藥開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。為了適應(yīng)時代的發(fā)展，未來新藥研究與創(chuàng)新將向五大模式轉(zhuǎn)變。

1、完全創(chuàng)新模式--又稱突破性新藥研究開發(fā)：指利用計算機技術(shù)和現(xiàn)代合成技術(shù)創(chuàng)制新穎的分子結(jié)構(gòu)類型；

2、模仿、延伸模式--即通過現(xiàn)有藥品的分子結(jié)構(gòu)修飾或體內(nèi)活性物質(zhì)的仿制研發(fā)新藥的模式；3、生物技術(shù)應(yīng)用模式--即利用基因重組技術(shù)、細胞融合技術(shù)和分離提取技術(shù)研發(fā)生物體的微量活性物質(zhì)模式；4、制劑改造模式--即利用現(xiàn)代技術(shù)通過對藥品劑型、輔料等的研究而提高療效的模式；5、工藝革新模式--利用現(xiàn)代新技術(shù)對老產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝進行重大的技術(shù)革新和技術(shù)改造；

6、平行開發(fā)模式

分子生物學、分子藥理學等學科的飛速發(fā)展導(dǎo)致大量“新靶標”的發(fā)現(xiàn),拓寬了新藥開發(fā)的方向，計算機輔助設(shè)計、組合化學和快速篩選技術(shù)大大提高了尋找和優(yōu)化先導(dǎo)化合物的速度，不僅縮短了各個階段本身的實施時間，同時也使識別“靶標”篩選并優(yōu)化活性化合物的階段能與臨床前試驗階段平行地進行,開創(chuàng)了新藥開發(fā)的新模式――平行模式。

新世紀新藥研發(fā)的特點

隨著對生命過程和疾病機制的進一步認識，21世紀新藥的研發(fā)將呈現(xiàn)基于基因和分子水平的研究特點。研究的熱點將集中在先導(dǎo)化合物的發(fā)掘、設(shè)計上。主要有以下特點：1、合理的藥物設(shè)計：依據(jù)生命科學研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道、核酸等潛在的藥物作用靶點，再參考其內(nèi)源性配體或天然底物的化學結(jié)構(gòu)特征來設(shè)計藥物分子，以發(fā)現(xiàn)選擇性作用于靶點的新藥。這些藥物往往具有活性強、選擇性好、副作用小的特點。這是目前新藥研究的主要方向之一。

據(jù)報道,迄今已發(fā)現(xiàn)作為治療藥物靶點的總數(shù)已達到417個,還不包括抗菌、抗病毒、抗寄生蟲藥的作用靶點,其中受體尤其是G2蛋白偶聯(lián)的受體(GPCR)靶點占絕大多數(shù)。就目前上市的藥物來說,以受體為作用靶點的藥物約占52%,以酶為作用靶點的藥物約占22%,以離子通道為作用靶點的藥物約占6%,以核酸為作用靶點的藥物占約3%,其余藥物的作用靶點尚不清楚。

以受體為靶點的新藥研究：

腎上腺受體有A1、A2、B1、B2、B3亞型；多巴胺受體有D1、D2、D3、D4、D5亞型；阿片受體有L、J、R、D亞型；組胺受體有H1、H2、H3亞型；5-羥色胺受體有5-HT1A、1F，5-HT2A、2C，5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT7亞型等。以酶為靶點的新藥研究：

降壓藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、腎素抑制劑、調(diào)血脂藥HMG2CoA抑制劑、非甾體抗炎藥物中的環(huán)氧酶-(COX-2)抑制劑、抗腫瘤藥物中的芳構(gòu)酶抑制劑、前列腺增生治療藥中的5A還原酶抑制劑等。以離子通道為靶點的新藥研究：

藜蘆堿和一些脂溶性的動物毒素如?？舅氐饶芤餘a+通道開啟,而結(jié)構(gòu)具有胍基正離子的河豚毒素則阻斷Na+通道。第I類抗心律失常藥為Na+通道阻斷劑的藥物奎尼丁、利卡因、美西律、恩卡尼、普羅哌酮等。作用于