2022醛糖還原酶與人類疾病相關(guān)性的病理和機(jī)制研究進(jìn)展(全文)

2022醛糖還原酶與人類疾病相關(guān)性的病理和機(jī)制研究進(jìn)展(全文)醛糖還原酶(Aldosereductase,AR)屬于煙酰胺腺嘌吟二核苷磷酸(NADPH)依賴型醛-酮還原酶家族,存在于神經(jīng)?肌肉?腦?腎臟?胎盤?血管?視網(wǎng)膜等組織中?不同組織的醛糖還原酶在其分子構(gòu)成?免疫原性及其他理化性質(zhì)稍有差別?醛糖還原酶可催化多種親水性的醛(包括醛形式的葡萄糖)還原為相應(yīng)的醇?醛糖還原酶為一含巰基的單鏈多肽,在體內(nèi)以單體形式存在,分子量為30~40kD,等電點(diǎn)為4.85~5.75?基于序列同一性,將多酮還原酶(AKR)分為不同的家族,從AKR1到AKR15,每個(gè)家族包含多個(gè)亞家族?由于AKR1家族的創(chuàng)始成員醛糖還原酶(AKR1B1)在糖尿病并發(fā)癥發(fā)展中的潛在作用,因此AKR1B是研究最多的亞家族?醛糖還原酶是多元醇途徑中的第一個(gè)酶,利用NADPH作為輔助因子將葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇?醛糖還原酶對(duì)葡萄糖?半乳糖和各種化合物具有不同的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)?本文詳細(xì)闡述醛糖還原酶與人類疾病發(fā)生的病理機(jī)制?1.多元醇途徑醛糖還原酶是所謂多元醇途徑的第一個(gè)酶,將葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇,然后山梨醇通過煙酰胺腺嘌吟(NAD)+依賴性反應(yīng)被山梨醇脫氫酶氧化為果糖?由于醛糖還原酶對(duì)葡萄糖的低親和力,在正常血糖條件下,葡萄糖優(yōu)先進(jìn)入糖酵解途徑和單磷酸己糖分流,使得少于3%的葡萄糖被醛糖還原酶轉(zhuǎn)化為山梨醇[1]?然而,在高血糖條件下,如糖尿病受試者,己糖激酶飽和隨著細(xì)胞內(nèi)葡萄糖水平的增加;因此,大約30%的葡萄糖被導(dǎo)入多元醇途徑轉(zhuǎn)化為山梨醇[1]?后者不能被動(dòng)地?cái)U(kuò)散出去,并累積產(chǎn)生滲透不平衡,誘導(dǎo)水?dāng)U散進(jìn)入細(xì)胞?由此產(chǎn)生的腫脹和電解質(zhì)不平衡導(dǎo)致細(xì)胞損傷?除了山梨醇的積累之外,通過多元醇途徑的葡萄糖流量的增加導(dǎo)致輔因子NADPH和NAD+的水平降低,從而確定正確的NAD+/NADPH比率的不平衡?由于NADPH在防止活性氧(ROS)毒性方面發(fā)揮關(guān)鍵作用,作為抗氧化酶(如谷胱甘肽還原酶)的輔助因子,消耗NADPH會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞氧化應(yīng)激增加[2]?此外,NADPH也是一氧化氮合酶的輔助因子,因此,在高血糖的情況下,醛糖還原酶與一氧化氮合酶競(jìng)爭輔助因子NADPH可能會(huì)限制一氧化氮的產(chǎn)生,導(dǎo)致血管收縮缺血和神經(jīng)傳導(dǎo)減慢[3]?同時(shí),由于多元醇途徑的高活性導(dǎo)致NADH的增加,從而導(dǎo)致甘油二酯的合成增加?后者是蛋白激酶C(PKC)的激活劑,進(jìn)而誘導(dǎo)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活化?MAPK磷酸化轉(zhuǎn)錄因子從而產(chǎn)生正?；虮磉_(dá)的改變,可能發(fā)生凋亡現(xiàn)象和血管并發(fā)癥[4-5]?與多元醇途徑活性增加有關(guān)的另一個(gè)有害作用涉及果糖的積累,其被認(rèn)為是導(dǎo)致形成晚期糖化終產(chǎn)物(AGEs)的糖化劑[6]?AGEs的存在有助于糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展,如白內(nèi)障和腎病的形成?糖基化產(chǎn)物是通過葡萄糖或果糖的羰基與蛋白質(zhì)的氨基之間的非酶促反應(yīng)(Maillard反應(yīng))產(chǎn)生的?這種反應(yīng)形成Schiff堿,Schiff堿可以重新排列成所謂的Amadori產(chǎn)物?這些早期產(chǎn)品最終經(jīng)歷不可逆的修飾,產(chǎn)生AGEs[7]?AGEs可以結(jié)合細(xì)胞表面的各種受體,刺激活性氧的產(chǎn)生,增加細(xì)胞通透性和炎癥,最終導(dǎo)致人類各種疾病[8]?2.醛糖還原酶,一種解毒酶除了在多元醇途徑中的作用外,醛糖還原酶還參與氧化應(yīng)激條件下的解毒過程?脂質(zhì)過氧化是氧化應(yīng)激的典型后果,會(huì)產(chǎn)生疏水性的醛類化合物,例如烷烴?烯烴和羥基烯烴,能夠通過修飾蛋白質(zhì)和核酸來誘導(dǎo)細(xì)胞損傷[9]?4-羥基-2,3-壬烯醛(hNE)是脂質(zhì)過氧化最相關(guān)的產(chǎn)物之一,被認(rèn)為是氧化應(yīng)激的經(jīng)典標(biāo)志物?HNE是一個(gè)非?；顫姷姆肿?這是由于C-1上存在羰基,C-2和C-3之間存在雙鍵,C-4上存在羥基?這種結(jié)構(gòu)使得HNE對(duì)各種靶器官進(jìn)行親核攻擊,導(dǎo)致靶器官受損[9-20]?HNE蛋白加合物的形成已被證明具有細(xì)胞毒作用[10]?HNE對(duì)細(xì)胞的作用取決于其細(xì)胞內(nèi)的濃度:雖然低濃度的HNE促進(jìn)某些細(xì)胞類型的增殖[11],高濃度的這種化合物阻斷細(xì)胞周期?HNE可以與Fas受體結(jié)合,從而激活誘導(dǎo)半胱天冬酶3磷酸化和活化的凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1(ASK1)和c-JunN-末端激酶(JNKs)?另一方面,細(xì)胞內(nèi)HNE通過與p53的相互作用調(diào)節(jié)凋亡基因的表達(dá)[12]?事實(shí)上,一些研究已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了HNE作為在氧化應(yīng)激條件下誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的介質(zhì)的作用,例如由H2O2和紫外線確定的細(xì)胞凋亡[11-12],并且在幾種心血管和神經(jīng)退行性疾病中發(fā)現(xiàn)了高濃度的HNE[13]?由于HNE的有害作用,需要控制其細(xì)胞內(nèi)濃度?HNE可以通過非酶和酶途徑解毒[14]?醛糖還原酶可以參與HNE的解毒,因?yàn)樗呋疕NE的羰基還原,形成1,4-二羥基-2,3-壬烯(DHN)?事實(shí)上,一些體外研究顯示,這種酶對(duì)脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物(例如HNE)的親和力與葡萄糖的親和力更強(qiáng)?發(fā)現(xiàn)HNE的米式常數(shù)(Km:酶促反應(yīng)速度與底物濃度之間的定量關(guān)系常數(shù))值在低微摩爾范圍(10~30μM),遠(yuǎn)低于報(bào)道的葡萄糖(35~200mM)[15-16]?然而,在這方面,應(yīng)該注意的是,當(dāng)考慮葡萄糖的開放形式時(shí),實(shí)際上是由酶轉(zhuǎn)化的形式,KM值顯著下降到約2.5μM[17]?3.醛糖還原酶和炎癥反應(yīng)HNE解毒的主要方法之一是HNE與谷胱甘肽(GSH)結(jié)合,導(dǎo)致形成3-谷胱甘肽基-4-羥基壬醛加合物(GS-HNE)[14]?GS-HNE的形成可能是自發(fā)的,但谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶會(huì)大大加快反應(yīng)的速度?形成的GS-HNE既可以氧化也可以還原?醛糖還原酶可以催化GS-HNE的還原,產(chǎn)生3-谷胱甘肽基-1,4-二氫心酮(GS-DHN)?后者可通過核因子kB(NF-κB)途徑誘導(dǎo)炎癥,從而導(dǎo)致繼發(fā)性糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生?增加GS-HNE和GS-DHN濃度的促炎作用也可能依賴于巨噬細(xì)胞的活化,可能是由Toll樣受體介導(dǎo)的?在這方面,用GS-HNE或GS-DHN治療后,巨噬細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子TNF-α的水平增加[18]?小結(jié)醛糖還原酶屬于醛酮還原酶家族中的AKR1B1,是一種依賴于NADPH的酶,能夠催化親水性和疏水性醛的還原?AKR1B1是所謂的多元醇途徑中的第一個(gè)酶,它允許葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇,山梨醇又被山梨醇脫氫酶氧化為果糖?多元醇通路在高血糖狀態(tài)下的激活被普遍認(rèn)為是引起一系列糖尿