膽汁淤積性疾病病理研究進(jìn)展及防治課件

膽汁淤積(淤膽)定義膽汁流的障礙使正常數(shù)量的膽汁不能抵達(dá)十二指腸，伴有膽汁內(nèi)成分如結(jié)合膽紅素、膽汁酸、膽固醇和堿性磷酸酶等反流至血梗阻性黃疸的發(fā)病機(jī)理

尿膽紅素陽(yáng)性,尿膽原缺如或減少結(jié)合膽紅素積聚膽道系統(tǒng)阻塞水平網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)紅細(xì)胞血紅蛋白非結(jié)合膽紅素血液結(jié)合膽紅素非結(jié)合膽紅素病因肝外膽管梗阻膽汁淤積性疾病肝內(nèi)膽管梗阻肝細(xì)胞分泌方式改變肝內(nèi)型膽汁淤積肝外膽道梗阻良性狹窄惡性狹窄良性狹窄炎癥性狹窄(化膿性膽管炎、硬化性膽管炎、急性膽囊炎、十二指腸憩室炎、寄生蟲(chóng))創(chuàng)傷性狹窄(外傷性膽道狹窄、膽道手術(shù)損傷、吻合口狹窄、管放置不當(dāng)致狹窄、肝移植后膽管狹窄)膽管結(jié)石(原發(fā)性、繼發(fā)性)外壓性狹窄(慢性胰腺炎、周圍占位性病變致膽道狹窄)先天性狹窄(先天性膽道閉鎖、膽總管囊腫合并膽管狹窄)腫瘤性狹窄(膽管上皮細(xì)胞腫瘤、膽管間皮細(xì)胞腫瘤)惡性狹窄肝外膽管癌(近端膽管癌、膽管中下端癌)壺腹癌(十二指腸乳頭、乳頭附近和壺腹內(nèi)粘膜、胰腺大導(dǎo)管口及膽總管十二指腸壁間部粘膜上皮)、胰腺頭部癌等肝內(nèi)膽汁淤積定義：任何病因引起肝細(xì)胞和或毛細(xì)膽管膽汁分泌功能障礙,或肝內(nèi)小膽管彌漫性梗阻所致。病因：肝細(xì)胞性膽汁淤積肝內(nèi)膽管梗阻性膽汁淤積肝細(xì)胞性膽汁淤積遺傳性獲得性α抗胰蛋白酶缺乏良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積妊娠期膽汁淤積綜合征異常膽汁酸合成病毒性肝炎、慢性肝炎、肝硬化酒精性肝炎、藥物充血性心衰、霍奇金病、淋巴肉瘤急性妊娠脂肪肝、術(shù)后膽汁淤積α抗胰蛋白酶缺乏癥α抗胰蛋白酶缺乏癥（α，）是一種常染色體隱性遺傳性疾病。α抗胰蛋白酶是由位于染色體上的基因編碼的，分子量約，含有個(gè)氨基酸殘基，能與靶蛋白酶結(jié)合形成一種：的緊密結(jié)構(gòu)而抑制多種蛋白酶活性，包括中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（，）、組織蛋白酶（）和蛋白酶（，），從而抑制相應(yīng)組織的降解。當(dāng)α－缺乏時(shí)對(duì)蛋白酶的抑制作用缺失，正常組織受到蛋白酶的降解而產(chǎn)生病變。的臨床表現(xiàn)雖然以肺氣腫等慢性阻塞性肺病為主要表現(xiàn)，但是肺部損害多在青年期后出現(xiàn)，而早期嬰兒時(shí)期則出現(xiàn)膽汁淤積性黃疸、進(jìn)行性肝功能損害（慢性肝炎、肝硬化、肝癌）等肝病癥狀。其中α－缺乏所引起的嬰兒時(shí)期膽汁淤積性黃疸是兒童肝病最常見(jiàn)的遺傳原因。肝內(nèi)膽管梗阻膽管細(xì)胞肝癌轉(zhuǎn)移性肝癌原發(fā)性膽汁性肝硬化肝內(nèi)型膽汁性肝炎肝內(nèi)型膽道閉鎖華支睪吸蟲(chóng)病囊性纖維化膽管消失綜合征發(fā)病

機(jī)制肝細(xì)胞膜可分為竇膜(基膜)、側(cè)膜和毛細(xì)膽管膜,二個(gè)鄰近肝細(xì)胞的膽管膜組成毛細(xì)膽管(),膽管系統(tǒng)以此為起點(diǎn),集合成小膽管()、葉間膽管()和間隔膽管()。膽汁排泄依靠細(xì)胞支架的功能完整。細(xì)胞支架由微絲和微管組成,微絲由肌動(dòng)蛋白組成,起自細(xì)胞側(cè)膜的帶狀橋粒,圍繞毛細(xì)膽管,以維持其張力,使膽汁排泄至小膽管。在肝細(xì)胞分泌的膽汁分為膽鹽依賴性和膽鹽非依賴性兩種,二類各占一半,前者是主動(dòng)耗能過(guò)程,后者是依賴電解質(zhì)(、等)的轉(zhuǎn)運(yùn)及的分泌。膽汁淤積可發(fā)生于膽汁排泄過(guò)程中任何部位。肝外膽管梗阻肝細(xì)胞質(zhì)膜上極性倒轉(zhuǎn)各種酶和載體從毛細(xì)膽管頂膜反向分布在肝竇底側(cè)膜毛細(xì)膽管底物進(jìn)入肝細(xì)胞后泌入血膽汁淤積肝內(nèi)膽管梗阻膽管梗阻毛細(xì)膽管擴(kuò)張肝細(xì)胞膜極性改變毛細(xì)膽管通透性增加酶和轉(zhuǎn)運(yùn)器轉(zhuǎn)移至竇面和側(cè)面膽汁反流入血液和淋巴液進(jìn)入肝細(xì)胞的底物入血肝細(xì)胞性膽汁淤積血液動(dòng)力學(xué)改變：膽汁最大分泌壓>肝竇灌注壓（），心衰或肝靜脈血栓形成時(shí)，肝靜脈壓膽汁流竇膜改變：）漿膜膽固醇含量增加使膜流動(dòng)性降低（雌二醇、氯丙嗪、單羥膽汁酸等））酶活性降低，膜轉(zhuǎn)運(yùn)器功能下降肝細(xì)胞性膽汁淤積細(xì)胞骨架改變：）抑制微管，降低膽鹽依賴的膽汁流（秋水仙堿））干擾膽鹽結(jié)合，降低膽汁酸分泌（吲哚美辛）毛細(xì)膽管改變：下調(diào)，降低陰離子分泌，包括膽鹽、膽紅素、黃溴酞鈉（雌激素、雌二醇、內(nèi)毒素）緊密連接的通透性增加膽汁酸代謝異常淤膽病理基本病理:膽汁在肝細(xì)胞、毛細(xì)膽管和庫(kù)普弗細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)積,肝細(xì)胞羽毛狀變性,毛細(xì)膽管內(nèi)膽栓形成淤膽病理急性淤膽慢性淤膽急性淤膽

淤膽不伴有其它明顯病變淤膽伴有點(diǎn)或灶性壞死炎性病灶淤膽伴有假性腺體和脂肪變性淤膽伴有巨細(xì)胞形成淤膽伴有小大包干管增生和膽栓形成淤膽伴有急性膽管炎淤膽伴有膽管變性和壞死慢性淤膽

纖維化形成,最終肝硬化最重要病因臨床

表現(xiàn)臨床表現(xiàn)黃疸：結(jié)合膽紅素血癥；金黃色（肝內(nèi)膽汁淤積）、黃綠色（原發(fā)性膽汁性肝硬化）、黃綠色（肝外膽管梗阻）瘙癢：日輕夜重黃疣：扁平型（眼內(nèi)眥、掌紋、乳下或頸胸、背）；結(jié)節(jié)型（腕、肘、膝、踝及臀伸側(cè)）肝腫大糞尿顏色改變：陶土色便、尿色深脂肪瀉：脂肪和脂溶性維生素吸收障礙肝性骨病:骨質(zhì)疏松和骨軟化生化變化生化變化血清結(jié)合膽紅素：>％總膽紅素血清酶類：血清總膽汁酸：血脂：磷脂、膽固醇合成增加，排出減少，同時(shí)增加肝內(nèi)銅增高：膽汁和糞排出減少尿和糞變化：尿膽紅素增高，糞膽原減少診斷

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診斷步驟病史癥狀體征、生化、免疫檢驗(yàn)超膽管擴(kuò)大膽管不擴(kuò)大結(jié)石？胰腺癌難定肝內(nèi)膽膽管疾病汁淤積結(jié)石內(nèi)鏡超聲肝活檢內(nèi)鏡超聲原發(fā)性膽汁性肝硬化()自身免疫性肝病原因不明肝內(nèi)小膽管漸進(jìn)性破壞和炎癥肝內(nèi)慢性淤膽肝纖維化和肝硬化中年女性好發(fā)表現(xiàn)為倦怠乏力,皮膚搔癢

特征性免疫學(xué)標(biāo)志陽(yáng)性組織學(xué)分期第一期:膽管細(xì)胞炎癥期第二期:小膽管增生期第三期:纖維化期第四期:肝硬化期生化檢查核苷酸酶大于正常值倍早期正常,進(jìn)展時(shí)升高輕度升高高膽固醇血癥免疫球蛋白增高為主:最具診斷價(jià)值型最具特異性其它自身抗體,甲狀腺抗體診斷標(biāo)準(zhǔn)肝內(nèi)淤膽的臨床癥狀和體征肝內(nèi)淤膽的生化特征陽(yáng)性肝組織學(xué)活檢顯示肝內(nèi)小膽管損傷和炎癥影像學(xué)檢查膽道無(wú)阻塞原發(fā)性硬性性膽管炎()原因不明的慢性膽汁瘀積性肝病肝內(nèi)和肝外膽管的炎癥，纖維化和部分膽管喪失，致膽管節(jié)段性狹窄和擴(kuò)張，膽管造影呈串珠狀改變。最終可引起膽汁性肝硬化常伴有炎癥性腸?。ǎ?，其中為潰瘍性結(jié)腸炎約病人為男性組織學(xué)第一期：膽管上皮細(xì)胞變性和以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥反應(yīng)第二期：纖維化和炎癥浸潤(rùn)累及肝小葉周圍，伴或不伴有界板破壞，膽管明顯減少，匯管區(qū)周圍肝細(xì)胞受到破壞可形成碎屑樣壞死；第三期：匯管區(qū)之間形成纖維間隔，膽管可消失或有嚴(yán)重變性，可有橋樣壞死；第四期：膽汁性肝硬化的臨床表現(xiàn)癥狀發(fā)生率（）黃疸搔癢腹痛體重減輕乏力發(fā)熱膽管炎無(wú)癥狀實(shí)驗(yàn)室檢查堿性磷酸酶（）升高，常高出正常上限倍；轉(zhuǎn)氨酶輕度到中度增高；患者于診斷時(shí)血清膽紅素增多γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（）、核苷酸酶常同時(shí)升高隨病情發(fā)展血漿白蛋白降低，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)增高,但不及水平抗線粒體抗體常陰性影像學(xué)超聲檢查:膽管壁明顯增厚，超過(guò)，最甚者可達(dá),受累的肝內(nèi)小膽管可呈多處“等號(hào)”狀強(qiáng)回聲線檢查:顯示局部膽管擴(kuò)張和變形膽管造影(和):（?。浡原h(huán)形狹窄，間有正?；蜉p度擴(kuò)張的膽管；（ⅱ）短束帶狀狹窄，憩室樣局部擴(kuò)張故有串珠狀表現(xiàn)；（ⅲ）少數(shù)患者胰管也有類似異常。

并發(fā)癥并發(fā)癥發(fā)生率膽管癌膽管狹窄膽汁瘀積或膽石癥膽管炎肝功能衰竭門(mén)脈高壓肝性骨病脂溶性維生素缺乏胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)、無(wú)膽管受損的手術(shù)史；、先前無(wú)膽囊結(jié)石史，無(wú)膽系手術(shù)史，無(wú)腹腔內(nèi)化膿性感染史；、長(zhǎng)期隨訪（年以上）或手術(shù)、尸檢排除硬化性膽管癌；、肝內(nèi)外膽管節(jié)段性或彌漫性病變。肝活檢對(duì)診斷幫助不大，主要用于組織學(xué)分期及估計(jì)預(yù)后。鑒別診斷硬化性膽管癌原發(fā)性膽汁性肝硬化（）繼發(fā)性膽管炎特發(fā)性成人膽管減少癥自身免疫性肝炎（）自身免疫重疊綜合癥（）在臨床表現(xiàn)，生化檢驗(yàn)和組織學(xué)等方面與有重疊膽管異常改變者應(yīng)診斷為，具備典型的組織學(xué)(小葉肝炎，伴或不伴橋接壞死)和免疫學(xué)特點(diǎn)(自身抗體如、、和等陽(yáng)性)應(yīng)診斷國(guó)際自身免疫性肝炎組（）推薦的計(jì)分系統(tǒng)用于診斷手術(shù)后黃疸膽紅素產(chǎn)生過(guò)多缺血性肝炎病毒性或藥物性肝炎良性手術(shù)后肝內(nèi)淤膽肝外膽道阻塞病靜脈內(nèi)高營(yíng)養(yǎng)手術(shù)后黃疸膽紅素產(chǎn)生過(guò)多輸血(輸紅細(xì)胞)溶血血腫吸收其它溶血原因(如溶血疾病)以非結(jié)合膽紅素為主手術(shù)后黃疸缺血性肝炎左心衰竭出血敗血癥呼吸衰竭術(shù)后數(shù)日顯著升高,伴總膽紅素升高和延長(zhǎng)手術(shù)后黃疸病毒性或藥物性肝炎藥物(麻醉藥,圍手術(shù)期和術(shù)后用藥)輕到中度升高,可伴有總膽紅素升高手術(shù)后黃疸良性手術(shù)后肝內(nèi)淤膽膽紅素排泄障礙輸紅細(xì)胞后溶血肝血液灌流減少內(nèi)毒素血癥輕度至顯著和膽紅素增高手術(shù)后黃疸肝外膽道阻塞膽道內(nèi)殘留結(jié)合膽管損傷膽管滲漏手術(shù)后胰腺炎輕到中度膽紅素升高手術(shù)后黃疸病遺傳缺陷輕度非結(jié)合膽紅素升高手術(shù)后黃疸靜脈內(nèi)高營(yíng)養(yǎng)熱量和蛋白質(zhì)攝入過(guò)度或膽紅素升高手術(shù)后黃疸預(yù)防術(shù)前肝功能評(píng)估仔細(xì)詢問(wèn)病史和體格檢查實(shí)驗(yàn)室檢查腹部超聲檢查急性肝病>伴升高,擇期手術(shù)酗酒史>,比值>,戒酒月手術(shù)合并慢性肝病評(píng)分治療治療病因治療補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)和維生素藥物治療內(nèi)鏡治療外科治療肝移植藥物治療()熊去氧膽酸（）：替代腸肝循環(huán)中有毒膽鹽；