慢阻肺急性加重與曲霉病教學(xué)講義課件

慢阻肺急性加重與曲霉病慢阻肺急性加重與曲霉病1慢性阻塞性肺?。–OPD）是一種具有氣流受限特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展。病因不十分清楚，但認(rèn)為與肺部對(duì)有毒顆?；驓怏w的異常反應(yīng)有關(guān)。GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease2001慢性阻塞性肺病定義慢性阻塞性肺病（COPD）是一種具有氣流受限特征的肺部疾病，2在美國(guó)，大約1400萬(wàn)人罹患COPD。COPD是第2位造成勞動(dòng)力喪失的原因，僅次于心臟疾病，并且是第4位最常見(jiàn)的死亡原因。----COPD死亡者，90%以上的年齡在55歲以上；

----COPD，男性比女性更多見(jiàn)，其對(duì)生命的威脅，以男性為大；

----白種人多于非白種人，藍(lán)領(lǐng)工人多于白領(lǐng)工人。在一些家族成員中，較易發(fā)生COPD，提示該病有遺傳傾向；流行病學(xué)資料在美國(guó)，大約1400萬(wàn)人罹患COPD。COPD是第2位造成勞3慢阻肺急性加重與曲霉病教學(xué)講義課件4慢阻肺急性加重與曲霉病教學(xué)講義課件5慢阻肺急性加重與曲霉病教學(xué)講義課件6COPD急性發(fā)作（AECOPD）是導(dǎo)致患者死亡的最主要原因。造成AECOPD的主要原因是肺部感染，雖然病毒和細(xì)菌感染最為常見(jiàn)，但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)真菌感染也是COPD患者病情急劇惡化的原因之一，并且正在逐年上升。侵襲性侵襲性肺曲霉菌?。↖PA）常見(jiàn)于免疫抑制者，預(yù)后極差，病死率為50%~100%。流行病學(xué)資料COPD急性發(fā)作（AECOPD）是導(dǎo)致患者死亡的最主要原因。7

----近年來(lái)COPD合并IPA的病例逐漸增加，入住ICU的重癥COPD可能與IPA發(fā)病具有相關(guān)關(guān)系，同時(shí)，在入住ICU的IPA患者中COPD患者占有極大比例，且診斷、治療困難，病死率極高；

----已經(jīng)把COPD列為IPA的高危人群，并制定了COPD合并IPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，如何對(duì)重癥COPD合并IPA的患者進(jìn)行早期診治，改善其預(yù)后，已成為值得關(guān)注的問(wèn)題。流行病學(xué)資料----近年來(lái)COPD合并IPA的病例逐漸增加，入住8MenzinJ,AmJHealth-SystPharm2009;66:1711-1717全美1000多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)11,881例IFI患者統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)不同基礎(chǔ)疾病的比例%美國(guó)2004HealthcareCostandUtilizationProject—NationwideInpatientSample數(shù)據(jù)庫(kù)的統(tǒng)計(jì)。最易發(fā)生侵襲性真菌感染（IFI）的患者群體前三位是患有COPD、糖尿病、惡性血液病的患者。MenzinJ,AmJHealth-SystPha9102030400

白念熱帶克柔光滑近平滑曲霉毛霉阿薩絲絲狀菌188例IFI真菌所占比列山東省千佛山醫(yī)院ICU（2009~2013）504224.64.310.115.92.9分離率（%）102030400白念熱帶克柔光10621病例確診(n=115)擬診(n=506)63%血液病房其它科室感染疾病免疫科ICUAdaptedfromCornetMetal.AmJRespirCVC-RItCareMed，2004，170:62115％6％4％12％曲霉菌感染科室分布621病例確診(n=115)擬診(n=506)63%血11不同部位IFI流行病學(xué)差別以念珠菌最為常見(jiàn)，念珠菌屬已經(jīng)成為美國(guó)院內(nèi)血流感染第4位致病菌，檢出率達(dá)到9%，念珠菌血流感染死亡率高達(dá)39.2%隱球菌最為多見(jiàn)，隱球菌病CNS受累的發(fā)病率可達(dá)67-84%侵襲性念珠菌病累及CNS的發(fā)病率臨床差異較大，在3-64%之間中國(guó)1998-2007年16個(gè)中心474例確診肺真菌病回顧性調(diào)查：曲霉菌占到37.9%，念珠菌占到34.2%，隱球菌占到15.6%以念珠菌最為多見(jiàn)，院內(nèi)獲得性念珠菌尿＞10-15%，ICUs患者念珠菌尿發(fā)生率為19-44%一項(xiàng)多中心、回顧性研究所確診的院內(nèi)真菌性腹膜炎，檢出真菌均為念珠菌，白念占64%不同部位IFI流行病學(xué)差別以念珠菌最為常見(jiàn)，念珠菌屬已經(jīng)成為12COPD合并IPA危險(xiǎn)因素1、糖皮質(zhì)激素：----激素可損傷患者的免疫功能，特別是抑制組織巨噬細(xì)胞殺傷孢子和單核細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)菌絲的防御作用；

----激素可促進(jìn)體外真菌特別是曲霉菌生長(zhǎng)，真菌生長(zhǎng)速度可能是決定其毒力大小的因素之一，并與激素呈劑量依賴性關(guān)系；----IPA患者中存在COPD等基礎(chǔ)肺病的患者占40%~42%，其中70%~100%的患者有激素用藥史。COPD合并IPA危險(xiǎn)因素1、糖皮質(zhì)激素：13COPD合并IPA危險(xiǎn)因素2、廣譜抗生素：有研究結(jié)果表明，80%診斷為IPA的COPD患者接受過(guò)抗生素治療。雖然未證實(shí)廣譜抗生素是否會(huì)造成真菌定植并促進(jìn)IPA的發(fā)展，但多因素分析結(jié)果顯示，IPA的發(fā)生與應(yīng)用較多種類的抗生素相關(guān)?？股貞?yīng)用的種類越多，發(fā)生IPA的危險(xiǎn)越大。COPD合并IPA危險(xiǎn)因素2、廣譜抗生素：有研究結(jié)果表明，814COPD合并IPA危險(xiǎn)因素3、氣道基礎(chǔ)疾病：IPA患者具有潛在的肺部疾病且激素治療損傷了氣道的防御機(jī)制。在有基礎(chǔ)肺部疾病時(shí)，即使激素的用量極低，也存在感染IPA的風(fēng)險(xiǎn)。COPD患者的氣道粘膜和粘膜纖毛功能廣泛受損，清除功能下降，使曲霉菌更易粘附和侵入氣道壁內(nèi)。COPD合并IPA危險(xiǎn)因素3、氣道基礎(chǔ)疾?。篒PA患者具有潛15COPD合并IPA危險(xiǎn)因素4、曲霉菌定植：曲霉菌可以定植于下呼吸道，特別是對(duì)有基礎(chǔ)疾病（COPD、肺囊性纖維化、靜止期結(jié)核等）的患者可能會(huì)增加IPA的風(fēng)險(xiǎn)。曲霉菌定植可以是患者存在輕度免疫抑制的標(biāo)志，提示此類患者存在發(fā)生嚴(yán)重免疫抑制的潛在風(fēng)險(xiǎn)。COPD患者有曲霉菌定植可能是IPA的前兆或早期階段。若患者僅存在曲霉菌定植，但同時(shí)有臨床肺部感染癥狀，即使使用抗真菌藥治療，病死率仍高達(dá)12%~50%。COPD合并IPA危險(xiǎn)因素4、曲霉菌定植：曲霉菌可以定植于下16IPA的診斷--臨床特點(diǎn)缺乏特異性，反復(fù)發(fā)作的呼吸困難是IPA的重要特點(diǎn)。抗生素治療無(wú)效的肺炎伴隨進(jìn)行性加重的呼吸困難是COPD合并IPA的主要臨床特點(diǎn)，患者多有明顯的支氣管痙攣，發(fā)熱者不到半數(shù)，大量激素治療可能是COPD患者發(fā)熱不明顯的原因。從出現(xiàn)癥狀到診斷IPA時(shí)間中位數(shù)為7~9天（2~14天）。另外，不明原因的咳血以及痰液粘稠、拉絲也是IPA的重要臨床表現(xiàn)。IPA的診斷--臨床特點(diǎn)缺乏特異性，反復(fù)發(fā)作的呼吸困難是IP17IPA的診斷--痰標(biāo)本檢查痰涂片及纖支鏡下呼吸道取樣（包括肺泡灌洗）檢查對(duì)于IPA的診斷有一定的幫助。由于曲霉菌廣泛存在于自然界，所以取材于患者非無(wú)菌部位標(biāo)本曲霉菌培養(yǎng)陽(yáng)性的意義存在爭(zhēng)議。痰培養(yǎng)陽(yáng)性不是診斷IPA的絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)，但在重癥COPD患者中不容忽視，特別對(duì)于抗生素治療無(wú)效的COPD感染患者，提示其可能存在曲霉菌感染。反復(fù)培養(yǎng)陽(yáng)性對(duì)診斷IPA提示意義更大。IPA的診斷--痰標(biāo)本檢查痰涂片及纖支鏡下呼吸道取樣（包括肺18IPA的診斷--影像學(xué)檢查肺部出現(xiàn)非特異性斑片狀滲出影的患者約占半數(shù)，迅速進(jìn)展為累及多葉的肺炎征象，病情可以在3周內(nèi)從上呼吸道定植發(fā)展到死亡。反復(fù)的CT檢查對(duì)早期診治有積極的作用，能改善患者的總體生存率。影像學(xué)的典型表現(xiàn)為：實(shí)變影、結(jié)節(jié)影、暈輪征和空氣新月征。IPA的診斷--影像學(xué)檢查肺部出現(xiàn)非特異性斑片狀滲出影的患者19Kuhlman首次在急性白血病和IPA患者的CT檢測(cè)中描述暈輪征。并正式發(fā)表于1996年：暈輪--結(jié)節(jié)或腫塊周圍的毛玻璃樣不透光區(qū)（圖A）;病理學(xué)：肺泡出血包圍下的肺梗死(圖B)。ClinicalInfectiousDiseases2011;52(9):1144–1155IPA的診斷--影像學(xué)檢查Kuhlman首次在急性白血病和IPA患者的CT檢測(cè)中描述暈20IPA患者早期出現(xiàn)暈輪征的幾率較高，隨著時(shí)間的推移，幾率降低；Caillot考察了25例粒缺、惡性血液病及IPA患者的肺CT：暈輪征在第0、3、7及14d出現(xiàn)的幾率分別是96%、68%、22%和19%；另一項(xiàng)40例的研究表明：暈輪征在第1、4、8、和16d的發(fā)生幾率分別是88%,、63%、37%和18%。ClinicalInfectiousDiseases2011;52(9):1144–1155IPA的診斷--影像學(xué)檢查IPA患者早期出現(xiàn)暈輪征的幾率較高，隨著時(shí)間的推移，幾率降低21

暈論征與多種肺部疾病相關(guān)聯(lián)ClinicalInfectiousDiseases2011;52(9):1144–1155暈論征與多種肺部疾病相關(guān)聯(lián)C22ClinicalInfectiousDiseases2011;52(9):1144–1155空氣新月征多出現(xiàn)在IPA后期在感染起始的第3、7和14d，空氣新月征的發(fā)生率為8%、28%和63%，非特異性結(jié)節(jié)影發(fā)生率為31%、50%和18%。ClinicalInfectiousDiseases223肺內(nèi)結(jié)節(jié)陰影：IPA的重要特征235例IPA患者CT特征大結(jié)節(jié)（＞1cm）221（94％）光暈征143（60％）肺實(shí)變71（30％）大結(jié)節(jié)為肺梗塞樣形態(tài)63（27％）空洞樣病變48（20％）支氣管炎改變37（16％）多發(fā)小結(jié)節(jié)影（＜1cm）25（11％）胸膜滲出液25（11％）新月征24（10％）非特異性磨玻璃樣改變21（9％）Greenesubmitted，fromHerberchtNEnglMed2002:347:408.肺內(nèi)結(jié)節(jié)陰影：IPA的重要特征235例IPA患者CT特征大24IPA的診斷--纖支鏡檢查纖支鏡行支氣管肺泡灌洗、保護(hù)性毛刷、活檢、鏡檢、測(cè)定肺泡灌洗液中曲霉菌抗原以及聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)，對(duì)于提高IPA患者診斷率具有重要價(jià)值。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)肺泡灌洗液中的曲霉菌抗原具有可行性和可信度，對(duì)包括重癥COPD在內(nèi)的ICU患者，其敏感度和特異度分別為88%和87%，但這種方法的可重復(fù)性和早期診斷價(jià)值有待進(jìn)一步證實(shí)。IPA的診斷--纖支鏡檢查纖支鏡行支氣管肺泡灌洗、保護(hù)性毛刷25IPA的診斷--GM試驗(yàn)1、半乳甘露聚糖是曲霉菌屬細(xì)胞壁的成分，當(dāng)曲霉菌生長(zhǎng)和侵入組織時(shí)釋放。2、美國(guó)FDA批準(zhǔn)GM試驗(yàn)用于IPA的診斷。3、2008IDSA指南：該實(shí)驗(yàn)可用于IPA早期診斷，特別是高?；颊哌B續(xù)性監(jiān)測(cè)。IPA的診斷--GM試驗(yàn)1、半乳甘露聚糖是曲霉菌屬細(xì)胞壁的成26GM試驗(yàn)診斷IPA價(jià)值的薈萃分析：檢索時(shí)間：1991年1月~2008年12月；收集文獻(xiàn)：共納入文獻(xiàn)36篇（英文33篇，中文3篇，其中前

瞻性研究25篇（69％），4959例患者，總體研究人群的IPA平均患病率為11％(532／4959）；納入標(biāo)準(zhǔn)：（EORTc／MSG）相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。亞組分析包括臨界值、年齡、陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)定義、疾病譜、患病率及臨床治療策略等。合并各亞組的敏感度及特異度進(jìn)行薈萃分析。中華結(jié)核與呼吸雜志。2010,33：758-765IPA的診斷--GM試驗(yàn)GM試驗(yàn)診斷IPA價(jià)值的薈萃分析：中華結(jié)核與呼吸雜志。2027GM不同臨界值時(shí)診斷的敏感度和特異度（%）結(jié)果顯示，隨著臨界值增高，GM試驗(yàn)的敏感度下降，而特異度升高，組間敏感度(F=1．05，P>0．05)、特異度(F=1．28，P>0．05)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明在不同臨界值下，檢測(cè)血清曲霉菌GM抗原對(duì)IPA均具有較好的診斷效力。ChinJTubercRespirDis,2010,33：758-765GM不同臨界值時(shí)診斷的敏感度和特異度（%）結(jié)果顯示，隨著臨界28不考慮GM臨界值時(shí)亞組不同陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)時(shí)GM敏感度和特異度（%）ChinJTubercRespirDis,2010,33：758-765不考慮GM臨界值時(shí)亞組不同陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)時(shí)GM敏感度和特異度（%）29國(guó)內(nèi)不同人群GM試驗(yàn)應(yīng)用國(guó)內(nèi)不同人群GM試驗(yàn)應(yīng)用30肺泡灌洗液的GM試驗(yàn)一項(xiàng)關(guān)于對(duì)肺泡灌洗液的GM試驗(yàn)的研究，主要用于IPA的診斷。----目的：評(píng)價(jià)肺泡灌洗液的GM試驗(yàn)作為早期診斷IPA工具的作用。

----結(jié)果：肺泡灌洗液的GM試驗(yàn)診斷IPA的靈敏度及特異度均較高，分別為88%和87%。

----缺陷：無(wú)法確定是定植還是感染。

MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2008;177:27-34.肺泡灌洗液的GM試驗(yàn)一項(xiàng)關(guān)于對(duì)肺泡灌洗液的GM試驗(yàn)的31PCR法作為一種早期診斷方法已開(kāi)始應(yīng)用于IPA患者。血清樣本PCR的特異度和敏感度均約為70%。大多數(shù)對(duì)IPA患者肺泡灌洗液樣本進(jìn)行PCR的研究均表明結(jié)果存在明顯的假陽(yáng)性率（10~20%)，且PCR不能區(qū)分感染和定植，PCR標(biāo)本易污染，且缺乏標(biāo)準(zhǔn)化。目前尚未見(jiàn)PCR用于COPD合并IPA診斷價(jià)值的研究報(bào)道。IPA的診斷—PCR檢測(cè)PCR法作為一種早期診斷方法已開(kāi)始應(yīng)用于IPA患者。血清樣本32PazosC,PontónJ,DelPalacioA.JClinMicrobiol.2005Jan;43(1):299-305HopeWW,WalshTJ,DenningDW.LancetInfectDis.2005;5(10):609–22.對(duì)于易發(fā)生IPA的高?；颊逩M試驗(yàn)和PCR是篩選IPA的重要檢查；GM試驗(yàn)聯(lián)合CT檢查可提高IPA的早期診斷率。IPA的診斷--早期GM試驗(yàn)聯(lián)合CT檢查PazosC,PontónJ,DelPalaci33AECOPD新診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷分確診、臨床診斷、擬診和定植四個(gè)級(jí)別。----定植：COPD患者下呼吸道標(biāo)本曲霉菌培養(yǎng)陽(yáng)性，但不伴有呼吸困難、氣道痙攣加重和新發(fā)肺部浸潤(rùn)影；----擬診：接受激素治療的重度COPD患者，即慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）分級(jí)為Ⅲ或Ⅳ級(jí)，近期出現(xiàn)呼吸困難加重，3個(gè)月內(nèi)的胸部影像學(xué)檢查具有提示意義，而下呼吸道標(biāo)本或血標(biāo)本曲霉菌培養(yǎng)或鏡檢陰性；AECOPD新診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷分確診、臨床診斷、擬診和定植四個(gè)級(jí)34----臨床診斷：在擬診基礎(chǔ)上，下呼吸道標(biāo)本或血標(biāo)本曲霉菌培養(yǎng)或鏡檢陽(yáng)性，血清曲霉菌抗體陽(yáng)性，GM檢測(cè)連續(xù)2次陽(yáng)性；----確診：對(duì)3個(gè)月內(nèi)新發(fā)的肺部病變進(jìn)行針吸活檢或尸檢，經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查顯示曲霉菌絲生長(zhǎng)和組織破壞，并伴有下呼吸道標(biāo)本曲霉菌培養(yǎng)、血清曲霉菌抗原或抗體檢測(cè)及分子生物學(xué)、免疫學(xué)方法和（或）培養(yǎng)3項(xiàng)中一項(xiàng)陽(yáng)性。AECOPD新診斷標(biāo)準(zhǔn)----臨床診斷：在擬診基礎(chǔ)上，下呼吸道標(biāo)本35IPA治療時(shí)機(jī)的選擇早期診斷和早期治療是改善預(yù)后的唯一方法，若初始治療距IPA首發(fā)癥狀超過(guò)10天，則病死率高于90%；COPD合并IPA的真實(shí)發(fā)病率可能為臨床所低估，因此，提高認(rèn)識(shí)，早期疑診，積極尋找證據(jù)，早期治療，將可能改善重癥COPD合并IPA的預(yù)后；是否合并其他高危因素及合并高危因素的多寡是決定是否早期治療的關(guān)鍵。IPA治療時(shí)機(jī)的選擇早期診斷和早期治療是改善預(yù)后的唯一方法，36侵襲性肺曲霉菌病危險(xiǎn)因素

Meersseman.CID.2007;45(2):205-216侵襲性肺曲霉菌病危險(xiǎn)因素Meersseman.CID.3785%93%91%Casefatalityrate(%)100%100%100%COPD系統(tǒng)性疾病肝硬化其他疾病整體病死率SOT確診/臨床診斷曲霉菌感染病死率ICU非惡性腫瘤患者曲霉菌感染病死率InvasiveAspergillosisinCriticallyIllPatientswithoutMalignancyAmJRespirCritCareMed2004,170:621–6251850ICU住院患者中有127例（6.9%）發(fā)生曲霉菌感染或定植;89/127（70%）沒(méi)有血液惡性腫瘤疾??；67/89確診或臨床診斷為曲霉菌感染；33/67（50%）為COPD患者。85%93%91%Casefatalityrate(%38ICUIFI患者經(jīng)驗(yàn)性治療恰當(dāng)與否病死率比較Zilberbergetal.BMCInfectiousDiseases2010,10:150ICUIFI患者經(jīng)驗(yàn)性治療恰當(dāng)與否病死率比較Zilberb39法國(guó)180所ICU入組300名侵襲性念珠菌感染患者CritCareMed2009;37:1612-8.唑類藥物的使用:增加念珠菌耐藥性所有念珠菌白念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌其他念珠菌菌株比例（%）菌株數(shù)（株）陰性暴露陰性暴露陰性暴露陰性暴露陰性暴露氟康唑?qū)Ψ前啄钪榫退幝瘦^高，唑類暴露后耐藥率顯著升高法國(guó)180所ICU入組300名侵襲性念珠菌感染患者Crit40抗真菌藥的不同作用機(jī)制-41-真菌細(xì)胞膜磷脂雙分子層麥角甾醇-(1,6)-葡聚糖甘露糖蛋白-(1,3)-葡聚糖-(1,3)-葡聚糖合成酶GS棘白菌素:卡泊芬凈抑制葡聚糖合成酶，破壞細(xì)胞壁氮唑類：氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑抑制負(fù)責(zé)麥角固醇合成的CYP-450酶，破壞細(xì)胞膜KartsonisNA.Presentedatthe12thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases.April24-27,2002.Milan,Italy.真菌細(xì)胞壁抗真菌藥的不同作用機(jī)制-41-真菌細(xì)胞膜麥角甾醇-(1,641常用抗真菌藥物的抗菌譜比較.au/Laboratory_Methods/Antifungal_Susceptibility_Testing/astprofiles.html42R:耐藥；S:敏感；S-DD:劑量依賴敏感;V:多變常用抗真菌藥物的抗菌譜比較http://www.mycolo422011ECCMID指南43ECCMID=歐洲臨床微生物學(xué)與感染病大會(huì)ESCMID=歐洲臨床微生物學(xué)和感染病學(xué)會(huì)EFISG=ESCMID真菌感染研究小組ESCMIDDiagnostic&ManagementGuidelineforCandidaDiseases2011針對(duì)ICU（內(nèi)科及外科）的指南推薦2011ECCMID指南43ECCMID=歐洲臨床微生物43抗真菌藥物毒性比較兩性霉素B兩性霉素B脂質(zhì)體兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈肝毒性

+++++++++++腎毒性

+++++++++++-----血液毒性

+++NRNRNR++輸液反應(yīng)

+++++++++---++電解質(zhì)紊亂

+++++++NR+++NR加號(hào)表示毒性程度：-:無(wú)毒性、+:輕度、++:中度、+++:重度;

NR:無(wú)研究數(shù)據(jù)ClinicalInfectiousDiseases2006;43:S28-39.抗真菌藥物毒性比較兩性霉素B兩性霉素B脂質(zhì)體兩性霉素B脂質(zhì)44泊沙康唑（posaconazole）--伊曲康唑的衍生物，于2007年上市的第二代三唑類抗真菌藥物。抗菌譜廣，對(duì)于念珠菌屬、莢膜組織胞漿菌、塞多孢子菌、雙極菌接合菌、鐮刀菌、酵母菌。包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隱球菌和曲霉菌都有強(qiáng)大的抑制活性；尤其是對(duì)比較罕見(jiàn)、接合菌病、鐮刀菌病和球孢子菌病等也有效。新型抗真菌藥物--泊沙康唑泊沙康唑（posaconazole）--伊曲康唑的衍生物，于45本品適用于多種對(duì)兩性霉素不能耐受或難治性IFI的治療；對(duì)高?；颊哳A(yù)防用藥，用于13歲以上、免疫功能低下的患者，特別是患有移植物抗宿主病的造血干細(xì)胞移植者、白血病患者和由于化療而長(zhǎng)期白細(xì)胞減少的患者。本品比對(duì)照藥物氟康唑和伊曲康唑，能更有效預(yù)防侵襲性曲霉菌感染并可降低IFI相關(guān)的病死率。新型抗真菌藥物--泊沙康唑本品適用于多種對(duì)兩性霉素不能耐受或難治性IFI的治療；對(duì)高危46預(yù)防治療--泊沙康唑?qū)邮芤浦不颊逜uto-HSCTsAllo-HSCT高危Allo-HSCTAllo-HSCT合并2~4度GVHD氟康唑氟康唑泊沙康唑泊沙康唑47預(yù)防治療--泊沙康唑?qū)邮芤浦不颊逜uto-HSCTsAll47挽救性治療--泊沙康唑累計(jì)臨床有效率治療第4周、第8周和第12周的累積臨床有效率分別為69.5%、62.7%和64.4%。臨床有效率FutureMicrobiol.(2012)7(2),201–209.挽救性治療--泊沙康唑累計(jì)臨床有效率治療第4周、第8周和第148挽救性治療--泊沙康唑累計(jì)真菌清除率第4周、8周和12周的累計(jì)真菌菌株清除率分別為47.06%、47.06%和52.94%。累計(jì)真菌清除率FutureMicrobiol.(2012)7(2),201–209.挽救性治療--泊沙康唑累計(jì)真菌清除率第4周、8周和12周的累49美國(guó)收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)：泊沙康唑降低醫(yī)療費(fèi)73%50美國(guó)收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)：泊沙康唑降低醫(yī)療費(fèi)73%5050結(jié)果分析：泊沙康唑的安全性

最常見(jiàn)的不良事件為口腔粘膜炎

多為輕度

InternationalJournalofPharmacologyandTherapeutics2013,51(9):738-74551結(jié)果分析：泊沙康唑的安全性最常見(jiàn)的不良事件為口腔粘膜炎多51IPA抗真菌藥物的聯(lián)合治療聯(lián)合治療也許能提高IPA的療效。聯(lián)合治療具有增強(qiáng)殺菌活性、降低藥物劑量并減少其不良反應(yīng)、預(yù)防耐藥等優(yōu)點(diǎn)。主張異類聯(lián)合應(yīng)用，如棘白菌素類的卡泊芬凈或多烯類的兩性霉素B與唑類的伏立康唑或伊曲康唑等聯(lián)合，有協(xié)同和相加效應(yīng)。聯(lián)合用藥還需慎重，雖然療效相加，但副作用是否相加尚未完全了解，相關(guān)研究較少。IPA抗真菌藥物的聯(lián)合治療聯(lián)合治療也許能提高IPA的療效。聯(lián)52IPA的治療療程目前仍不確定，主要取決于IPA的嚴(yán)重程度、治療反應(yīng)以及患者的免疫狀況等。一般認(rèn)為應(yīng)在臨床癥狀緩解、培養(yǎng)陰性后停藥，療程需2~3月以上。IPA治療影像學(xué)病灶吸收滯后，約需1月左右才有明顯吸收。部分患者在治療初期病灶可有增多或加重現(xiàn)象，若臨床有緩解，不必更換藥物。IPA的治療療程目前仍不確定，主要取決于IPA的嚴(yán)重程度、治53總結(jié)1、曲霉菌感染是導(dǎo)致COPD患者病情急劇惡化乃至死亡的主要原因，發(fā)病率在逐年增高。2、糖皮質(zhì)激素、廣譜抗生素應(yīng)用，存在氣道基礎(chǔ)疾病和曲霉菌定植等是造成COPD患者曲霉菌感染的主要原因。3、痰標(biāo)本、支氣管肺泡灌洗液檢測(cè)及GM試驗(yàn)，尤其是影像學(xué)資料對(duì)于診斷IPA具有重要價(jià)值，主張?jiān)缙贕M試驗(yàn)聯(lián)合胸部CT檢查。4、經(jīng)驗(yàn)性治療是IPA的主要治療方式，卡泊芬凈具有效果確切、毒副作用少等優(yōu)點(diǎn)，是治療IPA的理想的藥物?？偨Y(jié)1、曲霉菌感染是導(dǎo)致COPD患者病情急劇惡化乃至死亡5455IPA的治療—前途是光明的、道路是曲折的，同志們努力吧！謝謝！55IPA的治療—前途是光明的、道路是曲折的，同志們努力吧！55第十九章銅副族和鋅副族第十九章銅副族和鋅副族56§19-1銅副族元素1、和堿金屬相比：銅族元素18電子層結(jié)構(gòu)對(duì)核的屏蔽效應(yīng)比8電子結(jié)構(gòu)小的多，故原子半徑較小，第一電離勢(shì)較大，結(jié)果銅族不如堿金屬活潑；2、銅族元素有+1、+2、+3等氧化態(tài)，堿金屬只有+1；3、銅族元素，自上而下，原子半徑增加不大，而核電荷明顯增加。因此銅族元素的金屬活潑性遞減，和堿金屬相反。一、通性§19-1銅副族元素1、和堿金屬相比：銅族元素18電子層結(jié)574.銅族元素的標(biāo)準(zhǔn)電極電勢(shì)比堿金屬為正，所以銅族元素在水溶液中的化學(xué)活潑性遠(yuǎn)小于堿金屬，且其活性從Cu到Au降低。5.18電子構(gòu)型離子有強(qiáng)的極化力和變形型，銅族元素易形成共價(jià)化合物。另外由于d、s、p軌道能量相差不大，能級(jí)較低的空軌道較多，所以銅族元素也易形成配合物。第十九章銅副族和鋅副族§19.1銅副族4.銅族元素的標(biāo)準(zhǔn)電極電勢(shì)比堿金屬為正，所以銅族元素在58導(dǎo)電性、很好的延展性(面心立方晶體)、生成合金。

化學(xué)活性差，且從銅到金降低。在干燥空氣和水中無(wú)反應(yīng)。Cu、Ag、Au不能與稀鹽酸和硫酸作用放出氫氣。△△Cu+2H2SO4(濃)=CuSO4+SO2+2H2O2Ag+2H2SO4(濃)=Ag2SO4+SO2+2H2OAu+4HCl+HNO3=HAuCl4+NO+2H2O二、單質(zhì)的物理及化學(xué)性質(zhì)

第十九章銅副族和鋅副族§19.1銅副族導(dǎo)電性、很好的延展性(面心立方晶體)、生成59和鹵素作用按Cu、Ag、Au順序降低，Cu在常溫和Cl2反應(yīng)，Ag作用慢，Au只有加熱才反應(yīng)。Cu、Ag加熱可直接和S反應(yīng)，生成CuS和Ag2S，金則不能直接生成硫化物。第十九章銅副族和鋅副族§19.1銅副族和鹵素作用按Cu、Ag、Au順序降低，Cu在60第十九章銅副族和鋅副族§19.1銅副族4Ag+8NaCN+2H2O+O2=4Na[Ag(CN)2]+4NaOHAg2S+4NaCN=2Na[Ag(CN)2]+Na2S2[Ag(CN)2]-+Zn=Zn(CN)2-4+2Ag4Au+8NaCN+2H2O+O2=4Na[Au(CN)2]+4NaOH2[Au(CN)2]-+Zn=Zn(CN)2-4+2Au三、銅族元素的存在和冶煉2CuFeS2+O2=Cu2S+2FeS+SO22FeS+3O2=FeO+2SO2FeO+SiO2=FeSiO3Cu2S+3O2=2Cu2O+2SO22Cu2O+Cu2S=6Cu+SO2第十九章銅副族和鋅副族§19.1銅副族4Ag+8NaC61在Cu(Ⅰ)和Ag(Ⅰ)鹽的溶液中加入NaOH時(shí)，先生成相應(yīng)的氫氧化物，隨后立即脫水變成相應(yīng)的氧化物，M2O。第十九章銅副族和鋅副族§19.1銅副族四、銅族元素的重要化合物1)、氧化物和氫氧化物氧化數(shù)為+1的化合物在Cu(Ⅰ)和Ag(Ⅰ)鹽的溶液中加入NaO62Cu2O+2H+=Cu+Cu2++H2OAg2O在強(qiáng)堿溶液中易溶解：Ag2O+OH-+H2O=Ag(OH)2-

Cu2O對(duì)熱是穩(wěn)定的，1508K熔化也不分解；Ag2O在573K即分解為銀和氧。CuO=Cu2O+O2

Cu2++8OH-+N2H4=2Cu2O+N2+6H2OCu2O+4NH3+H2O=2Cu(NH3)2++2OH-第十九章銅副族和鋅副族§19.1銅副族Cu2O+2H+=Cu+Cu2++H2O632)、AgNO3

第十九章銅副族和鋅副族§19.1銅副族Cu(Ⅰ)不生成硝酸鹽。AgNO3不穩(wěn)定，受熱易分解，2AgNO3=2Ag+2NO2+O2

AgNO3受日光直接照射時(shí)，也能逐漸分解，故裝在棕色瓶中。Eθ(Ag+/Ag)=0.799V。即使在室溫，許多有機(jī)物都能將它還原成黑色Ag粉，如皮膚或布與它接觸后都會(huì)變黑。2)、AgNO3第十九章銅副族和鋅副族64Cu2++4I-=2CuI+I2(此反應(yīng)是碘量法測(cè)定銅含量的依據(jù))△濃HClH2OCu2++2Cl-+Cu2CuClH[CuCl2]△2Cu2++2X-+SO2+2H2O2CuX+4H++SO42-3)、鹵化物

CuX，由F-→I-溶解度依次降低。CuF由于溶解度較大，Cu+易歧化。CuCl、CuBr、CuI都可在適當(dāng)?shù)倪€原劑(SO2、Sn2+、Cu等)在相應(yīng)的鹵素離子存在下還原Cu2+而制得，第十九章銅副族和鋅副族§19.1銅副族Cu2++4I-=2CuI+I2(此反應(yīng)是碘量法65AgX：AgF→AgI可溶→溶解度減小，(離子極化，顏色加深)可用荷移躍遷解釋：陰離子的變形性越大，它與陽(yáng)離子組成的化合物越是容易發(fā)生荷移躍遷，吸收光譜的譜帶越是向長(zhǎng)波方向移動(dòng)，化合物的顏色越深。第十九章銅副族和鋅副族§19.1銅副族

鹵化銀有感光分解的性質(zhì)：AgBr=Ag+Br，通過(guò)定影、顯影處理得照片底片。AgX：AgF→AgI第十九章銅副族和鋅副族§19.1銅副664)、硫化物Cu+(Ag+)+H2S=Ag2SCu2S(溶解度很小)，可溶于熱濃HNO3或氰化鈉。Cu2S+16HNO3(濃)=3Cu(NO3)2+3S+4NO+8H2OAg2S+8HNO3(濃)=6AgNO3+3S+2NO+4H2OM2S+4CN-=2[M(CN)2]-+S2-第十九章銅副族和鋅副族§19.1銅副族4)、硫化物第十九章銅副族和鋅副族§19.1銅副族675)、配合物(學(xué)生自學(xué))6)、Ag+的氧化性：Eθ(Ag+/Ag)=0.799V，中強(qiáng)氧化劑。NH2OH+2Ag+=N2+2Ag+2H++2H2OH3PO3+2AgNO3+H2O=H3PO4+2Ag+2HNO3

第十九章銅副族和鋅副族§19.1銅副族5)、配合物(學(xué)生自學(xué))第十九章銅副族和鋅副族§19.1銅68＞1273K4CuO2Cu2O+O2

Cu(OH)2微顯酸性：Cu(OH)2+2OH-=[Cu(OH)4]2-353KCu2++2OH-Cu(OH)2淡藍(lán)CuO+H2O氧化數(shù)為+2的化合物第十九章銅副族和鋅副族§19.1銅副族1)、氫氧化銅和氧化銅

＞1273K4CuO2Cu2O+O269濃的CuCl2呈黃綠色，稀溶液呈蘭色，兩者并存呈綠色。其平衡如下：CuCl42-+H2O=Cu(H2O)42++4Cl-

773K2CuCl22CuCl+Cl2

2)、CuCl2：CuCl2為共價(jià)化合物，不但易溶于水，易溶于乙醇、丙酮。ClClClCuCuCuClClCl第十九章銅副族和鋅副族§19.1銅副族濃的CuCl2呈黃綠色，稀溶液呈蘭色，兩者并存呈綠色。其平衡70△8CuS+2NO3-+8H+3Cu2++3S+2NO+4H2O4)、CuS，溶解度很小的黑色固體，不溶于稀酸，只能溶于熱的稀硝酸中或濃NaCN中，375K423K523K923KCuSO4.5H2OCuSO4.3H2OCuSO4.H2OCuSO4CuO+SO3H2OOH2HOOCuOSH2OOH2HOO3)、CuSO4，CuSO4.5H2O(膽礬)第十九章銅副族和鋅副族§19.1銅副族△8CuS+2NO3-+8H+3Cu271Cu+不穩(wěn)定，發(fā)生歧化。電子結(jié)構(gòu)Cu+3d10、Cu2+3d9，Cu+應(yīng)更穩(wěn)定。Cu2+的第二電離能高也支持Cu+的穩(wěn)定性，如Cu2O、Cu2S等。但Cu2+的水合熱高，-2100kJ.mol-1，故Cu2+水溶液中是穩(wěn)定的。CuI的KSPθ=5.06×10-12，可解釋上述反應(yīng)的發(fā)生。2Cu2+

+4I-=2CuI+I2

Cu2++e=Cu+Eθ(Cu2+/Cu+)=0.17VI2+2e=2I-Eθ(I2/I-)=0.535V5)、Cu2+和Cu+的互相轉(zhuǎn)化第十九章銅副族和鋅副族§19.1銅副族Cu+不穩(wěn)定，發(fā)生歧化。電子結(jié)構(gòu)Cu+372Au表現(xiàn)出+3、+1，但以+3最穩(wěn)定。Au+容易歧化。氧化數(shù)為+3的化合物

Cu+=Cu+Cu2+Kθ=[Cu2+]/[Cu+]=1.2×106

第十九章銅副族和鋅副族§19.1銅副族Cu+CuCl2=2CuClCuCl+HCl=HCuCl2

Cu+的化合物除不溶解的或以配合離子形式存在外，其它都是不穩(wěn)定的。Au表現(xiàn)出+3、+1，但以+3最穩(wěn)定。Au+容易歧化。氧化數(shù)73§19-2鋅族元素其結(jié)構(gòu)特征(n-1)d10ns2，其特征氧化數(shù)為+2，Cd和Hg有氧化數(shù)為+1(Hg22+、Cd22+)的化合物。一、通性§19-2鋅族元素其結(jié)構(gòu)特征(n-1)d74其熔、沸點(diǎn)低于堿土金屬和銅族，并依Zn、Cd、Hg順序下降。汞是金屬中熔點(diǎn)最低的。Hg：根據(jù)其性質(zhì)，做溫度計(jì)、壓力計(jì)、紫外燈、汞齊等，但應(yīng)注意其毒性。二、單質(zhì)的物理性質(zhì)及化學(xué)性質(zhì)第十九章銅副族和鋅副族§19.2鋅副族其熔、沸點(diǎn)低于堿土金屬和銅族，并依Zn、C75630K773K2Hg+O22HgOHg不活潑，只有加熱至沸(630K)時(shí)才緩慢氧化，但它在773K時(shí)，重新分解成氧和Hg，Zn+2NaOH+2H2O=Na2[Zn(OH)4]+H2

Zn+4NH3+2H2O=[Zn(NH3)4](OH)2+H2Zn是活潑金屬，和稀H2SO4和鹽酸作用放出H2，在空氣中燃燒成ZnO。Zn還是兩性金屬，可和堿反應(yīng)放出H2。第十九章銅副族和鋅副族§19.2鋅副族630K773K2Hg+O22HgO76第十九章銅副族和鋅副族§19.2鋅副族△△△HgS+O2Hg(g)+SO2

HgS+FeHg(g)+FeS4HgS+4CaO4Hg+3CaS+CaSO4

汞：辰砂(HgS)焙燒ZnS+3O2ZnO+2SO2

2C+O22COZnO+COZn(g)+CO2鋅：閃鋅礦(ZnS)、菱鋅礦(ZnCO3)、紅鋅礦(ZnO)三、鋅、汞的存在和冶煉第十九章銅副族和鋅副族§19.2鋅副族△△△77四、鋅族元素的重要化合物M2+為18電子型離子，均無(wú)色。一般化合物也無(wú)色，但18e的變形性和易變形的陰離子結(jié)合成深色低溶解度的化合物。第十九章銅副族和鋅副族§19.2鋅副族四、鋅族元素的重要化合物M2+為18電子型78Cu族和Zn族的所有氫氧化物易脫水成為氧化物，這是它們的共性。Ag、Au、Hg的氧化物也易受熱分解為單質(zhì)。Zn2++2OH-=Zn(OH)2(白)兩性Cd2++2OH-=Cd(OH)2(白)堿性強(qiáng)于酸性Hg2++2OH-=HgO(黃)+H2OHg(OH)2不穩(wěn)定第十九章銅副族和鋅副族§19.2鋅副族1)、氫氧化物和氧化物氧化數(shù)為+2的化合物Cu族和Zn族的所有氫氧化物易脫水成為氧化792)、鹵化物ZnCl2：易溶于水，有部分水解，ZnCl2+H2O=Zn(OH)Cl+HCl濃溶液中：ZnCl2+H2O=H[ZnCl2(OH)](有顯著酸性，能溶解金屬氧化物)：FeO+2H[ZnCl2(OH)]=Fe[ZnCl2(OH)]2+H2O第十九章銅副族和鋅副族§19.2鋅副族2)、鹵化物第十九章銅副族和鋅副族§19.2鋅副族80HgCl2和HgI2：HgO+HCl=HgCl2(白)+H2OHgCl2熔點(diǎn)低，易升華，叫升汞，有劇毒，溶解度小。HgCl2+2Cl-=[HgCl4]2-

第十九章銅副族和鋅副族§19.2鋅副族HgCl2在水中水解，在氨水中氨解：Cl-Hg-Cl+2H2O=Cl-Hg-OH+H3O++Cl-Cl-Hg-Cl+2NH3=Cl-Hg-NH2+NH4++Cl-HgCl2和HgI2：第十九章銅副族和鋅副族§19.2鋅副81SnCl2在酸性溶液中可把HgCl2還原成Hg2Cl2(白色沉淀)，過(guò)量SnCl2進(jìn)一步還原Hg2Cl2成黑色Hg：HgCl2+SnCl2+2HCl=Hg2Cl2+H2SnCl6Hg2Cl2+SnCl2+2HCl=2Hg+H2SnCl6Hg2++2I-=HgI2=[HgI4]2-(無(wú)色)K2[HgI4]和KOH的混合溶液，成為奈斯勒試劑，可檢測(cè)微量NH4+：NH4Cl+2K2[HgI4]+KOH=Hg2NI.H2O+KCl+7KI+3H2O第十九章銅副族和鋅副族§19.2鋅副族SnCl2在酸性溶液中可把HgCl2還原成823)、硫化物

M2++H2S=MS+2H+

ZnS白、CdS黃、HgS黑，溶解度依次減小，ZnS溶于稀HCl，CdS溶于濃HCl，HgS只溶于王水.3HgS+8H++2NO3-+12Cl-=3HgCl42-+3S+2NO+4H2OHgS+Na2S=Na2[HgS2]ZnS+BaSO4叫鋅鋇白(立德粉)，優(yōu)良的白色顏料，ZnS做熒光粉的主要材料。4)、配合物(學(xué)生自學(xué))第十九章銅副族和鋅副族§19.2鋅副族3)、硫化物第十九章銅副族和鋅副族§19.2鋅副族83在水中能穩(wěn)定存在的只有Hg22+，Hg+Hg2+=Hg22+Kθ=[Hg22+]/[Hg2+]=166第十九章銅副族和鋅副族§19.2鋅副族氧化數(shù)為+1的化合物

上述Kθ值不是太大，通過(guò)適當(dāng)條件改變其平衡(加入沉淀劑、絡(luò)合劑)Hg22++2OH-=HgO+Hg+H2OHg22++H2S=HgS+Hg+2H+Hg22++4I-=HgI42-+HgHgCl2+Hg=Hg2Cl2(白)(無(wú)毒、無(wú)味，俗名甘汞)。Hg2Cl2=HgCl2+HgHg2Cl2+2NH3=HgNH2Cl+Hg+NH4Cl

此反應(yīng)可用來(lái)檢驗(yàn)Hg22+。在水中能穩(wěn)定存在的只有Hg22+，第十九章84慢阻肺急性加重與曲霉病慢阻肺急性加重與曲霉病85慢性阻塞性肺?。–OPD）是一種具有氣流受限特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展。病因不十分清楚，但認(rèn)為與肺部對(duì)有毒顆?；驓怏w的異常反應(yīng)有關(guān)。GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease2001慢性阻塞性肺病定義慢性阻塞性肺?。–OPD）是一種具有氣流受限特征的肺部疾病，86在美國(guó)，大約1400萬(wàn)人罹患COPD。COPD是第2位造成勞動(dòng)力喪失的原因，僅次于心臟疾病，并且是第4位最常見(jiàn)的死亡原因。----COPD死亡者，90%以上的年齡在55歲以上；

----COPD，男性比女性更多見(jiàn)，其對(duì)生命的威脅，以男性為大；

----白種人多于非白種人，藍(lán)領(lǐng)工人多于白領(lǐng)工人。在一些家族成員中，較易發(fā)生COPD，提示該病有遺傳傾向；流行病學(xué)資料在美國(guó)，大約1400萬(wàn)人罹患COPD。COPD是第2位造成勞87慢阻肺急性加重與曲霉病教學(xué)講義課件88慢阻肺急性加重與曲霉病教學(xué)講義課件89慢阻肺急性加重與曲霉病教學(xué)講義課件90COPD急性發(fā)作（AECOPD）是導(dǎo)致患者死亡的最主要原因。造成AECOPD的主要原因是肺部感染，雖然病毒和細(xì)菌感染最為常見(jiàn)，但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)真菌感染也是COPD患者病情急劇惡化的原因之一，并且正在逐年上升。侵襲性侵襲性肺曲霉菌?。↖PA）常見(jiàn)于免疫抑制者，預(yù)后極差，病死率為50%~100%。流行病學(xué)資料COPD急性發(fā)作（AECOPD）是導(dǎo)致患者死亡的最主要原因。91

----近年來(lái)COPD合并IPA的病例逐漸增加，入住ICU的重癥COPD可能與IPA發(fā)病具有相關(guān)關(guān)系，同時(shí)，在入住ICU的IPA患者中COPD患者占有極大比例，且診斷、治療困難，病死率極高；

----已經(jīng)把COPD列為IPA的高危人群，并制定了COPD合并IPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，如何對(duì)重癥COPD合并IPA的患者進(jìn)行早期診治，改善其預(yù)后，已成為值得關(guān)注的問(wèn)題。流行病學(xué)資料----近年來(lái)COPD合并IPA的病例逐漸增加，入住92MenzinJ,AmJHealth-SystPharm2009;66:1711-1717全美1000多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)11,881例IFI患者統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)不同基礎(chǔ)疾病的比例%美國(guó)2004HealthcareCostandUtilizationProject—NationwideInpatientSample數(shù)據(jù)庫(kù)的統(tǒng)計(jì)。最易發(fā)生侵襲性真菌感染（IFI）的患者群體前三位是患有COPD、糖尿病、惡性血液病的患者。MenzinJ,AmJHealth-SystPha93102030400

白念熱帶克柔光滑近平滑曲霉毛霉阿薩絲絲狀菌188例IFI真菌所占比列山東省千佛山醫(yī)院ICU（2009~2013）504224.64.310.115.92.9分離率（%）102030400白念熱帶克柔光94621病例確診(n=115)擬診(n=506)63%血液病房其它科室感染疾病免疫科ICUAdaptedfromCornetMetal.AmJRespirCVC-RItCareMed，2004，170:62115％6％4％12％曲霉菌感染科室分布621病例確診(n=115)擬診(n=506)63%血95不同部位IFI流行病學(xué)差別以念珠菌最為常見(jiàn)，念珠菌屬已經(jīng)成為美國(guó)院內(nèi)血流感染第4位致病菌，檢出率達(dá)到9%，念珠菌血流感染死亡率高達(dá)39.2%隱球菌最為多見(jiàn)，隱球菌病CNS受累的發(fā)病率可達(dá)67-84%侵襲性念珠菌病累及CNS的發(fā)病率臨床差異較大，在3-64%之間中國(guó)1998-2007年16個(gè)中心474例確診肺真菌病回顧性調(diào)查：曲霉菌占到37.9%，念珠菌占到34.2%，隱球菌占到15.6%以念珠菌最為多見(jiàn)，院內(nèi)獲得性念珠菌尿＞10-15%，ICUs患者念珠菌尿發(fā)生率為19-44%一項(xiàng)多中心、回顧性研究所確診的院內(nèi)真菌性腹膜炎，檢出真菌均為念珠菌，白念占64%不同部位IFI流行病學(xué)差別以念珠菌最為常見(jiàn)，念珠菌屬已經(jīng)成為96COPD合并IPA危險(xiǎn)因素1、糖皮質(zhì)激素：----激素可損傷患者的免疫功能，特別是抑制組織巨噬細(xì)胞殺傷孢子和單核細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)菌絲的防御作用；

----激素可促進(jìn)體外真菌特別是曲霉菌生長(zhǎng)，真菌生長(zhǎng)速度可能是決定其毒力大小的因素之一，并與激素呈劑量依賴性關(guān)系；----IPA患者中存在COPD等基礎(chǔ)肺病的患者占40%~42%，其中70%~100%的患者有激素用藥史。COPD合并IPA危險(xiǎn)因素1、糖皮質(zhì)激素：97COPD合并IPA危險(xiǎn)因素2、廣譜抗生素：有研究結(jié)果表明，80%診斷為IPA的COPD患者接受過(guò)抗生素治療。雖然未證實(shí)廣譜抗生素是否會(huì)造成真菌定植并促進(jìn)IPA的發(fā)展，但多因素分析結(jié)果顯示，IPA的發(fā)生與應(yīng)用較多種類的抗生素相關(guān)。抗生素應(yīng)用的種類越多，發(fā)生IPA的危險(xiǎn)越大。COPD合并IPA危險(xiǎn)因素2、廣譜抗生素：有研究結(jié)果表明，898COPD合并IPA危險(xiǎn)因素3、氣道基礎(chǔ)疾病：IPA患者具有潛在的肺部疾病且激素治療損傷了氣道的防御機(jī)制。在有基礎(chǔ)肺部疾病時(shí)，即使激素的用量極低，也存在感染IPA的風(fēng)險(xiǎn)。COPD患者的氣道粘膜和粘膜纖毛功能廣泛受損，清除功能下降，使曲霉菌更易粘附和侵入氣道壁內(nèi)。COPD合并IPA危險(xiǎn)因素3、氣道基礎(chǔ)疾?。篒PA患者具有潛99COPD合并IPA危險(xiǎn)因素4、曲霉菌定植：曲霉菌可以定植于下呼吸道，特別是對(duì)有基礎(chǔ)疾?。–OPD、肺囊性纖維化、靜止期結(jié)核等）的患者可能會(huì)增加IPA的風(fēng)險(xiǎn)。曲霉菌定植可以是患者存在輕度免疫抑制的標(biāo)志，提示此類患者存在發(fā)生嚴(yán)重免疫抑制的潛在風(fēng)險(xiǎn)。COPD患者有曲霉菌定植可能是IPA的前兆或早期階段。若患者僅存在曲霉菌定植，但同時(shí)有臨床肺部感染癥狀，即使使用抗真菌藥治療，病死率仍高達(dá)12%~50%。COPD合并IPA危險(xiǎn)因素4、曲霉菌定植：曲霉菌可以定植于下100IPA的診斷--臨床特點(diǎn)缺乏特異性，反復(fù)發(fā)作的呼吸困難是IPA的重要特點(diǎn)?？股刂委煙o(wú)效的肺炎伴隨進(jìn)行性加重的呼吸困難是COPD合并IPA的主要臨床特點(diǎn)，患者多有明顯的支氣管痙攣，發(fā)熱者不到半數(shù)，大量激素治療可能是COPD患者發(fā)熱不明顯的原因。從出現(xiàn)癥狀到診斷IPA時(shí)間中位數(shù)為7~9天（2~14天）。另外，不明原因的咳血以及痰液粘稠、拉絲也是IPA的重要臨床表現(xiàn)。IPA的診斷--臨床特點(diǎn)缺乏特異性，反復(fù)發(fā)作的呼吸困難是IP101IPA的診斷--痰標(biāo)本檢查痰涂片及纖支鏡下呼吸道取樣（包括肺泡灌洗）檢查對(duì)于IPA的診斷有一定的幫助。由于曲霉菌廣泛存在于自然界，所以取材于患者非無(wú)菌部位標(biāo)本曲霉菌培養(yǎng)陽(yáng)性的意義存在爭(zhēng)議。痰培養(yǎng)陽(yáng)性不是診斷IPA的絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)，但在重癥COPD患者中不容忽視，特別對(duì)于抗生素治療無(wú)效的COPD感染患者，提示其可能存在曲霉菌感染。反復(fù)培養(yǎng)陽(yáng)性對(duì)診斷IPA提示意義更大。IPA的診斷--痰標(biāo)本檢查痰涂片及纖支鏡下呼吸道取樣（包括肺102IPA的診斷--影像學(xué)檢查肺部出現(xiàn)非特異性斑片狀滲出影的患者約占半數(shù)，迅速進(jìn)展為累及多葉的肺炎征象，病情可以在3周內(nèi)從上呼吸道定植發(fā)展到死亡。反復(fù)的CT檢查對(duì)早期診治有積極的作用，能改善患者的總體生存率。影像學(xué)的典型表現(xiàn)為：實(shí)變影、結(jié)節(jié)影、暈輪征和空氣新月征。IPA的診斷--影像學(xué)檢查肺部出現(xiàn)非特異性斑片狀滲出影的患者103Kuhlman首次在急性白血病和IPA患者的CT檢測(cè)中描述暈輪征。并正式發(fā)表于1996年：暈輪--結(jié)節(jié)或腫塊周圍的毛玻璃樣不透光區(qū)（圖A）;病理學(xué)：肺泡出血包圍下的肺梗死(圖B)。ClinicalInfectiousDiseases2011;52(9):1144–1155IPA的診斷--影像學(xué)檢查Kuhlman首次在急性白血病和IPA患者的CT檢測(cè)中描述暈104IPA患者早期出現(xiàn)暈輪征的幾率較高，隨著時(shí)間的推移，幾率降低；Caillot考察了25例粒缺、惡性血液病及IPA患者的肺CT：暈輪征在第0、3、7及14d出現(xiàn)的幾率分別是96%、68%、22%和19%；另一項(xiàng)40例的研究表明：暈輪征在第1、4、8、和16d的發(fā)生幾率分別是88%,、63%、37%和18%。ClinicalInfectiousDiseases2011;52(9):1144–1155IPA的診斷--影像學(xué)檢查IPA患者早期出現(xiàn)暈輪征的幾率較高，隨著時(shí)間的推移，幾率降低105

暈論征與多種肺部疾病相關(guān)聯(lián)ClinicalInfectiousDiseases2011;52(9):1144–1155暈論征與多種肺部疾病相關(guān)聯(lián)C106ClinicalInfectiousDiseases2011;52(9):1144–1155空氣新月征多出現(xiàn)在IPA后期在感染起始的第3、7和14d，空氣新月征的發(fā)生率為8%、28%和63%，非特異性結(jié)節(jié)影發(fā)生率為31%、50%和18%。ClinicalInfectiousDiseases2107肺內(nèi)結(jié)節(jié)陰影：IPA的重要特征235例IPA患者CT特征大結(jié)節(jié)（＞1cm）221（94％）光暈征143（60％）肺實(shí)變71（30％）大結(jié)節(jié)為肺梗塞樣形態(tài)63（27％）空洞樣病變48（20％）支氣管炎改變37（16％）多發(fā)小結(jié)節(jié)影（＜1cm）25（11％）胸膜滲出液25（11％）新月征24（10％）非特異性磨玻璃樣改變21（9％）Greenesubmitted，fromHerberchtNEnglMed2002:347:408.肺內(nèi)結(jié)節(jié)陰影：IPA的重要特征235例IPA患者CT特征大108IPA的診斷--纖支鏡檢查纖支鏡行支氣管肺泡灌洗、保護(hù)性毛刷、活檢、鏡檢、測(cè)定肺泡灌洗液中曲霉菌抗原以及聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)，對(duì)于提高IPA患者診斷率具有重要價(jià)值。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)肺泡灌洗液中的曲霉菌抗原具有可行性和可信度，對(duì)包括重癥COPD在內(nèi)的ICU患者，其敏感度和特異度分別為88%和87%，但這種方法的可重復(fù)性和早期診斷價(jià)值有待進(jìn)一步證實(shí)。IPA的診斷--纖支鏡檢查纖支鏡行支氣管肺泡灌洗、保護(hù)性毛刷109IPA的診斷--GM試驗(yàn)1、半乳甘露聚糖是曲霉菌屬細(xì)胞壁的成分，當(dāng)曲霉菌生長(zhǎng)和侵入組織時(shí)釋放。2、美國(guó)FDA批準(zhǔn)GM試驗(yàn)用于IPA的診斷。3、2008IDSA指南：該實(shí)驗(yàn)可用于IPA早期診斷，特別是高?；颊哌B續(xù)性監(jiān)測(cè)。IPA的診斷--GM試驗(yàn)1、半乳甘露聚糖是曲霉菌屬細(xì)胞壁的成110GM試驗(yàn)診斷IPA價(jià)值的薈萃分析：檢索時(shí)間：1991年1月~2008年12月；收集文獻(xiàn)：共納入文獻(xiàn)36篇（英文33篇，中文3篇，其中前

瞻性研究25篇（69％），4959例患者，總體研究人群的IPA平均患病率為11％(532／4959）；納入標(biāo)準(zhǔn)：（EORTc／MSG）相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。亞組分析包括臨界值、年齡、陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)定義、疾病譜、患病率及臨床治療策略等。合并各亞組的敏感度及特異度進(jìn)行薈萃分析。中華結(jié)核與呼吸雜志。2010,33：758-765IPA的診斷--GM試驗(yàn)GM試驗(yàn)診斷IPA價(jià)值的薈萃分析：中華結(jié)核與呼吸雜志。20111GM不同臨界值時(shí)診斷的敏感度和特異度（%）結(jié)果顯示，隨著臨界值增高，GM試驗(yàn)的敏感度下降，而特異度升高，組間敏感度(F=1．05，P>0．05)、特異度(F=1．28，P>0．05)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明在不同臨界值下，檢測(cè)血清曲霉菌GM抗原對(duì)IPA均具有較好的診斷效力。ChinJTubercRespirDis,2010,33：758-765GM不同臨界值時(shí)診斷的敏感度和特異度（%）結(jié)果顯示，隨著臨界112不考慮GM臨界值時(shí)亞組不同陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)時(shí)GM敏感度和特異度（%）ChinJTubercRespirDis,2010,33：758-765不考慮GM臨界值時(shí)亞組不同陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)時(shí)GM敏感度和特異度（%）113國(guó)內(nèi)不同人群GM試驗(yàn)應(yīng)用國(guó)內(nèi)不同人群GM試驗(yàn)應(yīng)用114肺泡灌洗液的GM試驗(yàn)一項(xiàng)關(guān)于對(duì)肺泡灌洗液的GM試驗(yàn)的研究，主要用于IPA的診斷。----目的：評(píng)價(jià)肺泡灌洗液的GM試驗(yàn)作為早期診斷IPA工具的作用。

----結(jié)果：肺泡灌洗液的GM試驗(yàn)診斷IPA的靈敏度及特異度均較高，分別為88%和87%。

----缺陷：無(wú)法確定是定植還是感染。

MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2008;177:27-34.肺泡灌洗液的GM試驗(yàn)一項(xiàng)關(guān)于對(duì)肺泡灌洗液的GM試驗(yàn)的115PCR法作為一種早期診斷方法已開(kāi)始應(yīng)用于IPA患者。血清樣本PCR的特異度和敏感度均約為70%。大多數(shù)對(duì)IPA患者肺泡灌洗液樣本進(jìn)行PCR的