毒物的生物轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

關(guān)于毒物的生物轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化第1頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五內(nèi)容概要第一節(jié)毒物的生物膜轉(zhuǎn)運方式第二節(jié)毒物的吸收途徑第三節(jié)毒物的分布與貯存第四節(jié)毒物的排泄第五節(jié)毒物動力學(xué)概念第四章毒物的生物轉(zhuǎn)化第2頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五ADME過程：機(jī)體對化學(xué)物的處置（disposition）可簡單的分成相互有關(guān)的吸收、分布、代謝及排泄四個過程，即外源化學(xué)物在體內(nèi)的動態(tài)變化過程。注意這四個過程可能同時發(fā)生。吸收（Absorption）分布（Distribution）代謝（Metabolism）排泄（Excretion）

生物轉(zhuǎn)化Biotransformation生物轉(zhuǎn)運Biotransprotation消除Elimination概述第3頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五影響化學(xué)物對機(jī)體毒性作用的因素化學(xué)毒物固有毒性及接觸量；化學(xué)毒物或其活性代謝物在靶器官內(nèi)的濃度及持續(xù)時間，其與化學(xué)毒物在體內(nèi)的ADME過程有關(guān)。第4頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五研究外源化學(xué)物ADME過程的意義有助于闡明外源化學(xué)物毒作用機(jī)制，對化學(xué)物處置的物種差異，用于預(yù)測人類暴露化學(xué)物后的處置及其在毒性中的作用；有助于闡明兩種或兩種以上的外源化學(xué)物聯(lián)合作用的機(jī)制，外源化學(xué)物可在ADME過程中交互作用，改變靶器官中外源化學(xué)物的濃度；可通過改變靶器官中外源化學(xué)物ADME過程，以治療或預(yù)防和治療外源化學(xué)物中毒。第5頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五第一節(jié)毒物的生物膜轉(zhuǎn)運方式生物膜組成脂質(zhì)糖蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、離子通道等結(jié)構(gòu)：液態(tài)鑲嵌雙層結(jié)構(gòu)功能隔離功能生化反應(yīng)和生命活動的場所內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障第6頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五生物轉(zhuǎn)運特殊轉(zhuǎn)運(specialtransport)被動轉(zhuǎn)運(passivetransport)膜動轉(zhuǎn)運(cytosis)簡單擴(kuò)散(simplediffusion)易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)濾過(filtration)主動轉(zhuǎn)運(activetransport)入胞作用(endocytosis)吞噬(phagocytosis)胞飲(pinocytosis)出胞作用(exocytosis)第7頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五一、被動轉(zhuǎn)運（passivetransport）

（一）簡單擴(kuò)散1、定義2、條件：①膜兩側(cè)存在濃度梯度；②外源化學(xué)物有脂溶性；③外源化學(xué)物是非解離狀態(tài)。3、特點：①不消耗能量；②不需載體；③不受飽和限速和競爭性抑制的影響。4、毒理學(xué)意義：簡單擴(kuò)散是外源化學(xué)物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)運的主要機(jī)理。一般情況下，大部分外源化學(xué)物通過簡單擴(kuò)散進(jìn)行生物轉(zhuǎn)運。（二）濾過1、影響因素：外源化學(xué)物分子量的大小2、毒理學(xué)意義：水及一些溶于水而不溶于脂質(zhì)的物質(zhì)，可以通過濾過完成生物轉(zhuǎn)運過程。第8頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五二、主動轉(zhuǎn)運（activetransport）1、定義：是外來化合物透過生物膜由低濃度處向高濃度處移動的過程。

2、特點：①逆濃度梯度轉(zhuǎn)運，故消耗一定的代謝能量；②轉(zhuǎn)運過程需要載體參加；③載體既然是生物膜的組成成分，所以有一定的容量；當(dāng)化合物濃度達(dá)到一定程度時，載體可以飽和，轉(zhuǎn)運即達(dá)到極限；④主動轉(zhuǎn)運有特異選擇性；⑤同一載體轉(zhuǎn)運的兩種外源化學(xué)物之間可出現(xiàn)競爭性抑制。3、毒理學(xué)意義：主動轉(zhuǎn)運對已吸收的外源化學(xué)物在體內(nèi)的不均勻分布和排泄具有重要意義。第9頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五三、膜動轉(zhuǎn)運（cytosis）

1、入胞作用（endocytosis）：是將細(xì)胞表面的顆粒物轉(zhuǎn)運入細(xì)胞的過程。在胞吞作用中如果被攝入的物質(zhì)為固體則稱為吞噬，如為液體則為胞飲。2、出胞作用（exocytosis）：是將顆粒物由細(xì)胞內(nèi)運出的過程。胞吞和胞吐是兩種方向相反的過程。第10頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五1、生物轉(zhuǎn)運的特點：被動轉(zhuǎn)運順濃度梯度進(jìn)行，不消耗能量；易化擴(kuò)散和主動轉(zhuǎn)運由載體介導(dǎo)，可飽和；主動轉(zhuǎn)運和膜動轉(zhuǎn)運消耗能量，并可逆濃度梯度進(jìn)行。2、影響生物轉(zhuǎn)運的因素：外源化學(xué)物本身的結(jié)構(gòu)、分子量的大小、脂/水分配系數(shù)的大小、帶電性、與內(nèi)源性物質(zhì)的相似性等。脂/水分配系數(shù)(lipid/waterpartitioncoefficient)：化學(xué)物在含有脂和水的體系中，在分配達(dá)到平衡時在脂相和水相的溶解度比值。生物轉(zhuǎn)運小結(jié):第11頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五

一、吸收（absorption）的定義：外源化學(xué)物從接觸部位，通常是機(jī)體的外表面或內(nèi)表面的生物膜轉(zhuǎn)運至血循環(huán)的過程。二、吸收的途徑：外源化學(xué)物主要通過呼吸道、消化道和皮膚吸收。毒理學(xué)實驗中還采用特殊的染毒途徑如腹腔注射、靜脈注射、肌肉注射和皮下注射等。第二節(jié)毒物的吸收途徑第12頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五肝臟首過效應(yīng)（first-passeffect）:外源化學(xué)物在從吸收部位轉(zhuǎn)運到體循環(huán)的過程中已開始被消除，此即在胃腸道粘膜、肝和肺的首過效應(yīng)。首過效應(yīng)的意義：①可減少經(jīng)體循環(huán)到達(dá)靶器官組織的外源化學(xué)物數(shù)量，或可能減輕毒性效應(yīng)；②外源化學(xué)物在吸收位引起的消化道粘膜、肝和肺的損傷也與首過效應(yīng)有關(guān)。

第13頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五1、經(jīng)胃腸道吸收：特點：消化道的結(jié)構(gòu)特點影響因素：①外源化學(xué)物本身的脂溶性和pKa；②胃腸液的pH值；③胃腸道內(nèi)食物的量和質(zhì)、胃腸蠕動和胃排空時間；③胃腸內(nèi)的消化酶和茵叢的影響。肝腸循環(huán)（雙重意義）：①毒理學(xué)意義：使外源化學(xué)物從腸道排泄的速度顯著減慢，生物半減期延長，毒作用持續(xù)時間延長；②生理學(xué)意義：可使一些機(jī)體需要的化合物被重新利用。第14頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五2、經(jīng)呼吸道吸收：影響氣態(tài)物質(zhì)經(jīng)呼吸道吸收的因素：①氣態(tài)物質(zhì)的水溶性；②吸收速度受多種因素影響，主要是肺泡和血液中物質(zhì)的濃度(分壓)差和血／氣分配系數(shù)。血／氣分配系數(shù)(blood/gaspartitioncoefficient)：是氣體在呼吸膜兩側(cè)的分壓達(dá)到動態(tài)平衡時，在血液內(nèi)的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比。此系數(shù)愈大，氣體愈易被吸收人血液。影響氣溶膠經(jīng)胃腸道吸收的因素：氣溶膠中顆粒的大小和化學(xué)物質(zhì)的水溶性。第15頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五3、經(jīng)皮膚吸收：吸收分兩階段：穿透階段和吸收階段。影響因素：①在穿透階段主要有關(guān)因素是外源化學(xué)物分子量的大小、脂溶性及角質(zhì)層厚度；②在吸收階段，外源化學(xué)物必須具有一定的水溶性才易被吸收；③氣溫、濕度及皮膚損傷也可影響皮膚的吸收；④凡是影響皮膚血流速度和出汗的因素，均可影響經(jīng)皮膚吸收。不同部位皮膚對毒物的通透性不同：陰囊>腹部>額部>手掌>足底4、其它：注射吸收途徑的毒理學(xué)意義：不同的吸收途徑會影響化學(xué)物進(jìn)入血中的速度、濃度以及毒效應(yīng)。第16頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五一、定義：分布(distribution)：指外源化學(xué)物吸收進(jìn)入血流或淋巴液后，隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過程。不同的外源化學(xué)物在體內(nèi)各器官組織的分布不均勻，研究分布規(guī)律，有利于了解外源化學(xué)物的靶器官和貯存庫。二、影響分布的因素：組織或器官的血流量、外源化學(xué)物的親合力。初始分布主要取決于器官或組織的灌流速率；再分布（redistribution）:

隨時間延長，分布受外源化學(xué)物經(jīng)膜擴(kuò)散速率和器官組織對其親和力的影響。第三節(jié)毒物的分布與貯存第17頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五

三、體內(nèi)特殊生理屏障⑴血腦屏障(blood-brainbarrier)血腦屏障并非是對毒物的進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的完全屏障，僅表現(xiàn)為較身體其他多數(shù)部位的通透性小。炎癥時可改變其通透性。第18頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五⑵胎盤屏障(placentalbarrier)

關(guān)于胎盤屏障是否能夠防止毒物從母體進(jìn)入胚胎，至今沒有得出明確的結(jié)論。相反，有些毒物則可以通過胎盤進(jìn)入胚胎。如致畸物通過胎盤引起畸形；致癌物也可通過胎盤致癌。第19頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五三、毒物在組織中的貯存：貯存庫（storagedepot）:毒物的蓄積部位。毒理學(xué)意義（雙重）：①對急性中毒具有保護(hù)作用，減少靶器官中外源化學(xué)物的量；②當(dāng)血漿中的游離性毒物被排除后，貯存庫中的化學(xué)物就會釋放進(jìn)入血液循環(huán)，具有潛在危害。第20頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合貯存：清蛋白特點：1、血漿蛋白是暫時貯存庫；2、外源化學(xué)物與血漿蛋白的結(jié)合是可逆的，與血漿中游離型外源化學(xué)物形成動態(tài)平衡；3、不同的外源化學(xué)物與血漿蛋白的結(jié)合具有競爭性，結(jié)合力更強(qiáng)的外源化學(xué)物和取代已被結(jié)合的外源化學(xué)物，使之成為游離態(tài)而顯示毒性。與機(jī)體中其他組織成分結(jié)合貯存：如肝臟和腎臟、脂肪組織、骨骼組織作為貯存庫第21頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五

一、概念：排泄（excretion）：是外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運的過程，是生物轉(zhuǎn)運的最后一個環(huán)節(jié)。

二、排泄的途徑：1、腎臟排泄：腎小球過濾、腎小管重吸收、腎小管分泌2、經(jīng)膽汁排泄3、經(jīng)呼吸道排泄4、其他排泄途徑：乳汁排泄、消化道排泄、汗、淚水等排泄第四節(jié)毒物的排泄第22頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五外源化學(xué)物[接觸]皮膚肺消化道糞[接觸][排泄]肝〖吸收〗[再吸收]膽汁[代謝]血液循環(huán)白蛋白結(jié)合型游離型[吸收]靶器官(損害)器官組織(貯存)[分布]腎肺分泌腺尿呼氣乳汁、汗[排泄]圖1外源化學(xué)物在體內(nèi)的動態(tài)過程[分布]注：生物膜性屏障第23頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五小結(jié)生物轉(zhuǎn)運的毒理學(xué)意義：吸收與毒性：進(jìn)入體內(nèi)毒物的量（吸收途徑、吸收部位）分布與毒性：器官組織中毒物的量；毒物分布不均勻，濃集點可能就是靶器官；貯存對急性中毒有保護(hù)作用，但是慢性中毒的一個重要條件。排泄與毒性：排出體外毒物的量；肝腸循環(huán)可使外源化學(xué)物再次吸收，使其在體內(nèi)停留時間延長，毒性作用增強(qiáng)。第24頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五第五節(jié)毒物動力學(xué)概念概念：以速率論的觀點出發(fā)，用數(shù)學(xué)模型分析和研究化學(xué)毒物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的過程及其動力學(xué)的規(guī)律。

目的：1、有助于毒理學(xué)研究的設(shè)計（如劑量和染毒途徑選擇）；2、通過對暴露、時間依賴性的靶器官劑量與毒作用關(guān)系研究，解釋毒作用機(jī)制；3、確定有關(guān)劑量、分布、代謝和消除的參數(shù)，用以進(jìn)行對動物的危險性評價。第25頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五經(jīng)典毒物動力學(xué)：基本理論是速率論和房室模型（compartmentmodel）。（一）時量曲線（concentration-timecurve）：在染毒后不同時間采血樣，測定血毒物濃度，以血毒物濃度為縱坐標(biāo)，時間為橫坐標(biāo)作圖即為毒物濃度時間曲線，簡稱時量曲線，通過曲線可定量地分析毒物在體內(nèi)動態(tài)變化。第26頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五（二）毒物動力學(xué)參數(shù)及其概念：

1、消除半減期（t1/2）：體內(nèi)血毒物濃度下降一半所需的時間。

2、曲線下面積（AUC）：指時量曲線下覆蓋的總面積。

3、表觀分布容積（Vd）：在體內(nèi)達(dá)到動態(tài)平衡時，根據(jù)與體內(nèi)毒物量血毒物濃度的比值，表示毒物以血毒物濃度計算應(yīng)占有的體液容積。

4、消除速率常數(shù)（Ke）：表示體內(nèi)消除毒物的快慢，可以單位時間內(nèi)體內(nèi)毒物被消除的百分率表示。第27頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五（二）毒物動力學(xué)參數(shù)及其概念：5、清除率（CL）：

每單位時間多少升血中毒物量被清除。6、生物利用度（F）：生物有效度，是指毒物被機(jī)體吸收利用的程度。7、吸收速率常數(shù)（Ka）、峰濃度（Cm）、峰時間（Tm）：8、房室概念：第28頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五（三）毒物消除動力學(xué)：

一級消除動力學(xué)：速率與毒物的濃度成比例。

-dc/dt=kc

特征：1、毒物在任何時間的消除速率與毒物該時間在體內(nèi)的量成正比；2、血漿濃度的對數(shù)值對時間作圖得一直線；3、毒物的半減期恒定，不因染毒劑量高低而變化；4、血漿和其他組織的毒物濃度恒比衰減。

（四）一室和二室開放模型：第29頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五一、生物轉(zhuǎn)化和毒物代謝酶：生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）：外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)經(jīng)多種酶催化的代謝轉(zhuǎn)化。Ⅰ相反應(yīng)和Ⅱ相反應(yīng)代謝產(chǎn)物(metabolites)：生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物。主要擔(dān)負(fù)生物轉(zhuǎn)化的器官是肝臟。其他器官如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等的生物轉(zhuǎn)化能力明顯低于肝臟。生物轉(zhuǎn)化的意義：水溶性增加、毒性降低代謝解毒(metabolicdetoxication)：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化大部分外源化學(xué)物的代謝產(chǎn)物，毒性降低，易于排出體外，此為解毒反應(yīng)。代謝活化(metabolicactivation)：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化其毒性被增強(qiáng)的現(xiàn)象。生成親電子劑、自由基、親核劑、氧化還原劑。第四章化學(xué)毒物的生物轉(zhuǎn)化第30頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五生物轉(zhuǎn)化酶的基本特征：廣泛的底物特異性

某些酶具有多態(tài)性具有立體選擇性

有結(jié)構(gòu)酶和誘導(dǎo)酶之分

毒物代謝酶的分布：

肝臟：不同組織對外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化能力的顯著區(qū)別對于解釋化學(xué)物損傷的組織特異性具有重要的毒理學(xué)意義。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）或脂質(zhì)的可溶部分（胞漿）第31頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五二、Ⅰ相反應(yīng)：

Ⅰ相反應(yīng)(phaseⅠbiotransformation)指經(jīng)過氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于Ⅱ相反應(yīng)的底物。第32頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五I相反應(yīng)的類型氧化反應(yīng)還原反應(yīng)水解反應(yīng)含氮基團(tuán)還原反應(yīng)羰基還原反應(yīng)脫鹵反應(yīng)含硫基團(tuán)還原反應(yīng)硝基還原反應(yīng)偶氮還原反應(yīng)N—氧化物還原反應(yīng)酯類水解反應(yīng)酰胺類水解反應(yīng)脂肪族水解脫鹵反應(yīng)環(huán)氧化物水解反應(yīng)第33頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五氧化反應(yīng)酯裂解前列腺素合成酶催化的氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應(yīng)微粒體黃素單加氧酶催化的氧化反應(yīng)非微粒體酶催化的氧化反應(yīng)醇醛脫氫胺氧化環(huán)氧化氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移脫烷基S-氧化和N-羥化羥化第34頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五

P-450第35頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五三、Ⅱ相反應(yīng)：

Ⅱ相反應(yīng)(phaseⅡbiotransformation)指具有一定極性的外源化學(xué)物與內(nèi)源性輔因子(結(jié)合基團(tuán))進(jìn)行化學(xué)結(jié)合的反應(yīng)(conjugation)。第36頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五結(jié)合反應(yīng)的類型：葡糖醛酸結(jié)合硫酸結(jié)合乙?；饔眉谆饔霉入赘孰?GSH)結(jié)合氨基酸結(jié)合結(jié)合酶：UDP-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶磺酸轉(zhuǎn)移酶乙酰基轉(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶?；D(zhuǎn)移酶第37頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五外源化學(xué)物代謝酶的誘導(dǎo)

誘導(dǎo)(induction)指有些外源化學(xué)物可使某些代謝過程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增強(qiáng)。能引起酶誘導(dǎo)的物質(zhì)稱為誘導(dǎo)劑(inducer)。外源化學(xué)物代謝酶的抑制（inhibition）第38頁，共43頁，2022年，5月20日，4點23分，星期五外源化學(xué)物代謝酶的誘導(dǎo)誘導(dǎo)劑對外源化學(xué)物代謝和毒作用的影響可有以下幾種：

(1)如果化學(xué)物僅經(jīng)一個途徑代謝，誘導(dǎo)可增加其代謝速率。如該化學(xué)物經(jīng)此途徑代謝解毒，誘導(dǎo)可降低