恩度治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展課件

恩度治療惡性漿膜腔積液

研究進(jìn)展★1恩度治療惡性漿膜腔積液

研究進(jìn)展★1目錄1.惡性漿膜腔積液概述2.恩度治療惡性漿膜腔積液的臨床研究3.總結(jié)和展望2目錄1.惡性漿膜腔積液概述2惡性漿膜腔積液的發(fā)病情況

EuroJCancer

2006;

42(5):

589-597.AnnSurg,1986,203:644-651JAMA,1987,257(8)：1088-1092.惡性胸腔胸腔積液:惡性腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移或原發(fā)于胸膜的惡性腫瘤所致前3位病因:肺癌（36.3%）、乳腺癌（25%）和淋巴瘤（8%-26%）惡性胸腔積液患者的mOS往往不到6個(gè)月惡性腹腔積液是由多種惡性腫瘤引起的腹腔積液,常見(jiàn)于消化道和婦科腫瘤,約占腹水成因的10%約50%的消化道和婦科腫瘤患者可以腹腔積液為初發(fā)癥狀mOS通常不到5個(gè)月;消化道腫瘤惡性腹腔積液預(yù)后最差，胃癌和胰腺癌（1.4月)，結(jié)腸癌（4.7月)。胸腔積液腹腔積液在腫瘤患者中大約11.6%有心臟或者心包的侵犯,其中69%侵及心包而心包侵犯的患者中有16%出現(xiàn)心包壓塞癥狀,往往出現(xiàn)在腫瘤終末期心包積液3惡性漿膜腔積液的發(fā)病情況

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200惡性漿膜腔積液的危害惡性漿膜腔積液是晚期惡性腫瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥嚴(yán)重地影響患者的生存質(zhì)量,干擾其呼吸、循環(huán)以及消化系統(tǒng)的功能；明顯影響抗腫瘤治療的順利實(shí)施和效果往往預(yù)示患者的預(yù)后不良，除了卵巢癌和淋巴瘤之外，自然生存期一般<6個(gè)月。惡性漿膜腔積液的量和生長(zhǎng)速度與患者生存期密切相關(guān)，安全、高效的治療仍然是臨床難題和面臨的挑戰(zhàn)。

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42(5):

589-597.AnnSurg,1986,203:644-651JAMA,1987,257(8)：1088-1092.4惡性漿膜腔積液的危害惡性漿膜腔積液是晚期惡性腫瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥惡性漿膜腔積液的產(chǎn)生機(jī)制：傳統(tǒng)觀念胸腹膜毛細(xì)血管通透性↑靜脈靜水壓↑淋巴管靜水壓↑胸腔內(nèi)負(fù)壓↑門(mén)靜脈高壓（腹腔積液）淋巴管阻塞，吸收↓毛細(xì)血管吸收↓膠體滲透壓↓CurrOpinPulmMed.2002Jul;8(4):294-301.AnnOncol.2001,12(10):1353-7.5惡性漿膜腔積液的產(chǎn)生機(jī)制：傳統(tǒng)觀念胸腹膜毛細(xì)血管通透性↑惡性漿膜腔積液的治療綜合治療手段局部治療（穿刺抽液/置管引流，腔內(nèi)給藥）全身治療：利尿、限鹽，糾正低白蛋白血癥；系統(tǒng)化療，靶向治療及生物治療等①細(xì)胞毒藥物：如PDD、Cab、奈達(dá)鉑、紫杉醇、BLM、MMC、HCPT及5-Fu等；②硬化劑：如滑石粉、四環(huán)素及紅霉素等；③放射性核素：如32P、198AU和131Ｉ標(biāo)記的抗粘蛋白單抗等；④生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑：INF、IL-2、TNF、高聚金葡素（高聚生）、胞必佳、沙培林、力爾凡以及香菇多糖等；⑤現(xiàn)代中藥制劑：欖香烯乳、鴉膽子油乳及康萊特注射液等

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589-597.AnnSurg,1986,203:644-651JAMA,1987,257(8)：1088-1092.6惡性漿膜腔積液的治療綜合治療手段局部治療全身治療：利尿、限鹽臨床治療的難題與挑戰(zhàn)效果有限，不盡人意：雖然治療藥物和方法較多，但對(duì)于部分患者的療效差，即為“頑固性”或“難治性”惡性漿膜腔積液；存在毒性,影響治療：化療藥物：局部反應(yīng)和全身毒性，如腹痛、腸粘連和腸梗阻；生物免疫制劑：可以引起發(fā)熱、皮疹、過(guò)敏；缺乏規(guī)范研究,證據(jù)不足：何種藥物對(duì)于何種腫瘤引起的惡性漿膜腔積液最為有效、最適的給藥方法（劑量、給藥間隔和療程）、長(zhǎng)期效果及聯(lián)合用藥等,均缺乏大樣本的、隨機(jī)對(duì)照的臨床研究。

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589-597.7臨床治療的難題與挑戰(zhàn)效果有限，不盡人意：

EurJCan惡性漿膜腔積液治療指南

EuropeanJournalofCancer

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589-597.8惡性漿膜腔積液治療指南

EuropeanJournalo惡性漿膜腔積液治療指南專家推薦級(jí)別比較低：都是“D”級(jí)！

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2006;

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589-597.9惡性漿膜腔積液治療指南專家推薦級(jí)別比較低：都是“D”級(jí)！

E惡性漿膜腔積液的產(chǎn)生機(jī)制：新的觀念近年的研究表明：免疫調(diào)節(jié)因子白介素-2(IL-2)腫瘤壞死因子(TNF）干擾素(INF)等誘導(dǎo)血管通透性的因子-血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）-金屬基質(zhì)蛋白酶（MMPs）等兩大類因素在惡性漿膜腔積液的形成中，發(fā)揮了十分重要的作用!World

Gastrointest

Surg，2012,4(4):87-95.Internatioal

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ofClinicalOncology.2013,(1)：1-9.10惡性漿膜腔積液的產(chǎn)生機(jī)制：新的觀念近年的研究表明：誘導(dǎo)血管通血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）：最重要的促血管生成因子調(diào)控惡性漿膜腔積液發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵介質(zhì)。多項(xiàng)研究業(yè)已表明：人類多種腫瘤組織中存在VEGF高表達(dá)，腫瘤患者的血清和漿膜腔積液中VEGF水平升高;漿膜腔積液中VEGF局域性升高，可能是VEGF與其受體相互作用，刺激腫瘤細(xì)胞、間皮細(xì)胞分泌所致;抑制VEGF及其受體表達(dá)，可能減少惡性漿膜腔積液生成。1.World

Gastrointest

Surg，2012，4(4):87-95.2.

Internatioal

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ofClinicalOncology2013,（1）：1-9.惡性漿膜腔積液的產(chǎn)生11血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）：1.WorldGastro基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）:一個(gè)蛋白水解酶大家族，因其需要Ca++、Zn++等金屬離子作為輔助因子而得名。主要的生理作用是降解細(xì)胞外基質(zhì)。MMPs幾乎能降解ECM中的各種蛋白成分,破壞腫瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵性作用。由于MMPs能促進(jìn)腫瘤血管生成，提高腫瘤和漿膜血管的通透性，與惡性漿膜腔積液的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。World

Gastrointest

Surg，2012，4(4):87-95.Internatioal

Journal

ofClinicalOncology2013,（1）：1-9.針對(duì)VEGF、MMPs為靶點(diǎn)的治療（血管靶向治療）可能會(huì)成為治療惡性腹腔積液的有效途徑12基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）:Wor目錄1.惡性漿膜腔積液概述2.恩度治療惡性漿膜腔積液的臨床研究3.總結(jié)和展望13目錄1.惡性漿膜腔積液概述13新型的重組人血管內(nèi)皮抑素（Endostar,恩度）,系天然蛋白的改構(gòu)；更高活性,更加穩(wěn)定和更高得率；分子量：20KD,半衰期約為10小時(shí)；榮獲2008年度國(guó)家科學(xué)技術(shù)發(fā)明二等獎(jiǎng)和第十屆中國(guó)專利金獎(jiǎng)恩度：新型的重組人血管內(nèi)皮抑素內(nèi)皮抑素恩度耐酸(pH2.5)、耐熱(100oC)溶解度高:>15mg/ml非常穩(wěn)定:18月x4oC（注射液）IUBMBLife,2009,61(6):613-26.NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.Endostar更高活性14新型的重組人血管內(nèi)皮抑素（Endostar,恩度）,系天然恩度：有效抑制VEGF誘導(dǎo)胞內(nèi)酪氨酸激酶磷酸化信號(hào)

BBRC,2007，14;361(1):79-84.15恩度：有效抑制VEGF誘導(dǎo)胞內(nèi)酪氨酸激酶磷酸化信號(hào)恩度(內(nèi)皮抑素)對(duì)VEGF家族的作用VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1EndothelialcellVEGF-APPPPPPPPPPPPEndostatin(ENDOSTAR)EndothelialcellVEGF-CVEGF-B恩度下調(diào)VEGF及受體的表達(dá)，并阻斷VEGF誘導(dǎo)VEGFR酪氨酸磷酸化,發(fā)揮抗血管生成作用，包括通過(guò)抑制VEGFC信號(hào)通路發(fā)揮淋巴管生成的作用BBRC,2007,361(1):79-84.ThoracCardiovascSurg,2011,59(3):133-6.PatholOncolRes,2012,18(2):315-23.PLoSOne.2012;7(12):e53449.CancerRes.

2003;63(23):8345-50.16恩度(內(nèi)皮抑素)對(duì)VEGF家族的作用VEGFR-3VEGFR恩度下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2/9的表達(dá)

ExpBiolMed(Maywood).2008;233(8):1013-20.17恩度下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2/9的表達(dá)恩度：抗腫瘤血管生成機(jī)制CancerTreatRev.

2014，;40(4):548-57.內(nèi)皮抑素：泛靶點(diǎn)的抗血管生成作用VEGF/VFGFRMMPIntegrin:αvβ3FGF/FGFRPDGF/PDGFRNucleolinPhenotype……18恩度：抗腫瘤血管生成機(jī)制CancerTreatRev.

恩度聯(lián)合化療藥物腔內(nèi)灌注治療惡性胸腹腔積液

6篇META分析一致驗(yàn)證了其安全有效性【1】中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2015,12(28):103-107；【2】AsianPacJCancerPrev,2015,16(18):8637-44.【3】臨床腫瘤學(xué)雜志,2015,(12):1117-1123；【4】實(shí)用癌癥雜志,2016,03:411-416.；【5】腫瘤學(xué)雜志,2016,05:410-416；【6】BMCCancer,2016,16(1):888.Meta分析目的納入研究聯(lián)合化療方案的詳細(xì)情況韓娜娜2015恩度聯(lián)合多種化療藥物灌注治療MSE的效果與安全性共納入16項(xiàng)RCT，共1145例患者10項(xiàng)研究：恩度聯(lián)合鉑類藥物方案與鉑類單藥的比較1項(xiàng)研究：恩度聯(lián)合順鉑+5-氟尿嘧啶隨機(jī)對(duì)照1項(xiàng)研究：恩度聯(lián)合GP方案隨機(jī)對(duì)照4項(xiàng)研究均分為3組（恩度組、單藥化療組及聯(lián)合組），其中2項(xiàng)采用恩度、順鉑及聯(lián)合治療，2項(xiàng)采用恩度、博來(lái)霉素及聯(lián)合治療RongLiang2015恩度聯(lián)合鉑類腔內(nèi)灌注治療MSE療效和安全性做了系統(tǒng)性評(píng)價(jià)共納入25項(xiàng)RCT，共1523例患者恩度聯(lián)合鉑類749例對(duì)比單純使用鉑類774例

2項(xiàng)試驗(yàn)采用奈達(dá)鉑，1項(xiàng)試驗(yàn)為卡鉑，其余22項(xiàng)都為順鉑楊閩潔2015恩度聯(lián)合順鉑與單藥順鉑胸腔灌注化療治療MPE的療效及安全性共納入15項(xiàng)RCT，共936例患者恩度聯(lián)合順鉑對(duì)比單藥順鉑：464例對(duì)比472例蔣俊2016恩度聯(lián)合順鉑與單藥順鉑胸腔內(nèi)注射治療MPE的療效及安全性共納入17項(xiàng)RCT，共1105例患者恩度聯(lián)合順鉑對(duì)比單藥順鉑：552例對(duì)比553例楊惠萍2016系統(tǒng)評(píng)價(jià)恩度聯(lián)合順鉑腔內(nèi)注射治療MPE的有效性和安全性共納入20項(xiàng)RCT，共1271例患者恩度聯(lián)合順鉑對(duì)比單藥順鉑：627例對(duì)比644例戎彪學(xué)2016恩度聯(lián)合化療治療MPE:系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析共納入13項(xiàng)RCT，共1028例患者恩度聯(lián)合順鉑/奈達(dá)鉑/洛鉑/博來(lái)霉素對(duì)比單藥化療：529例對(duì)比499例采用RevMan5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理?對(duì)結(jié)局指標(biāo)均采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為效應(yīng)量,各效應(yīng)量以95%可信區(qū)間(CI)表示?各項(xiàng)納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn),各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用固定效應(yīng)模型,有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性用隨機(jī)效應(yīng)模型?潛在的發(fā)表偏倚分析采用漏斗圖進(jìn)行分析?對(duì)無(wú)法合并的研究結(jié)果?統(tǒng)計(jì)量及相關(guān)參數(shù)作描述性分析評(píng)價(jià)?統(tǒng)計(jì)學(xué)分析19恩度聯(lián)合化療藥物腔內(nèi)灌注治療惡性胸腹腔積液

6篇META分析恩度聯(lián)合化療藥物腔內(nèi)灌注治療惡性胸腹腔積液

META分析的結(jié)論匯總與展望然而，以上Meta分析也存在著一些局限性，仍需進(jìn)行前瞻性、大樣本、隨機(jī)對(duì)照的多中心臨床研究，有目的、有計(jì)劃的探索恩度聯(lián)合化療藥物腔內(nèi)灌注治療惡性漿膜腔腔積液的最佳用藥模式，為臨床用藥提供試驗(yàn)依據(jù)和規(guī)范。顯著提高總有效率明顯改善生活質(zhì)量延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間不會(huì)增加化療的毒性恩度聯(lián)合化療（鉑類為主）灌注治療惡性胸腹腔積液與單用恩度或化療相比：結(jié)論展望【1】中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2015,12(28):103-107；【2】AsianPacJCancerPrev,2015,16(18):8637-44.【3】臨床腫瘤學(xué)雜志,2015,(12):1117-1123；【4】實(shí)用癌癥雜志,2016,03:411-416.；【5】腫瘤學(xué)雜志,2016,05:410-416；【6】BMCCancer,2016,16(1):888.20恩度聯(lián)合化療藥物腔內(nèi)灌注治療惡性胸腹腔積液

META分析的結(jié)Endostar

and/orCisplatinforTreatmentofMalignantPleural

Effusion

orAscites（NCT01327235）

腔內(nèi)應(yīng)用恩度和/或順鉑治療惡性胸腹腔積液的前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、全國(guó)多中心Ⅲ期臨床研究（NCT01327235）

PI:秦叔逵，梁軍

21Endostar

and/orCisplatinfor研究設(shè)計(jì)A組：胸腔恩度給藥,

45mg/次，腹腔給藥60mg/次，d1,d4,d7；3次為1個(gè)療程，最多2個(gè)療程病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的胸腹部或盆腔惡性腫瘤中等量以上胸腹腔積液年齡18歲～75周歲；ECOG評(píng)分0～2分；預(yù)計(jì)生存期≥2個(gè)月分層因素初治vs.復(fù)治胸腔積液vs.腹腔積液主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：ORR次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：TTP,QOL評(píng)分（EORTC-QLQC30和KPS），安全性（NCI-CTCAEV3.0）B組：胸腹腔給PDD,均為40mg/次，d1,d4,d7；3次為1個(gè)療程，最多2個(gè)療程C組：胸腔恩度給藥45mg/次，腹腔給藥60mg/次，同時(shí)PDD40mg/次，d1,d4,d7；3次為1個(gè)療程，最多2個(gè)療程1:1:1R22研究設(shè)計(jì)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的胸腹部或盆腔惡性腫瘤主要評(píng)價(jià)病例入選情況-不同中心入組人數(shù)分布中心號(hào)*中心入組病例分析集FASPPSSS1吉林省腫瘤醫(yī)院888779872解放軍南京八一醫(yī)院353530353南通市腫瘤醫(yī)院252522254解放軍濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院101010105上海市第一醫(yī)院65556安徽省立醫(yī)院262623267臨沂市腫瘤醫(yī)院232318238安徽醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院464236429黑龍江省腫瘤醫(yī)院888810蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院443411復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院3029192912上海肺科醫(yī)院444414第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院19191819合計(jì)32431727531723病例入選情況-不同中心入組人數(shù)分布中心號(hào)*中心入組病例分析集病例入選情況：腫瘤類型分布（FAS集）最常見(jiàn)腫瘤類型：肺癌109例（34.38%），胃食管70例（20.95%），卵巢癌34例（10.73%），乳腺癌38例（11.99%），腸癌30例（9.46%），胰腺癌11例（3.47%）其他少見(jiàn)腫瘤類型包括：腎癌、腸系膜平滑肌瘤、膽管癌、膽囊癌、間皮瘤、骨肉瘤、膀胱癌、臍尿管癌以及子宮肉瘤等。24病例入選情況：腫瘤類型分布（FAS集）最常見(jiàn)腫瘤類型：肺癌1入組患者基線狀態(tài)：均衡性良好項(xiàng)目A組B組C組P值年齡(歲)

0.1760

中位數(shù)(范圍)54（30-75）50（18-73）53（23-72）

性別

0.0925男41(39.04%)37(35.92%)54(50.00%)

女64(60.95%)66(64.07%)54(50.00%)

ECOG評(píng)分

0.5383

01(0.95%)0(0.00%)0(0.00%)

114(13.33%)17(16.34%)15(13.88%)

283(79.04%)84(80.76%)85(78.70%)

轉(zhuǎn)移病灶

0.4202有93(89.42%)98(94.23%)97(89.81%)

無(wú)11(10.57%)6(5.76%)11(10.18%)

積液種類

0.675胸水54(51.92%)50(49.01%)59(55.14%)腹水50(48.07%)52(50.98%)48(44.85%)

積液既往治療

0.983初治80(78.43%)79(77.45%)83(77.57%)

復(fù)治22(21.56%)23(22.54%)24(22.42%)

既往腔內(nèi)治療

0.6139有17(16.66%)22(21.56%)18(17.14%)

無(wú)85(83.33%)80(78.43%)87(82.85%)

積液量（cm）

0.0944Mean±SD7.28±3.836.82±3.478.17±4.21

Median7.76.88

積液血性和非血性

0.566血性39(39.00%)32(31.68%)36(34.95%)

非血性61(61.00%)69(68.31%)67(65.04%)

是否引流充分

0.9968有93(93.00%)97(93.26%)94(93.06%)

無(wú)7(7.00%)7(6.73%)7(6.93%)

25入組患者基線狀態(tài)：均衡性良好項(xiàng)目A組B組C組P值年齡(歲)

腔內(nèi)治療用藥次數(shù)分析：A組依從性更好治療次數(shù)A組（n=105）

B組（n=104）

C組（n=108）17(6.66%)8(7.69%)7(6.48%)21(0.95%)7(6.73%)7(6.48%)326(24.76%)38(36.53%)34(31.48%)43(2.85%)4(3.84%)6(5.55%)57(6.66%)1(0.96%)2(1.85%)661(58.09%)46(44.23%)52(48.14%)試驗(yàn)期間擬計(jì)劃開(kāi)展2個(gè)療程，共計(jì)6次腔內(nèi)治療。A、B、C各組完成6次腔內(nèi)治療的患者分別為58.09%，44.23%和48.14%（P=0.0367）；在用藥依從性方面，恩度組具有一定的優(yōu)勢(shì)。26腔內(nèi)治療用藥次數(shù)分析：A組依從性更好治療次數(shù)A組（n=10客觀緩解率-總體人群例數(shù)可評(píng)價(jià)例數(shù)ORR（%）P值A(chǔ)組10510148.51AvsB0.7648B組1049746.39C組10810063.00CvsB0.018927客觀緩解率-總體人群例數(shù)可評(píng)價(jià)例數(shù)ORR（%）P值A(chǔ)組10客觀緩解率-分層分析（血性、非血性積液）血性例數(shù)可評(píng)價(jià)例數(shù)ORR（%）P值A(chǔ)組393871.05AvsB0.0288B組323145.16C組363580.00CvsB0.0029非血性例數(shù)可評(píng)價(jià)例數(shù)ORR（%）P值A(chǔ)組615836.20AvsB0.2721B組696346.03C組676055.00CvsB0.120928客觀緩解率-分層分析（血性、非血性積液）血性例數(shù)可評(píng)價(jià)例數(shù)OC組vsB組分層因素優(yōu)勢(shì)分析（FAS集）分層分析顯示：女性、積液引流充分、既往未有腔內(nèi)治療、積液初治、血性積液，胸水等，C組（恩度+順鉑）的客觀緩解率均顯著高于B組（順鉑單藥）。29C組vsB組分層因素優(yōu)勢(shì)分析（FAS集）分層分析顯示：女A組vsB組分層因素優(yōu)勢(shì)分析（FAS集）分層分析顯示：A組（恩度單藥）與B組（順鉑單藥）總體客觀緩解率相當(dāng)，而在血性積液方面A組緩解率顯著優(yōu)于B組。胸水方面，A組也具有一定的療效優(yōu)勢(shì)。30A組vsB組分層因素優(yōu)勢(shì)分析（FAS集）分層分析顯示：AQOL改善情況分析QOL改善情況用藥第3次后用藥第6次后A組B組C組A組B組C組改善20(19.04%)2(1.92%)12(11.11%)17(16.19%)4(3.84%)8(7.40%)穩(wěn)定34(32.38%)47(45.19%)47(43.51%)16(15.23%)24(23.07%)26(24.07%)降低51(48.57%)55(52.88%)49(45.37%)72(68.57%)76(73.07%)74(68.51%)FAS集分析，在QoL改善方面，用藥第3次（即第1個(gè)療程）后三組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，恩度組改善率最高（P=0.0004）；用藥第6次后（即第2個(gè)療程后），恩度組的改善率仍然最高。31QOL改善情況分析QOL改善情況用藥第3次后用藥第6次后A組疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）恩度聯(lián)合順鉑組、恩度單藥組較順鉑單藥組能顯著延長(zhǎng)TTP，降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)接近60%TTP（天）P值HRA組68.87AvsB0.02400.412(95%:0.216-0.788)B組44.95C組69.03CvsB0.00460.418(95%:0.224-0.779)44.95d68.87d69.03d32疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）恩度聯(lián)合順鉑組、恩度單藥組較順鉑單藥組不良反應(yīng)*發(fā)生例數(shù)/不良反應(yīng)分級(jí)分析不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)（%）P值A(chǔ)組28(26.66%)AvsB0.0000B組63(60.57%)C組64(59.25%)CvsB0.84481-2級(jí)毒性-例數(shù)（%）P值3-4級(jí)毒性-例數(shù)（%）P值A(chǔ)組25(23.80%)0.00006(5.71%)0.1774B組59(56.73%)6(5.76%)C組59(54.62%)13(12.03%)恩度胸腹腔腔內(nèi)治療不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)要低于順鉑組，耐受性更好（P=0.0000）。恩度聯(lián)合順鉑腔內(nèi)治療，未增加毒性（P=0.8448）。恩度單藥組1-2級(jí)ADR發(fā)生率較其他兩組要低，而恩度聯(lián)合順鉑組與順鉑組相當(dāng)；3-4級(jí)ADR發(fā)生率，三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.1774）。*不良反應(yīng)與藥物的關(guān)系判定：肯定有關(guān)、可能和不確在統(tǒng)計(jì)時(shí)均應(yīng)該判為與藥物治療，作為不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。33不良反應(yīng)*發(fā)生例數(shù)/不良反應(yīng)分級(jí)分析不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)（%）P安全性：非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)不良反應(yīng)A組（n=105）B組（n=104）C組（n=108）P值（Avs.B）病例數(shù)%病例數(shù)%病例數(shù)%惡心嘔吐87.623331.733229.63＜0.00001乏力54.761110.581412.960.127BUN增加10.9576.7398.330.0351轉(zhuǎn)氨酶升高21.90087.410.4976肌酐升高10.9587.6976.480.0186疼痛-例數(shù)32.8676.7376.480.214藥物熱21.910.9665.561食欲下降0087.6932.780.0033蛋白尿10.9521.9232.780.6214γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶升高000021.85.發(fā)熱000021.85.腹瀉0021.9210.930.2464膽紅素升高0032.8810.930.1214咳嗽0021.9210.930.2464白蛋白下降10.9510.9610.931過(guò)敏0010.9610.930.4976腹痛10.950010.931感染10.950010.931腸梗阻000010.93.出血000010.93.慢性胃炎000010.93.嘔血000010.93.恩度單藥治療的以下不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于順鉑組，包括惡心嘔吐、BUN增加、肌酐升高和食欲下降.34安全性：非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)不良反應(yīng)A組（n=105）B組（n因不良反應(yīng)暫停使用和減少劑量病例分析暫停用藥（%）P

值減少劑量（%）P

值A(chǔ)組3(2.85%)BvsA0.02160(0.00%)0.4750B組11(10.57%)2(1.92%)C組8(16.66%)BvsC0.19492(1.85%)因不良反應(yīng)暫停藥物的患者A組3例（2.85%），B組11例（10.57%），C組18例（16.66%），A組較B組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0216），B組較C組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.1949）。恩度腔內(nèi)灌注，因病人的耐受性而終止或暫停用藥的比例更小。相比順鉑，病人可以更好的耐受恩度腔內(nèi)治療。因不良反應(yīng)減少劑量的患者：A組沒(méi)有（0%），B組2例（1.92%），C組2例（1.85%），三組間無(wú)顯著差異。35因不良反應(yīng)暫停使用和減少劑量病例分析暫停用藥（%）P值減少腔內(nèi)應(yīng)用恩度和/或順鉑治療惡性胸腹腔積液

臨床研究（NCT01327235)-結(jié)論腔內(nèi)應(yīng)用恩度單藥，或應(yīng)用恩度聯(lián)合順鉑處理胸腹水均有效恩度聯(lián)合順鉑化療組、恩度單藥治療組，較順鉑單藥治療組能夠顯著改善患者的生活質(zhì)量應(yīng)用恩度或恩度聯(lián)合順鉑治療漿膜腔積液，對(duì)既往無(wú)腔內(nèi)治療的患者、血性積液、胸水的患者、充分引流的患者療效更佳恩度聯(lián)合順鉑化療組、恩度單藥治療組較順鉑單藥治療組能顯著延長(zhǎng)患者TTP時(shí)間恩度單藥治療的總體不良事件發(fā)生率顯著低于順鉑組，耐受性較好，而恩度與順鉑聯(lián)合治療同樣安全可耐受，單藥恩度安全性更好，聯(lián)合應(yīng)用無(wú)額外毒副反應(yīng)36腔內(nèi)應(yīng)用恩度和/或順鉑治療惡性胸腹腔積液

臨床研究（NC目錄1.惡性漿膜腔積液概述2.恩度治療惡性漿膜腔積液的臨床研究3.總結(jié)和展望37目錄1.惡性漿膜腔積液概述37總結(jié)和展望惡性漿膜腔積液的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制復(fù)雜，涉及較多的環(huán)節(jié)，治療棘手，無(wú)論是從已有的實(shí)驗(yàn)研究，還是臨床實(shí)踐的現(xiàn)狀和需求來(lái)看，都有必要進(jìn)一步研究，積極探索尋找新的治療方法和藥物。抗腫瘤血管靶向治療，特別針對(duì)VEGF和MMPs靶點(diǎn),已經(jīng)成為惡性漿膜腔積液新的治療策略和有效途徑。恩度單藥,或恩度聯(lián)合化療藥物腔內(nèi)給藥治療惡性漿膜腔積液，有效安全,已積累了較多的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，并且為前瞻性、隨機(jī)對(duì)照的全國(guó)多中心臨床研究所證實(shí)，值得積極推廣應(yīng)用。38總結(jié)和展望惡性漿膜腔積液的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制復(fù)雜，涉及較多的環(huán)節(jié)★謝謝！39★謝謝！39恩度治療惡性漿膜腔積液

研究進(jìn)展★40恩度治療惡性漿膜腔積液

研究進(jìn)展★1目錄1.惡性漿膜腔積液概述2.恩度治療惡性漿膜腔積液的臨床研究3.總結(jié)和展望41目錄1.惡性漿膜腔積液概述2惡性漿膜腔積液的發(fā)病情況

EuroJCancer

2006;

42(5):

589-597.AnnSurg,1986,203:644-651JAMA,1987,257(8)：1088-1092.惡性胸腔胸腔積液:惡性腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移或原發(fā)于胸膜的惡性腫瘤所致前3位病因:肺癌（36.3%）、乳腺癌（25%）和淋巴瘤（8%-26%）惡性胸腔積液患者的mOS往往不到6個(gè)月惡性腹腔積液是由多種惡性腫瘤引起的腹腔積液,常見(jiàn)于消化道和婦科腫瘤,約占腹水成因的10%約50%的消化道和婦科腫瘤患者可以腹腔積液為初發(fā)癥狀mOS通常不到5個(gè)月;消化道腫瘤惡性腹腔積液預(yù)后最差，胃癌和胰腺癌（1.4月)，結(jié)腸癌（4.7月)。胸腔積液腹腔積液在腫瘤患者中大約11.6%有心臟或者心包的侵犯,其中69%侵及心包而心包侵犯的患者中有16%出現(xiàn)心包壓塞癥狀,往往出現(xiàn)在腫瘤終末期心包積液42惡性漿膜腔積液的發(fā)病情況

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200惡性漿膜腔積液的危害惡性漿膜腔積液是晚期惡性腫瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥嚴(yán)重地影響患者的生存質(zhì)量,干擾其呼吸、循環(huán)以及消化系統(tǒng)的功能；明顯影響抗腫瘤治療的順利實(shí)施和效果往往預(yù)示患者的預(yù)后不良，除了卵巢癌和淋巴瘤之外，自然生存期一般<6個(gè)月。惡性漿膜腔積液的量和生長(zhǎng)速度與患者生存期密切相關(guān)，安全、高效的治療仍然是臨床難題和面臨的挑戰(zhàn)。

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589-597.AnnSurg,1986,203:644-651JAMA,1987,257(8)：1088-1092.43惡性漿膜腔積液的危害惡性漿膜腔積液是晚期惡性腫瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥惡性漿膜腔積液的產(chǎn)生機(jī)制：傳統(tǒng)觀念胸腹膜毛細(xì)血管通透性↑靜脈靜水壓↑淋巴管靜水壓↑胸腔內(nèi)負(fù)壓↑門(mén)靜脈高壓（腹腔積液）淋巴管阻塞，吸收↓毛細(xì)血管吸收↓膠體滲透壓↓CurrOpinPulmMed.2002Jul;8(4):294-301.AnnOncol.2001,12(10):1353-7.44惡性漿膜腔積液的產(chǎn)生機(jī)制：傳統(tǒng)觀念胸腹膜毛細(xì)血管通透性↑惡性漿膜腔積液的治療綜合治療手段局部治療（穿刺抽液/置管引流，腔內(nèi)給藥）全身治療：利尿、限鹽，糾正低白蛋白血癥；系統(tǒng)化療，靶向治療及生物治療等①細(xì)胞毒藥物：如PDD、Cab、奈達(dá)鉑、紫杉醇、BLM、MMC、HCPT及5-Fu等；②硬化劑：如滑石粉、四環(huán)素及紅霉素等；③放射性核素：如32P、198AU和131Ｉ標(biāo)記的抗粘蛋白單抗等；④生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑：INF、IL-2、TNF、高聚金葡素（高聚生）、胞必佳、沙培林、力爾凡以及香菇多糖等；⑤現(xiàn)代中藥制劑：欖香烯乳、鴉膽子油乳及康萊特注射液等

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589-597.AnnSurg,1986,203:644-651JAMA,1987,257(8)：1088-1092.45惡性漿膜腔積液的治療綜合治療手段局部治療全身治療：利尿、限鹽臨床治療的難題與挑戰(zhàn)效果有限，不盡人意：雖然治療藥物和方法較多，但對(duì)于部分患者的療效差，即為“頑固性”或“難治性”惡性漿膜腔積液；存在毒性,影響治療：化療藥物：局部反應(yīng)和全身毒性，如腹痛、腸粘連和腸梗阻；生物免疫制劑：可以引起發(fā)熱、皮疹、過(guò)敏；缺乏規(guī)范研究,證據(jù)不足：何種藥物對(duì)于何種腫瘤引起的惡性漿膜腔積液最為有效、最適的給藥方法（劑量、給藥間隔和療程）、長(zhǎng)期效果及聯(lián)合用藥等,均缺乏大樣本的、隨機(jī)對(duì)照的臨床研究。

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589-597.46臨床治療的難題與挑戰(zhàn)效果有限，不盡人意：

EurJCan惡性漿膜腔積液治療指南

EuropeanJournalofCancer

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589-597.47惡性漿膜腔積液治療指南

EuropeanJournalo惡性漿膜腔積液治療指南專家推薦級(jí)別比較低：都是“D”級(jí)！

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589-597.48惡性漿膜腔積液治療指南專家推薦級(jí)別比較低：都是“D”級(jí)！

E惡性漿膜腔積液的產(chǎn)生機(jī)制：新的觀念近年的研究表明：免疫調(diào)節(jié)因子白介素-2(IL-2)腫瘤壞死因子(TNF）干擾素(INF)等誘導(dǎo)血管通透性的因子-血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）-金屬基質(zhì)蛋白酶（MMPs）等兩大類因素在惡性漿膜腔積液的形成中，發(fā)揮了十分重要的作用!World

Gastrointest

Surg，2012,4(4):87-95.Internatioal

Journal

ofClinicalOncology.2013,(1)：1-9.49惡性漿膜腔積液的產(chǎn)生機(jī)制：新的觀念近年的研究表明：誘導(dǎo)血管通血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）：最重要的促血管生成因子調(diào)控惡性漿膜腔積液發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵介質(zhì)。多項(xiàng)研究業(yè)已表明：人類多種腫瘤組織中存在VEGF高表達(dá)，腫瘤患者的血清和漿膜腔積液中VEGF水平升高;漿膜腔積液中VEGF局域性升高，可能是VEGF與其受體相互作用，刺激腫瘤細(xì)胞、間皮細(xì)胞分泌所致;抑制VEGF及其受體表達(dá)，可能減少惡性漿膜腔積液生成。1.World

Gastrointest

Surg，2012，4(4):87-95.2.

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Journal

ofClinicalOncology2013,（1）：1-9.惡性漿膜腔積液的產(chǎn)生50血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）：1.WorldGastro基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）:一個(gè)蛋白水解酶大家族，因其需要Ca++、Zn++等金屬離子作為輔助因子而得名。主要的生理作用是降解細(xì)胞外基質(zhì)。MMPs幾乎能降解ECM中的各種蛋白成分,破壞腫瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵性作用。由于MMPs能促進(jìn)腫瘤血管生成，提高腫瘤和漿膜血管的通透性，與惡性漿膜腔積液的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。World

Gastrointest

Surg，2012，4(4):87-95.Internatioal

Journal

ofClinicalOncology2013,（1）：1-9.針對(duì)VEGF、MMPs為靶點(diǎn)的治療（血管靶向治療）可能會(huì)成為治療惡性腹腔積液的有效途徑51基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）:Wor目錄1.惡性漿膜腔積液概述2.恩度治療惡性漿膜腔積液的臨床研究3.總結(jié)和展望52目錄1.惡性漿膜腔積液概述13新型的重組人血管內(nèi)皮抑素（Endostar,恩度）,系天然蛋白的改構(gòu)；更高活性,更加穩(wěn)定和更高得率；分子量：20KD,半衰期約為10小時(shí)；榮獲2008年度國(guó)家科學(xué)技術(shù)發(fā)明二等獎(jiǎng)和第十屆中國(guó)專利金獎(jiǎng)恩度：新型的重組人血管內(nèi)皮抑素內(nèi)皮抑素恩度耐酸(pH2.5)、耐熱(100oC)溶解度高:>15mg/ml非常穩(wěn)定:18月x4oC（注射液）IUBMBLife,2009,61(6):613-26.NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.Endostar更高活性53新型的重組人血管內(nèi)皮抑素（Endostar,恩度）,系天然恩度：有效抑制VEGF誘導(dǎo)胞內(nèi)酪氨酸激酶磷酸化信號(hào)

BBRC,2007，14;361(1):79-84.54恩度：有效抑制VEGF誘導(dǎo)胞內(nèi)酪氨酸激酶磷酸化信號(hào)恩度(內(nèi)皮抑素)對(duì)VEGF家族的作用VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1EndothelialcellVEGF-APPPPPPPPPPPPEndostatin(ENDOSTAR)EndothelialcellVEGF-CVEGF-B恩度下調(diào)VEGF及受體的表達(dá)，并阻斷VEGF誘導(dǎo)VEGFR酪氨酸磷酸化,發(fā)揮抗血管生成作用，包括通過(guò)抑制VEGFC信號(hào)通路發(fā)揮淋巴管生成的作用BBRC,2007,361(1):79-84.ThoracCardiovascSurg,2011,59(3):133-6.PatholOncolRes,2012,18(2):315-23.PLoSOne.2012;7(12):e53449.CancerRes.

2003;63(23):8345-50.55恩度(內(nèi)皮抑素)對(duì)VEGF家族的作用VEGFR-3VEGFR恩度下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2/9的表達(dá)

ExpBiolMed(Maywood).2008;233(8):1013-20.56恩度下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2/9的表達(dá)恩度：抗腫瘤血管生成機(jī)制CancerTreatRev.

2014，;40(4):548-57.內(nèi)皮抑素：泛靶點(diǎn)的抗血管生成作用VEGF/VFGFRMMPIntegrin:αvβ3FGF/FGFRPDGF/PDGFRNucleolinPhenotype……57恩度：抗腫瘤血管生成機(jī)制CancerTreatRev.

恩度聯(lián)合化療藥物腔內(nèi)灌注治療惡性胸腹腔積液

6篇META分析一致驗(yàn)證了其安全有效性【1】中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2015,12(28):103-107；【2】AsianPacJCancerPrev,2015,16(18):8637-44.【3】臨床腫瘤學(xué)雜志,2015,(12):1117-1123；【4】實(shí)用癌癥雜志,2016,03:411-416.；【5】腫瘤學(xué)雜志,2016,05:410-416；【6】BMCCancer,2016,16(1):888.Meta分析目的納入研究聯(lián)合化療方案的詳細(xì)情況韓娜娜2015恩度聯(lián)合多種化療藥物灌注治療MSE的效果與安全性共納入16項(xiàng)RCT，共1145例患者10項(xiàng)研究：恩度聯(lián)合鉑類藥物方案與鉑類單藥的比較1項(xiàng)研究：恩度聯(lián)合順鉑+5-氟尿嘧啶隨機(jī)對(duì)照1項(xiàng)研究：恩度聯(lián)合GP方案隨機(jī)對(duì)照4項(xiàng)研究均分為3組（恩度組、單藥化療組及聯(lián)合組），其中2項(xiàng)采用恩度、順鉑及聯(lián)合治療，2項(xiàng)采用恩度、博來(lái)霉素及聯(lián)合治療RongLiang2015恩度聯(lián)合鉑類腔內(nèi)灌注治療MSE療效和安全性做了系統(tǒng)性評(píng)價(jià)共納入25項(xiàng)RCT，共1523例患者恩度聯(lián)合鉑類749例對(duì)比單純使用鉑類774例

2項(xiàng)試驗(yàn)采用奈達(dá)鉑，1項(xiàng)試驗(yàn)為卡鉑，其余22項(xiàng)都為順鉑楊閩潔2015恩度聯(lián)合順鉑與單藥順鉑胸腔灌注化療治療MPE的療效及安全性共納入15項(xiàng)RCT，共936例患者恩度聯(lián)合順鉑對(duì)比單藥順鉑：464例對(duì)比472例蔣俊2016恩度聯(lián)合順鉑與單藥順鉑胸腔內(nèi)注射治療MPE的療效及安全性共納入17項(xiàng)RCT，共1105例患者恩度聯(lián)合順鉑對(duì)比單藥順鉑：552例對(duì)比553例楊惠萍2016系統(tǒng)評(píng)價(jià)恩度聯(lián)合順鉑腔內(nèi)注射治療MPE的有效性和安全性共納入20項(xiàng)RCT，共1271例患者恩度聯(lián)合順鉑對(duì)比單藥順鉑：627例對(duì)比644例戎彪學(xué)2016恩度聯(lián)合化療治療MPE:系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析共納入13項(xiàng)RCT，共1028例患者恩度聯(lián)合順鉑/奈達(dá)鉑/洛鉑/博來(lái)霉素對(duì)比單藥化療：529例對(duì)比499例采用RevMan5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理?對(duì)結(jié)局指標(biāo)均采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為效應(yīng)量,各效應(yīng)量以95%可信區(qū)間(CI)表示?各項(xiàng)納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn),各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用固定效應(yīng)模型,有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性用隨機(jī)效應(yīng)模型?潛在的發(fā)表偏倚分析采用漏斗圖進(jìn)行分析?對(duì)無(wú)法合并的研究結(jié)果?統(tǒng)計(jì)量及相關(guān)參數(shù)作描述性分析評(píng)價(jià)?統(tǒng)計(jì)學(xué)分析58恩度聯(lián)合化療藥物腔內(nèi)灌注治療惡性胸腹腔積液

6篇META分析恩度聯(lián)合化療藥物腔內(nèi)灌注治療惡性胸腹腔積液

META分析的結(jié)論匯總與展望然而，以上Meta分析也存在著一些局限性，仍需進(jìn)行前瞻性、大樣本、隨機(jī)對(duì)照的多中心臨床研究，有目的、有計(jì)劃的探索恩度聯(lián)合化療藥物腔內(nèi)灌注治療惡性漿膜腔腔積液的最佳用藥模式，為臨床用藥提供試驗(yàn)依據(jù)和規(guī)范。顯著提高總有效率明顯改善生活質(zhì)量延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間不會(huì)增加化療的毒性恩度聯(lián)合化療（鉑類為主）灌注治療惡性胸腹腔積液與單用恩度或化療相比：結(jié)論展望【1】中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2015,12(28):103-107；【2】AsianPacJCancerPrev,2015,16(18):8637-44.【3】臨床腫瘤學(xué)雜志,2015,(12):1117-1123；【4】實(shí)用癌癥雜志,2016,03:411-416.；【5】腫瘤學(xué)雜志,2016,05:410-416；【6】BMCCancer,2016,16(1):888.59恩度聯(lián)合化療藥物腔內(nèi)灌注治療惡性胸腹腔積液

META分析的結(jié)Endostar

and/orCisplatinforTreatmentofMalignantPleural

Effusion

orAscites（NCT01327235）

腔內(nèi)應(yīng)用恩度和/或順鉑治療惡性胸腹腔積液的前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、全國(guó)多中心Ⅲ期臨床研究（NCT01327235）

PI:秦叔逵，梁軍

60Endostar

and/orCisplatinfor研究設(shè)計(jì)A組：胸腔恩度給藥,

45mg/次，腹腔給藥60mg/次，d1,d4,d7；3次為1個(gè)療程，最多2個(gè)療程病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的胸腹部或盆腔惡性腫瘤中等量以上胸腹腔積液年齡18歲～75周歲；ECOG評(píng)分0～2分；預(yù)計(jì)生存期≥2個(gè)月分層因素初治vs.復(fù)治胸腔積液vs.腹腔積液主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：ORR次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：TTP,QOL評(píng)分（EORTC-QLQC30和KPS），安全性（NCI-CTCAEV3.0）B組：胸腹腔給PDD,均為40mg/次，d1,d4,d7；3次為1個(gè)療程，最多2個(gè)療程C組：胸腔恩度給藥45mg/次，腹腔給藥60mg/次，同時(shí)PDD40mg/次，d1,d4,d7；3次為1個(gè)療程，最多2個(gè)療程1:1:1R61研究設(shè)計(jì)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的胸腹部或盆腔惡性腫瘤主要評(píng)價(jià)病例入選情況-不同中心入組人數(shù)分布中心號(hào)*中心入組病例分析集FASPPSSS1吉林省腫瘤醫(yī)院888779872解放軍南京八一醫(yī)院353530353南通市腫瘤醫(yī)院252522254解放軍濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院101010105上海市第一醫(yī)院65556安徽省立醫(yī)院262623267臨沂市腫瘤醫(yī)院232318238安徽醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院464236429黑龍江省腫瘤醫(yī)院888810蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院443411復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院3029192912上海肺科醫(yī)院444414第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院19191819合計(jì)32431727531762病例入選情況-不同中心入組人數(shù)分布中心號(hào)*中心入組病例分析集病例入選情況：腫瘤類型分布（FAS集）最常見(jiàn)腫瘤類型：肺癌109例（34.38%），胃食管70例（20.95%），卵巢癌34例（10.73%），乳腺癌38例（11.99%），腸癌30例（9.46%），胰腺癌11例（3.47%）其他少見(jiàn)腫瘤類型包括：腎癌、腸系膜平滑肌瘤、膽管癌、膽囊癌、間皮瘤、骨肉瘤、膀胱癌、臍尿管癌以及子宮肉瘤等。63病例入選情況：腫瘤類型分布（FAS集）最常見(jiàn)腫瘤類型：肺癌1入組患者基線狀態(tài)：均衡性良好項(xiàng)目A組B組C組P值年齡(歲)

0.1760

中位數(shù)(范圍)54（30-75）50（18-73）53（23-72）

性別

0.0925男41(39.04%)37(35.92%)54(50.00%)

女64(60.95%)66(64.07%)54(50.00%)

ECOG評(píng)分

0.5383

01(0.95%)0(0.00%)0(0.00%)

114(13.33%)17(16.34%)15(13.88%)

283(79.04%)84(80.76%)85(78.70%)

轉(zhuǎn)移病灶

0.4202有93(89.42%)98(94.23%)97(89.81%)

無(wú)11(10.57%)6(5.76%)11(10.18%)

積液種類

0.675胸水54(51.92%)50(49.01%)59(55.14%)腹水50(48.07%)52(50.98%)48(44.85%)

積液既往治療

0.983初治80(78.43%)79(77.45%)83(77.57%)

復(fù)治22(21.56%)23(22.54%)24(22.42%)

既往腔內(nèi)治療

0.6139有17(16.66%)22(21.56%)18(17.14%)

無(wú)85(83.33%)80(78.43%)87(82.85%)

積液量（cm）

0.0944Mean±SD7.28±3.836.82±3.478.17±4.21

Median7.76.88

積液血性和非血性

0.566血性39(39.00%)32(31.68%)36(34.95%)

非血性61(61.00%)69(68.31%)67(65.04%)

是否引流充分

0.9968有93(93.00%)97(93.26%)94(93.06%)

無(wú)7(7.00%)7(6.73%)7(6.93%)

64入組患者基線狀態(tài)：均衡性良好項(xiàng)目A組B組C組P值年齡(歲)

腔內(nèi)治療用藥次數(shù)分析：A組依從性更好治療次數(shù)A組（n=105）

B組（n=104）

C組（n=108）17(6.66%)8(7.69%)7(6.48%)21(0.95%)7(6.73%)7(6.48%)326(24.76%)38(36.53%)34(31.48%)43(2.85%)4(3.84%)6(5.55%)57(6.66%)1(0.96%)2(1.85%)661(58.09%)46(44.23%)52(48.14%)試驗(yàn)期間擬計(jì)劃開(kāi)展2個(gè)療程，共計(jì)6次腔內(nèi)治療。A、B、C各組完成6次腔內(nèi)治療的患者分別為58.09%，44.23%和48.14%（P=0.0367）；在用藥依從性方面，恩度組具有一定的優(yōu)勢(shì)。65腔內(nèi)治療用藥次數(shù)分析：A組依從性更好治療次數(shù)A組（n=10客觀緩解率-總體人群例數(shù)可評(píng)價(jià)例數(shù)ORR（%）P值A(chǔ)組10510148.51AvsB0.7648B組1049746.39C組10810063.00CvsB0.018966客觀緩解率-總體人群例數(shù)可評(píng)價(jià)例數(shù)ORR（%）P值A(chǔ)組10客觀緩解率-分層分析（血性、非血性積液）血性例數(shù)可評(píng)價(jià)例數(shù)ORR（%）P值A(chǔ)組393871.05AvsB0.0288B組323145.16C組363580.00CvsB0.0029非血性例數(shù)可評(píng)價(jià)例數(shù)ORR（%）P值A(chǔ)組615836.20AvsB0.2721B組696346.03C組676055.00CvsB0.120967客觀緩解率-分層分析（血性、非血性積液）血性例數(shù)可評(píng)價(jià)例數(shù)OC組vsB組分層因素優(yōu)勢(shì)分析（FAS集）分層分析顯示：女性、積液引流充分、既往未有腔內(nèi)治療、積液初治、血性積液，胸水等，C組（恩度+順鉑）的客觀緩解率均顯著高于B組（順鉑單藥）。68C組vsB組分層因素優(yōu)勢(shì)分析（FAS集）分層分析顯示：女A組vsB組分層因素優(yōu)勢(shì)分析（FAS集）分層分析顯示：A組（恩度單藥）與B組（順鉑單藥）總體客觀緩解率相當(dāng)，而在血性積液方面A組緩解率顯著優(yōu)于B組。胸水方面，A組也具有一定的療效優(yōu)勢(shì)。69A組vsB組分層因素優(yōu)勢(shì)分析（FAS集）分層分析顯示：AQOL改善情況分析QOL改善情況用藥第3次后用藥第6次后A組B組C組A組B組C組改善20(19.04%)2(1.92%)12(11.11%)17(16.19%)4(3.84%)8(7.40%)穩(wěn)定34(32.38%)47(45.19%)47(43.51%)16(15.23%)24(23.07%)26(24.07%)降低51(48.57%)55(52.88%)49(45.37%)72(68.57%)76(73.07%)74(68.51%)FAS集分析，在QoL改善方面，用藥第3次（即第1個(gè)療程）后三組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，恩度組改善率最高（P=0.0004）；用藥第6次后（即第2個(gè)療程后），恩度組的改善率仍然最高。70QOL改善情況分析QOL改善情況用藥第3次后用藥第6次后A組疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）恩度聯(lián)合順鉑組、恩度單藥組較順鉑單藥組能顯著延長(zhǎng)TTP，降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)接近60%TTP（天）P值HRA組68.87AvsB0.02400.412(95%:0.216-0.788)B組44.95C組69.03CvsB0.0046