肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物的耐藥機(jī)制 馮曼課件

肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的研究姓名：馮曼專業(yè)：基礎(chǔ)獸醫(yī)學(xué)內(nèi)容導(dǎo)覽肺炎鏈球菌簡介大環(huán)內(nèi)酯類藥物簡介肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生

素藥物的耐藥機(jī)制肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物的耐藥傳播鏈球菌球形或卵圓形，直徑0.6～1.0um，多數(shù)呈鏈狀排列，短者4～8個(gè)細(xì)菌組成，長者有20～30個(gè)細(xì)菌組成。鏈球菌是化膿性球菌的另一類常見的細(xì)菌廣泛存在于自然界和人及動(dòng)物糞便和健康人鼻咽部，大多數(shù)不致病。醫(yī)學(xué)上重要的鏈球菌主要有化膿性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、無乳鏈球菌等。引起人類的疾病主要有：化膿性炎癥、毒素性疾病和超敏反應(yīng)性疾病等。肺炎鏈球菌電鏡下的形態(tài)菌體呈矛頭狀,多成雙排列,寬端相對,尖端相背,有較厚莢膜,革蘭陽性.肺炎鏈球菌在正常人的口腔及鼻咽部經(jīng)常存在,一般不致病,只形成帶菌狀態(tài).只有在免疫力下降時(shí)才致病.尤其在呼吸道病毒感染后或嬰幼兒,年老體弱者易發(fā)生肺部感染.

大環(huán)內(nèi)酯類都包括紅霉素、乙琥紅霉素、甲基紅霉素、羅地霉素、羅紅霉素、乙酰螺旋霉素、阿齊霉素、麥迪霉素、白霉素、交沙霉素、竹桃霉素等大環(huán)內(nèi)酯類藥物之間有密切的交叉耐藥性存在，因而非誘導(dǎo)耐藥性的大環(huán)內(nèi)酯類藥物的開發(fā)受到重視。大環(huán)內(nèi)酯類簡介大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的應(yīng)用史

第一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素------第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素便在1952年在美國使用。其對G+球菌及致非典型肺炎病原體的抗菌作用使其成為對青霉素過敏病人上、下呼吸道及軟組織感染治療的適宜替代藥物。但是，紅霉素有幾方面的重要缺陷，如吸收不規(guī)則，在胃酸中不穩(wěn)定，消除半衰期短，胃腸道刺激及抗菌譜較窄，對流感嗜血桿菌明顯地?zé)o抗菌活性。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的應(yīng)用史

第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素------對以紅霉素為中心的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)改造研究促進(jìn)了新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的發(fā)展。第二代大環(huán)內(nèi)酯類藥物包括羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地紅霉素和氟紅霉素等，改進(jìn)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素主要集中在增加耐酸穩(wěn)定性和矯正苦味上，結(jié)構(gòu)修飾多集中在分子中糖部分。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的應(yīng)用史第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素------是近年來國內(nèi)外競相探索研發(fā)的一個(gè)新領(lǐng)域，是把14元大環(huán)內(nèi)酯C-3上的紅霉糖基替換為羰基而得到的新一類抗生素，如酮內(nèi)酯類、橋酮類、4"-氨基甲酸酯類、酰內(nèi)酯類和烯內(nèi)酯類等。該類抗生素具有獨(dú)特的抗耐藥作用機(jī)制，它能與細(xì)菌核糖體的兩個(gè)部位結(jié)合從而抑制蛋白質(zhì)的合成，而大環(huán)內(nèi)酯類抗生素只能與細(xì)菌核糖體的一個(gè)部位結(jié)合因而導(dǎo)致產(chǎn)生耐藥。s

肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物的耐藥機(jī)制二、主動(dòng)外排機(jī)制

1996年Sutcliffe首次發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)脂類外排系統(tǒng)，Clancy等及Tait-Kamradt等相繼發(fā)現(xiàn)編碼該系統(tǒng)的mefA，mefE和mefI基因（三者基因序列號分別為U70055、U83667和AJ971089），三者無論在核酸水平還是蛋白質(zhì)水平均具有高度同源性，但在定位和基因序列的相關(guān)結(jié)構(gòu)等方面存在不少差異。

MefA泵屬于主要易化超家族，由405個(gè)氨基酸組成，含有12個(gè)跨膜區(qū)域，靠質(zhì)子動(dòng)力外排14、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類。mefE基因是細(xì)菌主動(dòng)外排基因操縱子元件,編碼一種能量依賴的膜藥物外排泵蛋白,可將14、15元環(huán)紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素泵出細(xì)菌細(xì)胞外,使細(xì)菌產(chǎn)生低水平耐藥性。

肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物的耐藥機(jī)制s三、23SrRNA和(或)核糖體蛋白突變

有些臨床耐藥株既不含erm基因,也沒有mef基因,主要是由于23SrRNA突變或者編碼核糖體蛋白L4、L22的基因突變。

23SrRNAⅡ區(qū)和Ⅲ區(qū)以下任何一個(gè)位點(diǎn)(752,2057,2058,2059,2062,2609和2611)發(fā)生突變,都會(huì)引起大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與核糖體結(jié)合親和力的改變，從而導(dǎo)致肺炎鏈球菌的耐藥，突變的核糖體數(shù)量與耐藥水平呈正相關(guān)。不同地區(qū)耐藥機(jī)制

世界各區(qū)域的研究表明不同地區(qū)間肺炎鏈球菌紅霉素耐藥主要機(jī)制存在一定的差別。

在加拿大、瑞士、美國mefA介導(dǎo)的主動(dòng)外排機(jī)制是其對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的主要機(jī)制，近年來同時(shí)含ermB和mefA的耐藥菌株快速增長，2004年美國已達(dá)29.6%，且99%的陽性菌株為多重耐藥。

多數(shù)歐洲和亞洲國家以ermB介導(dǎo)的核糖體甲基化占優(yōu)勢，但亞洲國家ermB和mefA同時(shí)存在的比率高于歐洲及美國，如韓國占47.3%。肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物的耐藥傳播方式一、水平傳播

耐藥基因經(jīng)轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)或接合轉(zhuǎn)座子接合轉(zhuǎn)移給敏感菌。（mefA定位于轉(zhuǎn)座子，可以在不同球菌屬間水平傳遞；mefE基因定位于大環(huán)內(nèi)酯外排基因集合體，亦可在球菌屬間水平傳遞，并可整合到細(xì)菌Tn2009中；目前還未發(fā)現(xiàn)mefI基因具有傳遞性。）二、克隆傳播

通過旅游、接觸等途徑,一些高耐藥克隆株在不同國家和地區(qū)播散,形成世界范圍內(nèi)對大

環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的傳播。小結(jié)

肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥情況不斷加重,所以對所有大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥及臨床療效的持續(xù)監(jiān)測非常重要。不同國