藥物基因組學(xué)與臨床用藥課件

Chapter8-1基因組學(xué)與臨床用藥（P95）藥效的個體差異遺傳差異（遺傳/基因多態(tài)性，變異）

影響:作用、代謝遺傳藥理學(xué)（pharmacogenetics）

導(dǎo)致遺傳多態(tài)性學(xué)第一節(jié)概述體現(xiàn)藥動學(xué)藥效學(xué)吸收、分布影響轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白多態(tài)性4代謝代謝酶的多態(tài)性63節(jié)3節(jié)靶標(biāo)（蛋白質(zhì)、酶、通道、受體4）多態(tài)性3節(jié)Chapter8-1基因組學(xué)與臨床用藥（P95）藥效的個藥物基因組學(xué)（pharmacogenomic）

在遺傳學(xué)、基因組學(xué)、遺傳藥理學(xué)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一門新興交叉學(xué)科，主要研究人類基因組信息與藥物反應(yīng)之間的關(guān)系。作用：能夠解答為什么不同個體對同一藥物的反應(yīng)有差異；這種差異能否在基因組水平上被科學(xué)預(yù)測，指導(dǎo)臨床正確和安全用藥；能否用基因組的多態(tài)性信息為創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)提供指導(dǎo)，減少風(fēng)險。藥物基因組學(xué)（pharmacogenomic）藥物基因組學(xué)

——藥物治療學(xué)的基礎(chǔ)遺傳多態(tài)性與藥物反應(yīng)多態(tài)性關(guān)系新藥研究分析患者基因型，做出選擇在基因組水平預(yù)測個體用藥可能出現(xiàn)的嚴(yán)重ADR弄清無效或產(chǎn)生嚴(yán)重ADR基因組基礎(chǔ)挽救藥物四、臨床藥物治療學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系3藥物基因組學(xué)四、臨床藥物治療學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系344利用基因芯片技術(shù)進(jìn)行CYP基因分型5利用基因芯片技術(shù)進(jìn)行CYP基因分型566個體用藥差異指導(dǎo)合理用藥

個體化抗血小板治療可改善PCI后療效據(jù)2012ESC年會上MADONNA研究結(jié)果稱，與標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療相比，冠狀動脈支架植入患者進(jìn)行個體化抗血小板治療可獲得較好的療效。該研究結(jié)果提前發(fā)表在《國際心臟病學(xué)雜志上》[IntJCardiol2012May30]。

MADONNA（在接受雙重抗血小板治療患者中，采用多重電極集合度檢測法來引導(dǎo)新型血小板受體拮抗劑治療）研究中，在來自維也納醫(yī)科大學(xué)的JolantaSiller-Matula博士及維也納KaiserFranzJosef

醫(yī)院的GünterChrist教授帶領(lǐng)下的奧地利研究人員，根據(jù)全血血小板聚集結(jié)果，對血小板抑制劑個體化治療是否能改善經(jīng)皮冠狀動脈介入治療患者臨床療效進(jìn)行了調(diào)查。個體用藥差異指導(dǎo)合理用藥

個體化抗血小板治療可改善PCI后療效接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）患者進(jìn)行的標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療包括阿司匹林和ADP受體拮抗劑（如氯吡格雷）的雙重抗血小板治療。但是，氯吡格雷治療患者的血小板聚集檢測結(jié)果表明，有25%的患者對藥物無應(yīng)答。這種無應(yīng)答與氯吡格雷的廣泛肝臟代謝，代謝酶基因多態(tài)性和藥物之間的相互作用有關(guān)，還與糖尿病、身體質(zhì)量指數(shù)、急性冠脈綜合征、射血分?jǐn)?shù)和腎功能衰竭等臨床變量有關(guān)。多項研究已證實，氯吡格雷無應(yīng)答與不良臨床事件之間明顯相關(guān)。氯吡格雷應(yīng)答差與短期事件，特別是支架內(nèi)血栓形成之間相關(guān)性最強(qiáng)。個體化抗血小板治療可改善PCI后療效接受經(jīng)皮個體化抗血小板治療可改善PCI后療效個體化抗血小板治療涉及選擇一種基于血小板功能檢測（一種可顯示抗血小板藥物如氯吡格雷在抑制血小板聚集中的療效的檢測方法）的治療方法?？山o予藥物無應(yīng)答者更大劑量的氯吡格雷或其它抗血小板治療，如更有效的血小板抑制劑普拉格雷或替卡格雷。氯吡格雷無應(yīng)答者采用個體化抗血小板治療是一種治療策略，旨在達(dá)到兩個目標(biāo)：提高缺血性事件風(fēng)險增加患者的臨床療效，在使用有效血小板拮抗劑的情況下，對氯吡格雷有一定反應(yīng)的患者不出現(xiàn)出血風(fēng)險。Siller-Matula博士最后提出疑問，醫(yī)生在不知道血壓前絕不會調(diào)整降壓藥的劑量，在不知道膽固醇水平前也不會調(diào)整他汀類藥物，在不知道糖化血紅蛋白水平前，同樣不會調(diào)整降糖藥物。那么，我們?yōu)槭裁催€要在不知道血小板抑制水平的情況下繼續(xù)對患者應(yīng)用血小板抑制劑治療呢？個體化抗血小板治療可改善PCI后療效個體化抗

8-2藥物基因組學(xué)的研究方法選擇藥物作用與體內(nèi)過程相關(guān)的候選基因，鑒定基因序列的變異。常用的研究方法：1.表型分型：利用探針?biāo)幬餃y定代謝酶的多態(tài)性。2.基因分型：提取受試者的DNA直接分析基因變異，如PCR。優(yōu)點(diǎn)是結(jié)果可靠，不受患者身體狀況及所用藥物影響。3.基因芯片技術(shù)：基因的載體。個體化用藥的芯片。如CYP變異影響鎮(zhèn)痛麻醉藥、抗抑郁藥、抗組胺藥、抗高血壓藥的療效。8-2藥物基因組學(xué)的研究方法選擇藥物作用8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容一、代謝酶的多態(tài)性對藥物代謝影響：主要代謝：脂溶性藥物代謝酶:CYP,ALDH,BChE,NAT,TPMT,UDPGT（一）細(xì)胞色素P450酶系(cytochromeP450，CYP)：是一個超級大家族酶系，CYP參與藥物、致癌物、類固醇激素、脂肪酸等氧化代謝。該酶蛋白所含血紅素+CO450nm有AmaxCYP酶系分家族(阿拉伯?dāng)?shù)字,如CYP1)、亞家族(大寫英文字母表示,如CYP1A)和酶個體3級(在同一亞家族內(nèi)根據(jù)酶被鑒定的先后順序用阿拉伯?dāng)?shù)字編序，用于區(qū)分不同的酶個體，如CYP1A1)。8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容一、代謝

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容1.CYP1：有CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1三個酶，其中CYP1A2主要在肝臟中表達(dá)，其含量約占肝臟總CYP酶的13％，僅次于CYP3A和CYP2C，居第三位。CYP1A1是多環(huán)芳烴、前致癌物（煙草）、某些毒物（環(huán)境中）的主要代謝酶。該酶有較大的個體和種族差異。存在m1、m2、m3三個基因突變點(diǎn)。探討CYP1A1與環(huán)境引起腫瘤的關(guān)系，研究顯示吸煙者攜帶m1、m2突變等位基因是肝癌的易感人群。8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容2.CYP2：是CYP酶系中最大的家族，代謝臨床用藥50％，其中前5種亞家族(CYP2A～2E)存在于哺乳動物，CYP2A、CYP2C、CYP2D和CYP2E（除B外）均具有遺傳多態(tài)性和種族差異。CYP2C是哺乳動物中最大的亞家族。8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容2.C

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容CYP2C19酶即為S-美芬妥英羥化酶，CYP2C19遺傳變異是S-美芬妥英羥化代謝缺陷的分子基礎(chǔ)。除S-美芬妥英外，奧美拉唑、地西泮、去甲西泮、氯胍、環(huán)己巴比妥、美沙比妥、阿米替林、丙米嗪、氯米帕明、西酞普蘭和嗎氯貝胺等藥物氧化也經(jīng)CYP2C19進(jìn)行，其中S-美芬妥英、奧美拉唑和氯胍主要經(jīng)CYP2C19氧化代謝。有5個突變基因，在人群中分弱代謝者(亞洲人）和強(qiáng)代謝者（白種人）8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容CYP2C19酶即為CYP2D6能氧化代謝多種抗心律失常藥、β受體阻斷藥、抗高血壓藥、三環(huán)抗抑郁藥等?？垢哐獕核幃愢医?jīng)CYP2D6氧化代謝生成4’-羥異喹胍經(jīng)尿排泄，人群中有強(qiáng)代謝者(EMs)和弱代謝者(PMs)2個表型。3.CYP3:CYPA占CYP25%,是腸道重要酶，代謝60%藥物。CYP3A4主要表達(dá)在肝臟，CYP3A5在腎臟。CYP3A4的基因多態(tài)性（野生型）與腫瘤化療藥物導(dǎo)致的白血病有關(guān)。

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容CYP2D6能氧化代謝多種抗心律失常藥、β受體阻斷藥、抗高血CYP3A4主代謝藥物：環(huán)孢素、特非那定、奎尼丁、克拉霉素、氨苯砜、咪達(dá)唑侖、睪丸激素、可的松、雌二醇。CYP3A抑制劑均含N-烷基結(jié)構(gòu)，如大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、竹桃霉素，抗抑郁藥氟西汀、去甲替林、丙米嗪、地昔帕明及其他藥地爾硫卓、利多卡因、他莫昔芬、胺碘酮等。CYP3A的誘導(dǎo)劑包括抗心律失常藥、利福平、可的松等，這些誘導(dǎo)劑應(yīng)用后可使CYP3A的底物在血漿中的濃度降低。

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容CYP3A4主代謝藥物：環(huán)孢素、特非那定、奎尼丁、克拉霉素、

（二）乙醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)

乙醇在ADH和CYP2E1水解成乙醛和甲酮，乙醛繼由ALDH轉(zhuǎn)化成乙酸。ALDH2缺損，不能迅速破壞由乙醇代謝生成的乙醛，是某些人對酒精敏感的主要原因。已發(fā)現(xiàn)ALDH至少有7種不同基因編碼(ALDH1-7)，1和2是人體肝臟內(nèi)的兩種主要同工酶。ALDH2表現(xiàn)出遺傳多態(tài)性。

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容（二）乙醛脫氫酶(aldehydedehydrogenas

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容許多生物胺通過單胺氧化酶和二胺氧化酶轉(zhuǎn)換為對應(yīng)的乙醛，乙醛對人體器官和組織可以產(chǎn)生多種毒害作用。東方人（半數(shù)日本人和中國人）肝內(nèi)ALDH2功能缺乏，但在白種人和黑人中，未發(fā)現(xiàn)有這種酶功能缺失者。8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容許多生物胺通過單胺氧(三)丁酰膽堿酯酶(butyrylcholinesterase，BChE)

BChE在人體內(nèi)主要催化代謝滅活琥珀膽堿、普魯卡因、辛可卡因、丁卡因、阿司匹林、海洛因（嗎啡）、班布特羅（特布他林）。

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容(三)丁酰膽堿酯酶(butyrylcholineste

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容BChE活性在人群中呈遺傳多態(tài)性分布：使用常規(guī)劑量的肌松藥琥珀膽堿使多數(shù)病人肌肉一麻痹持續(xù)僅2～6分鐘，但少數(shù)病人肌肉麻痹可持續(xù)1小時以上，不得不借助機(jī)械通氣以維持呼吸，后來查明病人血中的非典型丁酰膽堿酯酶對琥珀膽堿的親和力很低，不能迅速水解代謝進(jìn)入血中的琥珀膽堿，使其肌松作用時問大大延長。8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容BChE活性在人群中呈(四)N-乙?；D(zhuǎn)移酶（N-acetyltransferase，NAT)

在人體內(nèi)有兩種：NAT1、NAT2。1.NAT1：分布人體各組織、紅細(xì)胞、白細(xì)胞中，能催化PAS、PABA等的乙?；x，代謝活性呈單態(tài)性分布；2.NAT2：主布在肝、腸，能催化20多種肼類化合物和具有致癌性的芳香胺或雜環(huán)胺類化合物在人體內(nèi)N位的乙酰化，代謝活性呈多態(tài)性分布。NAT2顯著的多態(tài)性對預(yù)測藥物不良反應(yīng)、指導(dǎo)合理用藥有重要意義。

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容(四)N-乙?；D(zhuǎn)移酶（N-acetyltransferas早在研究INH的代謝中，人們發(fā)現(xiàn)了NAT2酶活性的多態(tài)性。根據(jù)乙?；硇蛯⑷巳悍譃槿悾郝鸵阴；x者（白種人）、快型乙?；x者（東方人）和中間型乙酰化代謝者。

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容早在研究INH的代謝中，人們發(fā)現(xiàn)了NAT2酶活性的多態(tài)性。根藥物 遺傳表型 藥物反應(yīng)異煙肼慢乙?；?外周神經(jīng)炎(VitB6糾正)

快乙酰化（東方人）療效降低，肝毒性增加普魯卡因胺 慢乙?；?產(chǎn)生抗核抗體和紅斑狼瘡綜合癥 快乙?；?需大劑量來維持穩(wěn)態(tài)濃度肼屈嗪 慢乙酰化 產(chǎn)生抗核抗體和紅斑狼瘡綜合癥 快乙?；?需大劑量才能對高血壓有效氨苯砜 慢乙?；?易產(chǎn)生血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，G-6PD缺陷易發(fā)生

快乙?；?需大劑量才能控制皮炎型皰疹苯乙肼 慢乙?；?易發(fā)生毒副作用 快乙?；?常規(guī)劑量不易控制抑郁癥氯硝西泮 慢乙酰化 出現(xiàn)停藥反應(yīng)，戒斷現(xiàn)象---驚厥

快乙酰化 突破性發(fā)作

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容藥物 遺傳表型 (五)甲基轉(zhuǎn)移酶（methyltransferase,MT)是催化甲基結(jié)合反應(yīng)的酶，分為氧位(O-)、硫位(S-)及氮位(N-)等甲基轉(zhuǎn)移酶。

1.氧位(O-)甲基化：催化兒茶酚胺類藥物的O-甲基化反應(yīng)，包括DA、NA、AD、L-DA、MDA等。

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容(五)甲基轉(zhuǎn)移酶（methyltransferase,MT)2.S-甲基化:硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)

主要催化芳香及雜環(huán)類巰基化合物(如6-MP、咪唑硫嘌呤、6-硫鳥嘌呤等)的S-甲基化反應(yīng)。紅細(xì)胞硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性在多數(shù)人群中呈多態(tài)分布(約90％為高酶活性，6-11％為中等酶活性，0.3％為低酶活性)，并表現(xiàn)為常染色體共顯性遺傳特征。目前至少已發(fā)現(xiàn)有8種TPMT等位突變基因可引起硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶酶活性的改變。

8-3代謝酶的多態(tài)性對藥物代謝影響2.S-甲基化:硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)主要催化芳香及(六)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDPGT,UGT)

在體內(nèi)多組織分布，以肝臟酶活性最高。能催化藥物、類固醇和TSH的G醛酸化，還參與膽紅素、短鏈脂肪酸、膽汁酸等內(nèi)源性化合物的代謝排泄。Gilbert綜合征和Crigler-Najjar綜合征是由于遺傳變異,使UDPGT氨基酸序列發(fā)生改變，使UDPGT活性喪失，使體內(nèi)膽紅素的G醛酸化反應(yīng)發(fā)生障礙，引起非結(jié)合膽紅素血癥和輕度慢性高血膽紅素。

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容(六)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDPGT,UGT)8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容一些經(jīng)葡萄糖醛酸化反應(yīng)代謝的藥物，如甲苯磺丁脲、利福霉素、交沙霉素和對乙酰氨基酚等的體內(nèi)清除率在Gilbert綜合征患者中降低。UGTA1促進(jìn)伊立替康（實體瘤：肺癌，結(jié)腸癌）的G醛酸化，酶活性降低，代謝物蓄積，產(chǎn)生腹瀉和WC減少（見P103圖8-2）。8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容一些經(jīng)葡萄糖醛酸化反應(yīng)

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容二、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白多態(tài)性對藥物分布的影響4種：Alb,AGP,Pgp,transferrin1.白蛋白（albumin，Alb）Alb是血漿中最重要的蛋白質(zhì)，結(jié)合力小，容量大，不易飽和。已發(fā)現(xiàn)至少有24種不同的變異型，白蛋白變異按常染色體顯性方式遺傳，雜合子的血漿中同時存在正常和變異的白蛋白，在電泳圖譜中出現(xiàn)二條帶，稱雙白蛋白血癥，這樣的病人一般來說無癥狀。8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容二、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白多態(tài)性對藥物分1.白蛋白（albumin，Alb）無白蛋白基因的純合子患者血漿中白蛋白幾乎完全缺乏。無白蛋白者，有些變異型白蛋白者及嚴(yán)重肝腎疾病與華法林、水楊酸、地西泮的結(jié)合能力顯著降低，可能會導(dǎo)致游離血藥濃度大幅升高。1.白蛋白（albumin，Alb）無白蛋白基因的純合2.a1酸性糖蛋白（AGP）

由181個aa組成，主要與堿性藥物結(jié)合。有三種變異型即A、F1、S，變異型A與F1、S之間與藥物結(jié)合能力有很大差異，而F1、S與藥物結(jié)合能力則基本相似。多數(shù)堿性藥物與A具有高親和力，而與F1或S則親和力較低。由于變異型A、F1、S在人群中的頻發(fā)率不同，個體中A、F1、S的含量也不相同，這就導(dǎo)致了個體間a1酸性糖蛋白與藥物的結(jié)合上有差異。白種人的AGP顯著高于中國人，因此與心得安、丙吡胺、苯海拉明的結(jié)合率高。2.a1酸性糖蛋白（AGP）由181個aa

3.運(yùn)鐵蛋白（transferrin）1分子運(yùn)鐵蛋白可與2個Fe3+結(jié)合(運(yùn)送肝脾，骨髓），正常人的運(yùn)鐵蛋白僅有35％被鐵飽和，其運(yùn)鐵能力尚有剩余。遺傳性變異的運(yùn)鐵蛋白對鐵的親和力增加，與鐵結(jié)合也增加，運(yùn)鐵蛋白飽和率達(dá)70％，為正常的2倍。此疾病是常染色體隱性遺傳，主要表現(xiàn)為患者吸收鐵增加，血清鐵增加，組織鐵堆積增加，稱血色素沉著病。3.運(yùn)鐵蛋白（transferrin）1分子運(yùn)鐵蛋白4.P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)P-gp是存在于C膜上的藥物外運(yùn)泵，通過ATP供能，跨膜外轉(zhuǎn)運(yùn)泵，其過量表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的多藥抗藥有關(guān)，利用多態(tài)性數(shù)據(jù)可篩選敏感性抗腫瘤藥物。P-糖蛋白與CYP3A共同起減少細(xì)胞內(nèi)外源性物質(zhì)的作用，CYP3A的底物如鈣拮抗劑、抗真菌藥、免疫抑制劑等也可與P-糖蛋白發(fā)生作用。4.P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)P-4.P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)利福平能誘導(dǎo)肝臟及腸道的CYP3A，也能誘導(dǎo)存在于腸道壁的P-糖蛋白過量表達(dá)，使得同用的其他藥物如環(huán)孢素、咪達(dá)唑侖、苯巴比妥、利多卡因等進(jìn)入腸道上皮細(xì)胞后又被P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)回腸腔，降低它們的口服生物利用度。P-gp在腦組織的過量表達(dá)，使患者對抗癲癇藥物產(chǎn)生耐受的主要原因。4.P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)利福8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容三、受體的多態(tài)性對藥效的影響：受體(receptor）：能特異性識別配體并與之結(jié)合，進(jìn)而產(chǎn)生藥理效應(yīng)的生物大分子。受體分膜受體和細(xì)胞內(nèi)受體，膜受體分布在質(zhì)膜表面，是復(fù)雜的跨膜蛋白，與配體（ligand，激動劑，拮抗劑）結(jié)合能產(chǎn)生快速細(xì)胞生物效應(yīng)，根據(jù)其作用機(jī)制，膜受體又分為蛋白激酶活性受體、離子通道型受體和G蛋白偶聯(lián)受體等；胞內(nèi)受體也就是基因激活受體，它們與配體(主要是一些激素)結(jié)合變構(gòu)成為活化受體，活化受體與靶基因上特定的DNA片段結(jié)合，在其他轉(zhuǎn)錄因子的協(xié)同下調(diào)基因轉(zhuǎn)錄，從而影響蛋白質(zhì)的合成，調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能。8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容三、受體的多態(tài)性對藥效的影響：8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容受體多態(tài)性主要是基因和蛋白質(zhì)水平的多態(tài)性。其變異并不一定導(dǎo)致受體功能改變，但有可能影響藥效。受體多態(tài)性影響藥效機(jī)制：影響二者的親和力（胰島素耐受）；影響受體的調(diào)節(jié)（脫敏和增敏）；影響受體與傳導(dǎo)系統(tǒng)的耦合；影響受體之間的相互調(diào)節(jié)。常見受體變異：β2AR受體、阿片受體、胰島素受體、5-HT受體、多巴胺受體（DRD3)。8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容受體多態(tài)性主要是基因和蛋白1.β2AR受體變異（β2AR)：影響平喘藥的療效。受體下調(diào)產(chǎn)生耐受性。2.阿片受體：有3種亞型μ受體,δ受體和κ受體，有高度同源性，阿片類鎮(zhèn)痛藥主要由受體介導(dǎo)它們的藥理效應(yīng).

μ受體的遺傳多態(tài)性主要影響二者結(jié)合與信號偶聯(lián)。

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容1.β2AR受體變異（β2AR)：影響平喘藥的療效。受體下調(diào)3.胰島素受體：介導(dǎo)胰島素對靶細(xì)胞的生物效應(yīng)，是一種細(xì)胞表面糖蛋白。胰島素受體基因存在多種不同突變，這種變異能引起胰島素抵抗。胰島素抵抗給糖尿病的治療帶來困難。

胰島素抵抗(insulin-resistance,IR)：糖尿病患者每日應(yīng)用超過200IU的胰島素，沒有出現(xiàn)明顯的降糖效應(yīng)，表明發(fā)生胰島素抵抗，確切機(jī)制未明.8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容3.胰島素受體：介導(dǎo)胰島素對靶細(xì)胞的生物效應(yīng)，是一種細(xì)胞表面4.5-HT受體：腦內(nèi)有7個亞型，5-HT1-7，其中2與6的基因多態(tài)性影響精神病的藥物治療。如非典型抗精神病藥物奧氮平、氯氮平、利培酮等對5-HT2的阻滯作用強(qiáng)于DA2.

8-3.受體多態(tài)性對藥效的影響4.5-HT受體：腦內(nèi)有7個亞型，5-HT1-7，其中2與68-3.受體多態(tài)性對藥效的影響5、多巴胺受體（DRD3)受體：DRD3

的多態(tài)性與抗精神病藥物治療的錐體外系A(chǔ)DR(遲發(fā)型運(yùn)動障礙，TD）有關(guān)。多態(tài)性監(jiān)測結(jié)果為這些患者選擇合適的抗精神病治療藥物（氯氮平、奧氮平、喹硫平、利培酮）及設(shè)計合理用藥方案打下基礎(chǔ)。

8-3.受體多態(tài)性對藥效的影響5、多巴胺受體（DRD3)受體一、個體化治療方案的制訂

：

測定每個人基因組，制定個體化給藥方案。FDA在華法林、苯妥英、卡馬西平、伊立替康、可待因、伏立康唑、他莫昔芬等藥品說明書中增加了藥物基因組學(xué)信息，建議用藥時必須或者應(yīng)當(dāng)檢測患者藥酶的多態(tài)8-4.基因組學(xué)在臨床用藥中的應(yīng)用一、個體化治療方案的制訂：8-4.基因組學(xué)在臨床用藥中的應(yīng)內(nèi)容傳統(tǒng)基因組學(xué)監(jiān)測時機(jī)用藥中用藥前監(jiān)測標(biāo)本穩(wěn)態(tài)血液血液、唾液、發(fā)根、粘膜監(jiān)測結(jié)果某一時刻藥動學(xué)（環(huán)境因素影響）基因終生不變，外界影響少，改善患者依從性，避免用無效昂貴藥物監(jiān)測預(yù)報單個藥物多種藥（CYP），劑量差異

二、在治療藥物監(jiān)測中（TDM)的應(yīng)用

內(nèi)容傳統(tǒng)基因組學(xué)監(jiān)測時機(jī)用藥中用藥前監(jiān)測標(biāo)本穩(wěn)態(tài)血液血液、唾

實踐教學(xué)內(nèi)容預(yù)習(xí)1.前列腺素的分類及藥理作用。2.磷酸二酯酶的分類及作用。3.ACEI類藥物進(jìn)展。4.糖尿病治療藥物DPP-4抑制劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)展（作用機(jī)理、商品名，主要生產(chǎn)廠家）。5.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用及腎素在體內(nèi)的分布6.阿司匹林的合理使用，特別是與ACEI的合用7.從藥品通用名稱、商品名、分類、機(jī)理、藥理作用、臨床適應(yīng)癥、劑型規(guī)格、用法用量、不良反應(yīng)、全國生產(chǎn)廠家、價格、進(jìn)展、是否醫(yī)保產(chǎn)品、招標(biāo)采購情況，特色與亮點(diǎn)等方面制定下列產(chǎn)品的學(xué)術(shù)推廣方案。（1）左旋奧硝唑（2）磷霉素（3）格列衛(wèi)（4）益賽普實踐教學(xué)內(nèi)容預(yù)習(xí)1.前列腺素的分類藥物基因組學(xué)與臨床用藥課件Chapter8-1基因組學(xué)與臨床用藥（P95）藥效的個體差異遺傳差異（遺傳/基因多態(tài)性，變異）

影響:作用、代謝遺傳藥理學(xué)（pharmacogenetics）

導(dǎo)致遺傳多態(tài)性學(xué)第一節(jié)概述體現(xiàn)藥動學(xué)藥效學(xué)吸收、分布影響轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白多態(tài)性4代謝代謝酶的多態(tài)性63節(jié)3節(jié)靶標(biāo)（蛋白質(zhì)、酶、通道、受體4）多態(tài)性3節(jié)Chapter8-1基因組學(xué)與臨床用藥（P95）藥效的個藥物基因組學(xué)（pharmacogenomic）

在遺傳學(xué)、基因組學(xué)、遺傳藥理學(xué)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一門新興交叉學(xué)科，主要研究人類基因組信息與藥物反應(yīng)之間的關(guān)系。作用：能夠解答為什么不同個體對同一藥物的反應(yīng)有差異；這種差異能否在基因組水平上被科學(xué)預(yù)測，指導(dǎo)臨床正確和安全用藥；能否用基因組的多態(tài)性信息為創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)提供指導(dǎo)，減少風(fēng)險。藥物基因組學(xué)（pharmacogenomic）藥物基因組學(xué)

——藥物治療學(xué)的基礎(chǔ)遺傳多態(tài)性與藥物反應(yīng)多態(tài)性關(guān)系新藥研究分析患者基因型，做出選擇在基因組水平預(yù)測個體用藥可能出現(xiàn)的嚴(yán)重ADR弄清無效或產(chǎn)生嚴(yán)重ADR基因組基礎(chǔ)挽救藥物四、臨床藥物治療學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系46藥物基因組學(xué)四、臨床藥物治療學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系3474利用基因芯片技術(shù)進(jìn)行CYP基因分型48利用基因芯片技術(shù)進(jìn)行CYP基因分型5496個體用藥差異指導(dǎo)合理用藥

個體化抗血小板治療可改善PCI后療效據(jù)2012ESC年會上MADONNA研究結(jié)果稱，與標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療相比，冠狀動脈支架植入患者進(jìn)行個體化抗血小板治療可獲得較好的療效。該研究結(jié)果提前發(fā)表在《國際心臟病學(xué)雜志上》[IntJCardiol2012May30]。

MADONNA（在接受雙重抗血小板治療患者中，采用多重電極集合度檢測法來引導(dǎo)新型血小板受體拮抗劑治療）研究中，在來自維也納醫(yī)科大學(xué)的JolantaSiller-Matula博士及維也納KaiserFranzJosef

醫(yī)院的GünterChrist教授帶領(lǐng)下的奧地利研究人員，根據(jù)全血血小板聚集結(jié)果，對血小板抑制劑個體化治療是否能改善經(jīng)皮冠狀動脈介入治療患者臨床療效進(jìn)行了調(diào)查。個體用藥差異指導(dǎo)合理用藥

個體化抗血小板治療可改善PCI后療效接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）患者進(jìn)行的標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療包括阿司匹林和ADP受體拮抗劑（如氯吡格雷）的雙重抗血小板治療。但是，氯吡格雷治療患者的血小板聚集檢測結(jié)果表明，有25%的患者對藥物無應(yīng)答。這種無應(yīng)答與氯吡格雷的廣泛肝臟代謝，代謝酶基因多態(tài)性和藥物之間的相互作用有關(guān)，還與糖尿病、身體質(zhì)量指數(shù)、急性冠脈綜合征、射血分?jǐn)?shù)和腎功能衰竭等臨床變量有關(guān)。多項研究已證實，氯吡格雷無應(yīng)答與不良臨床事件之間明顯相關(guān)。氯吡格雷應(yīng)答差與短期事件，特別是支架內(nèi)血栓形成之間相關(guān)性最強(qiáng)。個體化抗血小板治療可改善PCI后療效接受經(jīng)皮個體化抗血小板治療可改善PCI后療效個體化抗血小板治療涉及選擇一種基于血小板功能檢測（一種可顯示抗血小板藥物如氯吡格雷在抑制血小板聚集中的療效的檢測方法）的治療方法?？山o予藥物無應(yīng)答者更大劑量的氯吡格雷或其它抗血小板治療，如更有效的血小板抑制劑普拉格雷或替卡格雷。氯吡格雷無應(yīng)答者采用個體化抗血小板治療是一種治療策略，旨在達(dá)到兩個目標(biāo)：提高缺血性事件風(fēng)險增加患者的臨床療效，在使用有效血小板拮抗劑的情況下，對氯吡格雷有一定反應(yīng)的患者不出現(xiàn)出血風(fēng)險。Siller-Matula博士最后提出疑問，醫(yī)生在不知道血壓前絕不會調(diào)整降壓藥的劑量，在不知道膽固醇水平前也不會調(diào)整他汀類藥物，在不知道糖化血紅蛋白水平前，同樣不會調(diào)整降糖藥物。那么，我們?yōu)槭裁催€要在不知道血小板抑制水平的情況下繼續(xù)對患者應(yīng)用血小板抑制劑治療呢？個體化抗血小板治療可改善PCI后療效個體化抗

8-2藥物基因組學(xué)的研究方法選擇藥物作用與體內(nèi)過程相關(guān)的候選基因，鑒定基因序列的變異。常用的研究方法：1.表型分型：利用探針?biāo)幬餃y定代謝酶的多態(tài)性。2.基因分型：提取受試者的DNA直接分析基因變異，如PCR。優(yōu)點(diǎn)是結(jié)果可靠，不受患者身體狀況及所用藥物影響。3.基因芯片技術(shù)：基因的載體。個體化用藥的芯片。如CYP變異影響鎮(zhèn)痛麻醉藥、抗抑郁藥、抗組胺藥、抗高血壓藥的療效。8-2藥物基因組學(xué)的研究方法選擇藥物作用8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容一、代謝酶的多態(tài)性對藥物代謝影響：主要代謝：脂溶性藥物代謝酶:CYP,ALDH,BChE,NAT,TPMT,UDPGT（一）細(xì)胞色素P450酶系(cytochromeP450，CYP)：是一個超級大家族酶系，CYP參與藥物、致癌物、類固醇激素、脂肪酸等氧化代謝。該酶蛋白所含血紅素+CO450nm有AmaxCYP酶系分家族(阿拉伯?dāng)?shù)字,如CYP1)、亞家族(大寫英文字母表示,如CYP1A)和酶個體3級(在同一亞家族內(nèi)根據(jù)酶被鑒定的先后順序用阿拉伯?dāng)?shù)字編序，用于區(qū)分不同的酶個體，如CYP1A1)。8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容一、代謝

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容1.CYP1：有CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1三個酶，其中CYP1A2主要在肝臟中表達(dá)，其含量約占肝臟總CYP酶的13％，僅次于CYP3A和CYP2C，居第三位。CYP1A1是多環(huán)芳烴、前致癌物（煙草）、某些毒物（環(huán)境中）的主要代謝酶。該酶有較大的個體和種族差異。存在m1、m2、m3三個基因突變點(diǎn)。探討CYP1A1與環(huán)境引起腫瘤的關(guān)系，研究顯示吸煙者攜帶m1、m2突變等位基因是肝癌的易感人群。8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容2.CYP2：是CYP酶系中最大的家族，代謝臨床用藥50％，其中前5種亞家族(CYP2A～2E)存在于哺乳動物，CYP2A、CYP2C、CYP2D和CYP2E（除B外）均具有遺傳多態(tài)性和種族差異。CYP2C是哺乳動物中最大的亞家族。8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容2.C

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容CYP2C19酶即為S-美芬妥英羥化酶，CYP2C19遺傳變異是S-美芬妥英羥化代謝缺陷的分子基礎(chǔ)。除S-美芬妥英外，奧美拉唑、地西泮、去甲西泮、氯胍、環(huán)己巴比妥、美沙比妥、阿米替林、丙米嗪、氯米帕明、西酞普蘭和嗎氯貝胺等藥物氧化也經(jīng)CYP2C19進(jìn)行，其中S-美芬妥英、奧美拉唑和氯胍主要經(jīng)CYP2C19氧化代謝。有5個突變基因，在人群中分弱代謝者(亞洲人）和強(qiáng)代謝者（白種人）8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容CYP2C19酶即為CYP2D6能氧化代謝多種抗心律失常藥、β受體阻斷藥、抗高血壓藥、三環(huán)抗抑郁藥等。抗高血壓藥異喹胍經(jīng)CYP2D6氧化代謝生成4’-羥異喹胍經(jīng)尿排泄，人群中有強(qiáng)代謝者(EMs)和弱代謝者(PMs)2個表型。3.CYP3:CYPA占CYP25%,是腸道重要酶，代謝60%藥物。CYP3A4主要表達(dá)在肝臟，CYP3A5在腎臟。CYP3A4的基因多態(tài)性（野生型）與腫瘤化療藥物導(dǎo)致的白血病有關(guān)。

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容CYP2D6能氧化代謝多種抗心律失常藥、β受體阻斷藥、抗高血CYP3A4主代謝藥物：環(huán)孢素、特非那定、奎尼丁、克拉霉素、氨苯砜、咪達(dá)唑侖、睪丸激素、可的松、雌二醇。CYP3A抑制劑均含N-烷基結(jié)構(gòu)，如大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、竹桃霉素，抗抑郁藥氟西汀、去甲替林、丙米嗪、地昔帕明及其他藥地爾硫卓、利多卡因、他莫昔芬、胺碘酮等。CYP3A的誘導(dǎo)劑包括抗心律失常藥、利福平、可的松等，這些誘導(dǎo)劑應(yīng)用后可使CYP3A的底物在血漿中的濃度降低。

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容CYP3A4主代謝藥物：環(huán)孢素、特非那定、奎尼丁、克拉霉素、

（二）乙醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)

乙醇在ADH和CYP2E1水解成乙醛和甲酮，乙醛繼由ALDH轉(zhuǎn)化成乙酸。ALDH2缺損，不能迅速破壞由乙醇代謝生成的乙醛，是某些人對酒精敏感的主要原因。已發(fā)現(xiàn)ALDH至少有7種不同基因編碼(ALDH1-7)，1和2是人體肝臟內(nèi)的兩種主要同工酶。ALDH2表現(xiàn)出遺傳多態(tài)性。

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容（二）乙醛脫氫酶(aldehydedehydrogenas

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容許多生物胺通過單胺氧化酶和二胺氧化酶轉(zhuǎn)換為對應(yīng)的乙醛，乙醛對人體器官和組織可以產(chǎn)生多種毒害作用。東方人（半數(shù)日本人和中國人）肝內(nèi)ALDH2功能缺乏，但在白種人和黑人中，未發(fā)現(xiàn)有這種酶功能缺失者。8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容許多生物胺通過單胺氧(三)丁酰膽堿酯酶(butyrylcholinesterase，BChE)

BChE在人體內(nèi)主要催化代謝滅活琥珀膽堿、普魯卡因、辛可卡因、丁卡因、阿司匹林、海洛因（嗎啡）、班布特羅（特布他林）。

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容(三)丁酰膽堿酯酶(butyrylcholineste

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容BChE活性在人群中呈遺傳多態(tài)性分布：使用常規(guī)劑量的肌松藥琥珀膽堿使多數(shù)病人肌肉一麻痹持續(xù)僅2～6分鐘，但少數(shù)病人肌肉麻痹可持續(xù)1小時以上，不得不借助機(jī)械通氣以維持呼吸，后來查明病人血中的非典型丁酰膽堿酯酶對琥珀膽堿的親和力很低，不能迅速水解代謝進(jìn)入血中的琥珀膽堿，使其肌松作用時問大大延長。8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容BChE活性在人群中呈(四)N-乙?；D(zhuǎn)移酶（N-acetyltransferase，NAT)

在人體內(nèi)有兩種：NAT1、NAT2。1.NAT1：分布人體各組織、紅細(xì)胞、白細(xì)胞中，能催化PAS、PABA等的乙?；x，代謝活性呈單態(tài)性分布；2.NAT2：主布在肝、腸，能催化20多種肼類化合物和具有致癌性的芳香胺或雜環(huán)胺類化合物在人體內(nèi)N位的乙酰化，代謝活性呈多態(tài)性分布。NAT2顯著的多態(tài)性對預(yù)測藥物不良反應(yīng)、指導(dǎo)合理用藥有重要意義。

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容(四)N-乙?；D(zhuǎn)移酶（N-acetyltransferas早在研究INH的代謝中，人們發(fā)現(xiàn)了NAT2酶活性的多態(tài)性。根據(jù)乙?；硇蛯⑷巳悍譃槿悾郝鸵阴；x者（白種人）、快型乙酰化代謝者（東方人）和中間型乙?；x者。

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容早在研究INH的代謝中，人們發(fā)現(xiàn)了NAT2酶活性的多態(tài)性。根藥物 遺傳表型 藥物反應(yīng)異煙肼慢乙?；?外周神經(jīng)炎(VitB6糾正)

快乙?；|方人）療效降低，肝毒性增加普魯卡因胺 慢乙?；?產(chǎn)生抗核抗體和紅斑狼瘡綜合癥 快乙?；?需大劑量來維持穩(wěn)態(tài)濃度肼屈嗪 慢乙?；?產(chǎn)生抗核抗體和紅斑狼瘡綜合癥 快乙?；?需大劑量才能對高血壓有效氨苯砜 慢乙?；?易產(chǎn)生血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，G-6PD缺陷易發(fā)生

快乙?；?需大劑量才能控制皮炎型皰疹苯乙肼 慢乙?；?易發(fā)生毒副作用 快乙?；?常規(guī)劑量不易控制抑郁癥氯硝西泮 慢乙?；?出現(xiàn)停藥反應(yīng)，戒斷現(xiàn)象---驚厥

快乙酰化 突破性發(fā)作

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容藥物 遺傳表型 (五)甲基轉(zhuǎn)移酶（methyltransferase,MT)是催化甲基結(jié)合反應(yīng)的酶，分為氧位(O-)、硫位(S-)及氮位(N-)等甲基轉(zhuǎn)移酶。

1.氧位(O-)甲基化：催化兒茶酚胺類藥物的O-甲基化反應(yīng)，包括DA、NA、AD、L-DA、MDA等。

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容(五)甲基轉(zhuǎn)移酶（methyltransferase,MT)2.S-甲基化:硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)

主要催化芳香及雜環(huán)類巰基化合物(如6-MP、咪唑硫嘌呤、6-硫鳥嘌呤等)的S-甲基化反應(yīng)。紅細(xì)胞硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性在多數(shù)人群中呈多態(tài)分布(約90％為高酶活性，6-11％為中等酶活性，0.3％為低酶活性)，并表現(xiàn)為常染色體共顯性遺傳特征。目前至少已發(fā)現(xiàn)有8種TPMT等位突變基因可引起硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶酶活性的改變。

8-3代謝酶的多態(tài)性對藥物代謝影響2.S-甲基化:硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)主要催化芳香及(六)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDPGT,UGT)

在體內(nèi)多組織分布，以肝臟酶活性最高。能催化藥物、類固醇和TSH的G醛酸化，還參與膽紅素、短鏈脂肪酸、膽汁酸等內(nèi)源性化合物的代謝排泄。Gilbert綜合征和Crigler-Najjar綜合征是由于遺傳變異,使UDPGT氨基酸序列發(fā)生改變，使UDPGT活性喪失，使體內(nèi)膽紅素的G醛酸化反應(yīng)發(fā)生障礙，引起非結(jié)合膽紅素血癥和輕度慢性高血膽紅素。

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容(六)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDPGT,UGT)8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容一些經(jīng)葡萄糖醛酸化反應(yīng)代謝的藥物，如甲苯磺丁脲、利福霉素、交沙霉素和對乙酰氨基酚等的體內(nèi)清除率在Gilbert綜合征患者中降低。UGTA1促進(jìn)伊立替康（實體瘤：肺癌，結(jié)腸癌）的G醛酸化，酶活性降低，代謝物蓄積，產(chǎn)生腹瀉和WC減少（見P103圖8-2）。8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容一些經(jīng)葡萄糖醛酸化反應(yīng)

8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容二、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白多態(tài)性對藥物分布的影響4種：Alb,AGP,Pgp,transferrin1.白蛋白（albumin，Alb）Alb是血漿中最重要的蛋白質(zhì)，結(jié)合力小，容量大，不易飽和。已發(fā)現(xiàn)至少有24種不同的變異型，白蛋白變異按常染色體顯性方式遺傳，雜合子的血漿中同時存在正常和變異的白蛋白，在電泳圖譜中出現(xiàn)二條帶，稱雙白蛋白血癥，這樣的病人一般來說無癥狀。8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容二、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白多態(tài)性對藥物分1.白蛋白（albumin，Alb）無白蛋白基因的純合子患者血漿中白蛋白幾乎完全缺乏。無白蛋白者，有些變異型白蛋白者及嚴(yán)重肝腎疾病與華法林、水楊酸、地西泮的結(jié)合能力顯著降低，可能會導(dǎo)致游離血藥濃度大幅升高。1.白蛋白（albumin，Alb）無白蛋白基因的純合2.a1酸性糖蛋白（AGP）

由181個aa組成，主要與堿性藥物結(jié)合。有三種變異型即A、F1、S，變異型A與F1、S之間與藥物結(jié)合能力有很大差異，而F1、S與藥物結(jié)合能力則基本相似。多數(shù)堿性藥物與A具有高親和力，而與F1或S則親和力較低。由于變異型A、F1、S在人群中的頻發(fā)率不同，個體中A、F1、S的含量也不相同，這就導(dǎo)致了個體間a1酸性糖蛋白與藥物的結(jié)合上有差異。白種人的AGP顯著高于中國人，因此與心得安、丙吡胺、苯海拉明的結(jié)合率高。2.a1酸性糖蛋白（AGP）由181個aa

3.運(yùn)鐵蛋白（transferrin）1分子運(yùn)鐵蛋白可與2個Fe3+結(jié)合(運(yùn)送肝脾，骨髓），正常人的運(yùn)鐵蛋白僅有35％被鐵飽和，其運(yùn)鐵能力尚有剩余。遺傳性變異的運(yùn)鐵蛋白對鐵的親和力增加，與鐵結(jié)合也增加，運(yùn)鐵蛋白飽和率達(dá)70％，為正常的2倍。此疾病是常染色體隱性遺傳，主要表現(xiàn)為患者吸收鐵增加，血清鐵增加，組織鐵堆積增加，稱血色素沉著病。3.運(yùn)鐵蛋白（transferrin）1分子運(yùn)鐵蛋白4.P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)P-gp是存在于C膜上的藥物外運(yùn)泵，通過ATP供能，跨膜外轉(zhuǎn)運(yùn)泵，其過量表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的多藥抗藥有關(guān)，利用多態(tài)性數(shù)據(jù)可篩選敏感性抗腫瘤藥物。P-糖蛋白與CYP3A共同起減少細(xì)胞內(nèi)外源性物質(zhì)的作用，CYP3A的底物如鈣拮抗劑、抗真菌藥、免疫抑制劑等也可與P-糖蛋白發(fā)生作用。4.P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)P-4.P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)利福平能誘導(dǎo)肝臟及腸道的CYP3A，也能誘導(dǎo)存在于腸道壁的P-糖蛋白過量表達(dá)，使得同用的其他藥物如環(huán)孢素、咪達(dá)唑侖、苯巴比妥、利多卡因等進(jìn)入腸道上皮細(xì)胞后又被P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)回腸腔，降低它們的口服生物利用度。P-gp在腦組織的過量表達(dá)，使患者對抗癲癇藥物產(chǎn)生耐受的主要原因。4.P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)利福8-3藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容三、受體的多態(tài)性對藥效的影響：受體(receptor）：能特異性識別配體并與之結(jié)合，進(jìn)而產(chǎn)生藥理效應(yīng)的生物大分子。