硝酸酯類共識課件

硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識中華醫(yī)學會心血管病學分會中華心血管病雜志編輯委員會目錄硝酸酯的藥理學特性硝酸酯在心血管疾病中的應(yīng)用建議硝酸酯的耐藥性、發(fā)生機制和預(yù)防方法硝酸酯的不良反應(yīng)

硝酸酯的禁忌證

有機硝酸酯（organicnitrates，簡稱：硝酸酯）是現(xiàn)代使用最為廣泛的抗心肌缺血藥物，盡管臨床應(yīng)用已長達百余年，但目前仍存在適應(yīng)證掌握不嚴格、用藥方法不正確、劑型選擇不合理以及對耐藥性重視程度不夠等問題。為進一步規(guī)范和指導硝酸酯在臨床實踐中的應(yīng)用，中華醫(yī)學會心血管病學分會和中華心血管病雜志編輯委員會組織國內(nèi)專家參考外相關(guān)資料結(jié)合我國臨床實踐經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，經(jīng)反復討論共同制定此共識。二、硝酸酯的藥代動力學特點 目前臨床常用的硝酸酯包括：短效的硝酸甘油(nitroglycerin)和長效的硝酸異山梨酯（亦稱二硝酸異山梨酯，isosorbidedinitrate）以及5-單硝酸異山梨酯（isosorbide5-mononitrate）等，硝酸甘油主要用于終止缺血發(fā)作，而后兩者主要用于預(yù)防缺血發(fā)生，其藥代動力學特點區(qū)別顯著。

1．硝酸甘油：硝酸甘油是硝酸酯的代表藥物，易從口腔黏膜、胃腸道和皮膚吸收，有舌下含片、靜脈、口腔噴劑和透皮貼片等多種劑型。舌下含服吸收迅速完全，生物利用度可達80%，2-3min起效，5min達最大效應(yīng)，作用持續(xù)20-30min，半衰期僅為數(shù)分鐘。若口服給藥，肝臟的首過清除效應(yīng)明顯，生物利用度不足10%。硝酸甘油在肝臟被迅速代謝兩個幾乎沒有活性的中間產(chǎn)物1，2-二硝酸甘油和1，3—二硝酸甘油，經(jīng)腎臟排出，血液透析清除率低。 硝酸甘油含片有效期較短，須避光保存于密閉的棕色小玻璃瓶中，每3個月更換一瓶新藥。如舌下黏膜明顯干燥需水或鹽水濕潤，否則含化無效。含服時應(yīng)盡可能取坐位，以免加重低血壓反應(yīng)。對心絞痛發(fā)作頻繁者，可在用力大便或勞動前5~10min預(yù)防性含服。硝酸甘油注射液需用5%的葡萄糖注射液或生理鹽水稀釋混勻后靜脈滴注，不得直接靜脈注射，且不能與其他藥物混合。由于普通的聚氯乙烯輸液器可大量吸附硝酸甘油溶液，使藥物濃度損失達40%-50%，因而應(yīng)選用玻璃瓶或其他非吸附型的特殊輸液器，否則需明顯增大藥物劑量。靜脈給藥時需避光。靜脈滴注硝酸甘油具有起效和清除代謝迅速的特點，因此劑量易于控制和調(diào)整，加之直接進入血液循環(huán)，避免了肝臟首過清除效應(yīng)等優(yōu)點，在急性心肌缺血發(fā)作、心力衰竭和肺水腫等治療中占據(jù)重要地位，但大量或連續(xù)使用可導致耐藥，因而需小劑量、間斷給藥。停藥時應(yīng)逐漸減量，以免因驟然停藥而導致心絞痛反跳等不良后果。藥物過量而導致低血壓時，首先減量或停藥，同時抬高雙下肢，增加靜脈回流，必要時可補充血容量和（或）加用α-腎上腺素受體激動劑等。

2．硝酸異山梨酯：硝酸異山梨酯的常用劑型包括口服平片、緩釋片、舌下含片以及靜脈制劑等?？诜胀耆?，肝臟的首過清除效應(yīng)明顯，生物利用度為20%~25%，平片15~40min起效，作用持續(xù)2~6h；緩釋片約60min起效，作用可持續(xù)12h。舌下含服生物利用度約60%，3~5min起效，15min達最大效應(yīng)，作用持續(xù)1~2h。硝酸異山梨酯母藥分子的半衰期約1h，活性弱，主要的藥理學作用源于肝臟活性代謝產(chǎn)物5-單硝酸異山梨酯，半衰期4~5h，而另一個代謝產(chǎn)物2-單硝酸異山梨酯幾乎無臨床作用。代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排出，不能經(jīng)血液透析清除。其靜脈注射、舌下含服和口服的半衰期分別為20min、1h和4h。 3．5-單硝酸異山梨酯：是較新一代的硝酸酯藥物，臨床的合理劑型有口服平片和緩釋劑型，在胃腸道吸收完全，無肝臟首過清除效應(yīng)，生物利用度接近l00％。母藥無需經(jīng)肝臟代謝而直接發(fā)揮藥理學作用，平片30～60min起效，作用持續(xù)3～6h，緩釋片60～90min起效，作用可持續(xù)約12h，半衰期為4—5h。在肝臟經(jīng)脫硝基代謝為無活性產(chǎn)物，主要經(jīng)腎臟排出，其次為膽汁排泄。肝病患者無藥物蓄積現(xiàn)象，腎功能受損對本藥清除亦無影響，可由血液透析清除。由于5-單硝酸異山梨酯口服制劑無肝臟首過清除效應(yīng)，而靜脈滴注的起效、達峰和達穩(wěn)態(tài)時間亦明顯延遲于同等劑量的口服制劑，彈丸式靜脈推注雖可明顯加快起效時間，但可造成血液動力學的急劇變化和難以預(yù)計的后期藥物蓄積效應(yīng)，因此5-單硝酸異山梨酯靜脈劑型缺乏合理性，應(yīng)予以摒棄。歐美國家亦無該劑型用于臨床。 緩釋5-單硝酸異山梨酯1次/d給藥，可提供l0～12h的硝酸酯低濃度期，既可避免耐藥性的發(fā)生，又可預(yù)防反跳性心絞痛，適宜于長期治療。硝酸酯在心血管疾病中的應(yīng)用建議一、冠心病1．急性冠狀動脈綜合征：硝酸酯在急性ST段抬高型、非ST段抬高型心肌梗死以及不穩(wěn)定性心絞痛中的使用原則和方法近似。對無禁忌證的急性缺血患者應(yīng)立即舌下含服硝酸甘油0．3～0．6mg，每5min重復l次，總量不超過1．5mg。在最初24～48h內(nèi)，若患者存在進行性缺血、高血壓和肺水腫可靜脈滴注硝酸甘油，非吸附性輸液器起始劑量5～10μg／min(普通聚氯乙烯輸液器25μg／min)，每3～5min以5—10μg／min遞增劑量，劑量上限一般不超過200μg／min。劑量調(diào)整主要依據(jù)缺血癥狀和體征的改善以及是否達到血壓效應(yīng)。若缺血癥狀或體征無減輕逐漸遞增劑量至如下血壓效應(yīng)，既往血壓正常者收縮壓不應(yīng)降至110mmHg(1mmHg=0．133kPa)以下，高血壓患者，平均動脈壓的下降幅度不應(yīng)超過25％。連續(xù)靜脈滴注24h可產(chǎn)生耐藥，臨床若需長時間用藥，應(yīng)小劑量間斷給藥，缺血一旦緩解，即應(yīng)逐漸減量，并向非耐藥劑型的口服藥過渡。在應(yīng)用硝酸酯抗缺血治療的同時，應(yīng)盡可能加用改善預(yù)后的β受體阻滯劑和(或)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)。當出現(xiàn)血壓下降等限制上述藥物合用的情況時，應(yīng)首先停用硝酸酯，為β受體阻滯劑和(或)ACEI的使用提供空間。

2．慢性穩(wěn)定性心絞痛：慢性穩(wěn)定性心絞痛缺血急性發(fā)作時應(yīng)首選硝酸甘油終止發(fā)作。而在長期抗缺血治療時，應(yīng)選用β受體阻滯劑，硝酸酯或鈣通道阻滯劑。臨床實踐中，抗心絞痛治療常采用聯(lián)合用藥。β受體阻滯劑與硝酸酯聯(lián)合可相互取長補短。硝酸酯降低血壓和心臟后負荷后，可反射性增加交感活性，使心肌收縮力增強、心率增快，削弱其降低心肌耗氧量的作用，而β受體阻滯劑可抵消這一不良反應(yīng)；β受體阻滯劑通過抑制心肌收縮力、減慢心室率等，可顯著降低心肌做功和耗氧量，但心率減慢，伴隨舒張期延長，回心血量增加，使左心室舒張末期容積和室壁張力增加，部分抵消了其降低心肌氧耗的作用，硝酸酯擴張靜脈血管，使回心血量減少，可克服β受體阻滯劑的這一不利因素。因此，兩者合用較單獨使用其中的任何一種可發(fā)揮更大的抗缺血效應(yīng)。

4．在PCI手術(shù)中的應(yīng)用：在實施冠狀動脈造影或PCI手術(shù)過程中，冠狀動脈內(nèi)注射硝酸甘油可迅速緩解手術(shù)中的冠狀動脈痙攣，減輕由此導致的心肌缺血。此種方法還可用于鑒別冠狀動脈狹窄的性質(zhì)，冠狀動脈內(nèi)注射硝酸甘油后若狹窄迅速明顯減輕或消失，說明狹窄是由導管尖端刺激等引起的冠狀動脈痙攣所致，若狹窄更加嚴重，提示其為動脈粥樣硬化病變所致，因為硝酸甘油擴張了正常冠狀動脈段后，使原有狹窄顯得更加嚴重。冠狀動脈內(nèi)注射硝酸甘油的常用劑量為200μg／次。若冠狀動脈痙攣持續(xù)存在，可以5～200μg／min的劑量靜脈滴注硝酸甘油。二、心力衰竭 1．急性心力衰竭：靜脈滴注硝酸甘油主要通過擴張靜脈血管，降低心臟前負荷而迅速減輕肺淤血，是治療急性心力衰竭廣泛使用的血管擴張藥物之一，尤其適宜于合并高血壓、冠狀動脈缺血和重度二尖瓣關(guān)閉不全者。常以l0～20μg／min作為起始劑量，最高可增至200μg／min。亦可靜脈滴注硝酸異山梨酯，起始劑量1mg／h，最高劑量10mg／h。用藥過程中需持續(xù)嚴密監(jiān)測血壓和心率等。2．慢性心力衰竭：在β受體阻滯劑、ACEl或ARB及利尿劑等標準治療的基礎(chǔ)上，對仍有明顯充血性癥狀的慢性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以減輕靜息或活動時的呼吸困難癥狀，改善運動耐量。硝酸酯可顯著改善冠心病合并心力衰竭時反復發(fā)作的心肌缺血。硝酸酯亦可減輕左心室射血分數(shù)正常的心功能不全患者的呼吸困難等癥狀。三、高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓靜脈滴注硝酸甘油是指南推薦的為數(shù)不多的治療高血壓危象的靜脈制劑之一，從5μg／min起始，用藥過程中持續(xù)嚴密監(jiān)測血壓，避免使血壓急劇過度下降，逐漸遞增劑量，上限一般為l00μg／min，尤其適用于冠狀動脈缺血伴高血壓危象者。靜脈滴注硝酸甘油亦常用于圍手術(shù)期的急性高血壓治療，尤其是實施冠狀動脈旁路移植術(shù)者。

硝酸酯的不良反應(yīng)

(1)頭痛：是硝酸酯最常見的不良反應(yīng)，呈劑量和時間依賴性，如將初始劑量減半后可明顯減少頭痛的發(fā)生率，大部分患者服藥l～2周后頭痛可自行消失。阿司匹林亦可使之有效緩解。頭痛的消失并不意味著抗心肌缺血效應(yīng)的減弱或缺失。(2)面部潮紅。(3)心率加快。(4)低血壓：可伴隨出現(xiàn)頭暈、惡心等。(5)舌下含服硝酸甘油可引起口臭。(6)少見皮疹。(7)長期大劑量使用可罕見高鐵血紅蛋白血癥。硝酸酯的禁忌證

(1)對硝酸酯過敏。(2)急性下壁伴右室心肌梗死。(3)收縮壓<90mmHg的嚴重低血壓。(4)肥厚性梗阻型心肌病。(5)重度主動脈瓣和二尖瓣狹窄。(6)心臟壓塞或縮窄性心包。(7)限制性心肌病。(8)已使用磷酸二酯酶抑制劑(如西地那非等)。(9)顱內(nèi)壓增高。下列情況亦應(yīng)慎用：(1)循環(huán)低灌注狀態(tài)。(2)心室率<50次/min，或>110次/min。(3)青光眼。(4)肺心病合并動脈低氧血癥。(5)重度貧血。綜上所述，硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應(yīng)用的主要共識包括：(1)盡管臨床使用廣泛，但目前國內(nèi)仍存在適應(yīng)證掌握不嚴格、用藥方法不正確、劑型選擇不合理以及對耐藥性重視程度不夠等問題，需要規(guī)范。(2)任何劑型的硝酸酯連續(xù)應(yīng)用24h后可發(fā)生耐藥，一旦發(fā)生不僅療效減弱或缺失，而且可能造成內(nèi)皮功能損害，對預(yù)后產(chǎn)生不良影響，因此長期使用必須采用偏心給藥方法，保證提供每天8～12h的無硝酸酯或低硝酸濃度期，期間可加用β受體阻滯劑等預(yù)防心絞痛反跳的發(fā)生。同一天中不應(yīng)采用長、短效硝酸酯混合使用的方法給藥(臨時舌下含服硝酸甘油終止缺血急性發(fā)作除外)，否則非但不能預(yù)防心絞痛的發(fā)生，還導致硝酸酯耐藥。(3)硝酸酯是冠心病抗缺血治療不可或缺的重要藥物之一。只要存在明確的缺血客觀依據(jù)，無論有無臨床癥狀以及是否實施了PCI等血管重建術(shù)，都應(yīng)使用硝酸酯等進行抗缺血治療。(4)硝酸甘油主要用于控制缺血發(fā)作，硝酸異山梨酯和5-單硝酸異山梨酯主要用于預(yù)防缺血發(fā)生。(5)5-單硝酸異山梨酯口服吸收完全，而靜脈劑型沒有藥代動力學優(yōu)勢，無臨床應(yīng)用價值。緩釋5一單硝酸異山梨酯的藥代動力學特點決定了其適宜于長期抗缺血治療。 硝酸酯的耐藥性、發(fā)生機制和預(yù)防方法一、定義、分類和發(fā)生機制硝酸酯的耐藥性(tolerance)是指連續(xù)使用硝酸酯后血液動力學和抗缺血效應(yīng)的迅速減弱乃至消失的現(xiàn)象?？煞譃榧傩阅退?pseudotolerance)、真性耐藥亦稱血管性耐藥(vasculartolerance)以及交叉性耐藥(cross．tolerance)三類。假性耐藥發(fā)生于短期(1d)連續(xù)使用后，可能與交感-腎素-血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)等神經(jīng)激素的反向調(diào)節(jié)和血管容量增加有關(guān)。血管性耐藥最為普遍，發(fā)生于長期(3d以上)連續(xù)使用后引起血管結(jié)構(gòu)和功能的改變，交叉性耐藥是指使用一種硝酸酯后，抑制或削弱其他硝酸酯或N0供體性血管擴張劑及內(nèi)源性N0等的作用，后兩者發(fā)生機制相似，可能與血管內(nèi)過氧化物生成過多以及生物活似轉(zhuǎn)化過程異常等有關(guān)，如巰基耗竭可導致硝酸酯在血管內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化異常而導致耐藥。硝酸酯的耐藥現(xiàn)象是困擾其臨床使用的最主要問題。任何劑型的硝酸酯使用不正確均可導致耐藥，如連續(xù)2