中藥注射劑安全性評價

中藥注射劑安全性再評價由于成分復(fù)雜、物質(zhì)基礎(chǔ)研究不清楚、臨床存在普遍不合理用藥等因素，中藥注射劑不良反應(yīng)/事件時有發(fā)生，給中藥注射劑帶來了很多新的挑戰(zhàn)，甚至被逐步淡化到輔助治療領(lǐng)域。在此背景下，用現(xiàn)代手段研究清楚，合理用藥、降低不良反應(yīng)，降低臨床風險，自主開展上市后安全性再評價工作，是中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)的當務(wù)之急。不良反應(yīng)頻發(fā)呼喚再評價日前發(fā)布的2013年藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告顯示，2013年，全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)共收到中藥注射劑報告12.1萬例次，其中嚴重報告占5.6%。與2012年相比，中藥注射劑報告數(shù)量增長17.0%，高于總體報告增長率；嚴重報告數(shù)量增長22.3%，與總體嚴重報告增長率基本持平。從臨床表現(xiàn)來看，中藥注射劑的不良反應(yīng)常累及多器官、多組織、多系統(tǒng)。主要表現(xiàn)為：過敏反應(yīng)，如突發(fā)心慌、胸悶、呼吸困難、皮疹、皮膚瘙癢等；發(fā)熱，以中度及高熱為主；消化道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、黃疸等；血液系統(tǒng)損害，如出血、溶血性貧血、白細胞減少、血小板減少、過敏性紫瘢等。心血管系統(tǒng)損害，如心律失常、心絞痛、心肌損傷、血壓驟升或驟降；頭痛、頭暈等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng);腰背劇痛、肌肉震顫及關(guān)節(jié)腫脹疼痛等運動系統(tǒng)反應(yīng)；還有急性腎衰竭、急性肺水腫、靜脈炎等。不良反應(yīng)/事件的頻頻發(fā)生，令中藥注射劑的發(fā)展遭遇了巨大的挑戰(zhàn)，甚至逐漸由急重癥治療不可或缺的產(chǎn)品被逐步淡化到輔助治療領(lǐng)域。而究其根源，這一現(xiàn)象的出現(xiàn)，與其物質(zhì)成分復(fù)雜、物質(zhì)基礎(chǔ)研究不清楚、臨床存在普遍不合理用藥等關(guān)系密切。眾所周知，中藥注射劑藥味數(shù)越多，研究難度越大，工藝越復(fù)雜，影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素也越多。此外，中藥注射劑普遍基礎(chǔ)研究薄弱，有效成分往往不明確，質(zhì)量標準可控性較差，這給中藥注射劑研究與質(zhì)量控制增加了很大的難度。與此同時，中藥注射劑說明書表述不規(guī)范、描述過于簡單或含糊不清的情況非常普遍，如用法用量太泛、配伍禁忌不明等。而這，也是造成臨床不合理用藥、不良反應(yīng)/事件時有發(fā)生的主要原因之一。有相關(guān)研究機構(gòu)對71份中藥注射劑說明書進行調(diào)查統(tǒng)計分析，根據(jù)CFDA發(fā)布的《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》及《中藥、天然藥物處方藥說明書格式》對于中藥制劑藥品說明書的要求，23項規(guī)定項目中，重點參考項目最低標注率為0。其中，不良反應(yīng)、緊急、注意事項、孕婦及哺乳期婦女用藥、兒童用藥、老人用藥、藥物相互作用、藥動學、藥物過量等項目平均標注率低于37%。除此以外，中藥注射劑還存在諸多不規(guī)范之處，如藥材品種來源混亂、原藥材加工炮制不規(guī)范、藥味成分復(fù)雜、制劑工藝不規(guī)范（比如加入穩(wěn)定劑、助溶劑等添加劑）、質(zhì)量標準不完善、使用操作不當及個體差異等。如上所言，諸多負面因素的共同影響導致了中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的高發(fā)。然而，中藥注射劑是中醫(yī)學科技發(fā)展的成果，也是中醫(yī)文化的組成部分，有廣泛的群眾基礎(chǔ)，療效確切，因此在基層醫(yī)療市場很受歡迎。并且，由于具備療效確切、起效快等特點，主要應(yīng)用于心腦血管疾病、腫瘤和病毒感染等重癥患者，臨床使用較廣泛。在此背景下，中藥注射劑開展安全性再評價研究已經(jīng)成為行業(yè)的共識。安全性再評價須找準焦點其實，近年來我國針對中藥注射劑，已經(jīng)制定和發(fā)布了一系列政策和技術(shù)要求，給行業(yè)帶來了一次次革命。并且，目前國內(nèi)許多中藥注射劑大企業(yè)、大品種都已經(jīng)陸續(xù)主動開展相關(guān)安全性再評價研究工作，并取得了一定階段性成果，給行業(yè)帶來了很多積極的影響。具體而言，依目前整個行業(yè)的情況來看，中藥注射劑開展和啟動安全性再評價研究工作的主體依然是大企業(yè)、大集團、大品種，其中獨家品種或銷售上億的大品種依然是安全性再評價研究的主要推動力。其所采用的模式是由大企業(yè)自主開展、利用行業(yè)學術(shù)組織、邀請大院士大專家參與頂層設(shè)計模式，實現(xiàn)大品種培育與發(fā)展目標。這類模式的優(yōu)點是靶點明確，利于企業(yè)宣傳和品種的做大做強。相較之下，小企業(yè)、小品種，尤其是多家生產(chǎn)的品種，往往進展緩慢或無進展。這是由于，小企業(yè)研究實力不強，能力不夠，因而多數(shù)對此持觀望態(tài)度。對此，筆者以為，一方面，中藥注射劑標準不統(tǒng)一，各企業(yè)工藝標準相差甚遠，同一品種有8個主要生產(chǎn)企業(yè)、7個生產(chǎn)工藝的現(xiàn)象亦曾出現(xiàn)過，企業(yè)間的利益博弈不可謂不激烈。在統(tǒng)一標準中難免有企業(yè)受到“傷害”，甚至有企業(yè)被迫退出；另一方面，中藥注射劑安全性再評價工作投入較大，且面臨不少困難。因此，基于共贏齊發(fā)展的目標，中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)可以利用一些安全性評價研究平臺謀求合作，形成合力，共同提高，共同發(fā)展。而目前，這一方法也確實為越來越多的同品種企業(yè)所采用。與此同時，中藥注射劑在開展安全性再評價研究的過程中，對于以下幾個焦點問題，應(yīng)當謹慎處理好：在臨床不良反應(yīng)監(jiān)測中，具體實施監(jiān)測主體是誰；倫理審核及知情同意書的簽訂操作上，是否需要先告知患者，簽訂知情同意書后再進行監(jiān)測；不良反應(yīng)發(fā)生后，血樣采集樣本如何快速監(jiān)測；冷鏈運輸問題如何解決等等。而根據(jù)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告的數(shù)據(jù)來看，部分中藥注射劑涉及的基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)報告數(shù)量比例較大，提示基層使用此類藥品可能存在較高風險。因此，應(yīng)注意提高醫(yī)生的用藥水平和患者對藥物不良反應(yīng)的認知，控制基層風險點。專家們亦一致認為加強基層醫(yī)生合理用藥培訓，發(fā)布中藥注射劑使用規(guī)范，避免出現(xiàn)不合理用藥造成不良反應(yīng)，在中藥注射劑安全性再評價工作中非常重除此以外，值得一提的是，雖然目前中藥注射劑是中成藥不良反應(yīng)的主體，但是，這些報告中只涉及例數(shù)，并沒有給出