臨床腫瘤科研常用定義

臨床常用科研定義總生存期(OS,OverallSurvival)：OS是指從隨機(jī)化開始至因任何原因引起死亡的時間(對于死亡之前就已經(jīng)失訪的受試者，通常將最后一次隨訪時間計算為死亡時間)，是抗腫瘤藥物最可靠的療效評價指標(biāo)?？偵嫫诘难娱L可以體現(xiàn)確切的臨床獲益，而且因為在研究過程中可以充分評估，可精確測量，并有死亡證明來提供依據(jù)，在終點評估上不會出現(xiàn)偏性，常作為ni期臨床試驗首選的主要觀察指標(biāo)。同時具有臨床意義和統(tǒng)計學(xué)意義的總生存期的顯著延長通常能支持新藥的批準(zhǔn)。但觀察總生存期通常需要足夠大的樣本量和足夠長的時間；后續(xù)治療往往會干擾對藥物療效的測定；且有時包括了部分非腫瘤原因的死亡，觀察不到治療過程中臨床癥狀的受益情況，這些都可能導(dǎo)致研究和評價的難度?；谀[瘤反應(yīng)的療效評價指標(biāo)無病生存期(DFS，DiseaseFreeSurvival)：是指從隨機(jī)化開始至腫瘤復(fù)發(fā)或由于任何原因?qū)е率茉囌咚劳龅臅r間，常用做根治性手術(shù)或放療后的輔助治療的主要療效指標(biāo)。比如乳腺癌、結(jié)腸癌的手術(shù)后治療。DFS的延長可被接受作為反映受試者臨床受益的指標(biāo)，因為對這類人群來講，在疾病復(fù)發(fā)前就有治愈的希望。但評價時應(yīng)當(dāng)關(guān)注這種受益的程度與所遭受的毒性比較結(jié)果，也需要關(guān)注隨訪時間的密度是否足以評價DFS效果的持續(xù)性。相對OS而言，DFS所需時間更短且樣本量更少。但其缺點是，目前對DFS存在不同定義和解釋，不同研究者之間在判斷疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展時容易產(chǎn)生偏倚；需嚴(yán)密隨訪，及時發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展；腫瘤患者常見的合并癥可能會干擾對疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的判斷，這些都可能影響到結(jié)果的可靠性。建議對DFS定義及訪視計劃進(jìn)行具體描述，且盡可能采用雙盲法減少評價的偏倚。無進(jìn)展生存期(PFS，ProgressFreeSurvival)：指從隨機(jī)分組開始到腫瘤進(jìn)展或死亡時間，該指標(biāo)的優(yōu)點是比OS觀察所需時間短且樣本量少，既反映腫瘤的生長，又可以在證實生存受益以前進(jìn)行評價，不會使現(xiàn)有治療受到潛在的其他治療的混淆，目前認(rèn)為可以接受作為可能預(yù)測OS臨床獲益的替代指標(biāo)。其缺點是，目前對無進(jìn)展生存期存在不同的定義，不同研究者在判斷疾病進(jìn)展時容易產(chǎn)生偏倚，因此，在試驗設(shè)計中對其進(jìn)行明確的定義是非常重要的。疾病進(jìn)展時間(TTP，TimeToProgress):指從隨機(jī)分組開始到腫瘤客觀進(jìn)展的時間。相對PFS而言，TTP在預(yù)測臨床受益方面更差。因其僅考慮抗腫瘤活性，在分析時較早時期的死亡情況被刪失，導(dǎo)致一些重要信息的丟失。在導(dǎo)致死亡的非腫瘤原因多于腫瘤原因的情況下，TTP也可以是一個合適的指標(biāo)。同樣應(yīng)對疾病進(jìn)展進(jìn)行明確的定義。客觀緩解率(ORR，Objectiveresponserate)：是指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時間的病人的比例(主要針對實體瘤而言)，它包含了完全緩解(CR，CompleteResponse)和部分緩解(PR，PartialResponse)的病例?？陀^緩解率是II期試驗的主要療效評價指標(biāo)，可以提供藥物具有生物活性的初步證據(jù)，并提供了進(jìn)一步進(jìn)行m期試驗的可信證據(jù)。但一般不作為III期臨床試驗的主要療效指標(biāo)。緩解率較低的藥物也不宜采用ORR作為指標(biāo)。在評價腫瘤緩解時，必須同時考慮緩解持續(xù)時間。對于睪丸癌和急性白血病及一些慢性的白血病和淋巴瘤，持久的完全緩解也可以支持獲得批準(zhǔn)。治療失敗的時間(TTF,TimeToFailure):是指從隨機(jī)化開始至治療中止/終止的時間，包括任何中止/終止原因，如疾病進(jìn)展、死亡、由于不良事件退出、受試者拒絕繼續(xù)進(jìn)行研究或者使用了新治療的時間。由于TTF綜合了有效性與毒性的評價，是一個具有綜合特性的指標(biāo)，不推薦作為單獨支持藥物批準(zhǔn)的療效指標(biāo)。例如，假定標(biāo)準(zhǔn)對照藥A可延長生存生存期，但毒性較大，許多受試者不能耐受其毒性放棄治療。而研究藥物B毒性較小，由于毒性原因出組很少，因此與A藥相比能延長TTF。但單獨TTF的延長并不能表明藥物B是有效的。B藥物被批準(zhǔn)要求必須能夠確定其有效性，如生存期生存期的改善或其他臨床益處等。對于以上基于腫瘤客觀反應(yīng)進(jìn)行評價的指標(biāo)，由于研究者的閱片經(jīng)驗和閱片方法可能存在差異，可能會使結(jié)果存在主觀偏倚；隨著技術(shù)進(jìn)步，影像學(xué)技術(shù)也可能會發(fā)生變化。因此在使用該類指標(biāo)的試驗方案中應(yīng)詳細(xì)注明反應(yīng)和進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)，試驗期間應(yīng)對數(shù)據(jù)進(jìn)行詳細(xì)完全的收集。應(yīng)采用與試驗無關(guān)的獨立外部審查委員會(Independentreviewcommittee)進(jìn)行盲法評價，并保證評價尺度的一致性，以減少偏倚?；诎Y狀改善的療效評價指標(biāo)癥狀和體征的改善通常被認(rèn)為是臨床受益，如體重的增加、疼痛的減輕或止痛藥用量減少等。主要可用于盲法、多數(shù)患者有癥狀、無有效治療藥物和較少做影像評估的試驗的療效評價指標(biāo)。在非盲法試驗中則容易受到主觀因素的影響，導(dǎo)致結(jié)果偏倚。對大多數(shù)腫瘤患者而言，癥狀的明顯改善將成為衡量療效的最好途徑。因此受試者報告結(jié)果(PRO，PatientReportOutcome)是較為恰當(dāng)評價方法。但有一定局限性，研究者和受試者報告中可能存在很大差別，語言因素也會導(dǎo)致不能準(zhǔn)確評估。生活質(zhì)量評分(QOL,QualityofLife)也可以用來評估與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。但應(yīng)當(dāng)注意，以QOL來衡量藥物的結(jié)果可能只能說明某種產(chǎn)品相對其他產(chǎn)品來說毒性較小，但并非其有效性更好。合適的量表是準(zhǔn)確評估藥物作用的基礎(chǔ)。用于腫瘤臨床試驗效果評價的量表必須是學(xué)界認(rèn)可的，量表中各項目的評價應(yīng)盡可能采用定量或等級來反映觀察項目變化的程度，應(yīng)盡可能避免采用“是或否”、“出現(xiàn)或未出現(xiàn)”這樣的二分類數(shù)據(jù)。由于毒性或腫瘤進(jìn)展而終止對受試者的評價，導(dǎo)致數(shù)據(jù)丟失，這種情況在腫瘤臨床試驗中較為常見。數(shù)據(jù)的丟失給評價帶來了困難。因此，在試驗方案中應(yīng)有相應(yīng)的措施盡可能避免或減少數(shù)據(jù)的缺失。生物標(biāo)記物盡管目前許多生物標(biāo)記物已經(jīng)作為臨床觀察腫瘤反應(yīng)和進(jìn)展的監(jiān)測測指標(biāo)，比如CA-125用于卵巢癌，PSA用于前列腺癌的觀察，但由于尚不能肯定這些生物標(biāo)記物能否合理預(yù)測臨床受益，而且也存在生物標(biāo)記物測定方法學(xué)上可靠性的問題，因此目前生物標(biāo)記物不能單獨作為上市批準(zhǔn)的依據(jù)，但可將其作為綜合終點指標(biāo)的一部分。

終點指標(biāo)證據(jù)的適用性評價優(yōu)點缺點整體生存期(OS)臨床受益?需要隨機(jī)研究?盲法并非必須?普遍接受的直接反映臨床受益的指標(biāo)?容易觀察?最佳指標(biāo)?要求更大樣本的研究?要求更長時期的觀察?受到交叉治療的潛在影響?不能捕獲到癥狀受益?包括了非腫瘤死亡無病生存期(DFS)加速通過或常規(guī)通過的替代指標(biāo)?隨機(jī)研究需要?首選盲法研究?一定程度上考慮到臨床受益?相對于生存期而言需要更少的樣本和較短的研究周期?多數(shù)情況下不是證實生存期的替代指標(biāo)?不能保持觀察的中立，易產(chǎn)生評價偏倚?存在不同定義客觀應(yīng)答率(ORR)加速通過或常規(guī)通過的替代指標(biāo)?常選用單臂或隨機(jī)研究?在比較研究中需首選盲法?在單臂研究中可以作出評價?不是一個臨床獲益的直接指標(biāo)?通常在少量人群中即可反映藥物活性?與生存期相比數(shù)據(jù)稍顯復(fù)雜完全應(yīng)答率(CR)加速通過或常規(guī)通過的替代指標(biāo)?常用單臂或隨機(jī)研究?在比較研究中需首選盲法?在一定條件下，持久的CR代表明顯的獲益?在單臂研究中可被評價?幾乎沒有一個藥可產(chǎn)生高完全應(yīng)答率?與生存期相比數(shù)據(jù)稍顯復(fù)雜無進(jìn)展生存期(PFS)加速通過或常規(guī)通過的替代指標(biāo)?需要進(jìn)行隨機(jī)研究?首選盲法?推薦盲法復(fù)審?通過觀察腫瘤的應(yīng)答和穩(wěn)定來反映藥物活性?在治療中通常評價先于變化?與癥狀終點指標(biāo)相比缺失值較少?與生存期比較可用于評價更早和小樣本的研究?存在不同的定義?不是臨床獲益的直接指標(biāo)?不是一個經(jīng)證實的生存期替代指標(biāo)?與生存期相比不能被精確觀測?易產(chǎn)生評價偏倚?需要進(jìn)行頻繁的放射研究?與生存期相比數(shù)據(jù)龐大且復(fù)雜癥狀終點指標(biāo)(SymptomEndpoints)臨床獲益?通常需要隨機(jī)盲法研究(除非終點指標(biāo)有一個客觀成份，且效應(yīng)?臨床受益的直接觀察指標(biāo)?在腫瘤臨床試驗中盲法實施困難?缺失值常見?沒有一個專門用于觀測腫瘤具體癥狀的設(shè)備明顯一見正文)?與生存期相比數(shù)據(jù)龐大且復(fù)雜關(guān)于腫瘤研究終點的真相理想的臨床終點要為患者帶來有形的獲益，而理想的腫瘤治療應(yīng)該是提高患者的生存率和生活質(zhì)量，讓他們活的更長更好。在腫瘤臨床研究中，研究終點的選擇可以參考《抗腫瘤藥物臨床試驗終點的技術(shù)指導(dǎo)原則》，其指標(biāo)越來越多，并且還需要不斷尋求更有臨床意義的終點。今天，小編先給大家理清這些常見的OS、DFS、PFS、TTP、TTF等終點。首先，我們先來看看腫瘤臨床研究終點評價標(biāo)準(zhǔn)：1979年WHO標(biāo)準(zhǔn)：作為實體瘤療效評價統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；1999年James單徑測量法：以腫瘤最長徑的長度代替面積來代表腫瘤大小的一維測量法；RECISTv1.0(2000年)和v1?1(2009年)：目前，常用2009年的RECISTv1.1，是大部分實體瘤的重要評價標(biāo)準(zhǔn)。與2000版相比，2009版中減少每例患者和每個器官靶病灶數(shù)目的測量、增加了淋巴結(jié)的評價、對骨病灶評價等細(xì)節(jié)。但是，這一標(biāo)準(zhǔn)不適合惡性胸膜間皮瘤等非外周生長型腫瘤和食管癌等空腔臟器腫瘤。對于腫瘤臨床研究終點，你真的搞清他們之間的區(qū)別了么？總生存期(overallsurvival，OS)OS是從患者隨機(jī)化到任何原因引起死亡的時間，需要在ITT(intent-to-treat)人群中測量。-是腫瘤研究的金標(biāo)準(zhǔn)，也是最常見的終點指標(biāo)，作為硬終點。-定義明確，易于測量，不會產(chǎn)生因終點事件的偏倚。無疾病生存(disease-freesurvival，DFS)DFS是從隨機(jī)化到腫瘤復(fù)發(fā)或者死亡的時間。-通常在根治性手術(shù)或放療結(jié)束后的輔助性治療的研究終點。無進(jìn)展生存(progression-freesurvival,PFS)：PFS是從隨機(jī)化開始到研究進(jìn)展或者患者死亡之間的時間。在替代終點中，DFS和PFS是最常用的，可用于大部分實體瘤研究°PFS作為終點，實際上腫瘤確切進(jìn)展日期，并不真正的明確。進(jìn)展時間一般以首次觀察到可測量新病灶出現(xiàn)為進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)。如果在不同時間多次評價靶病灶，那么，以最后一次觀察或影像學(xué)檢查日期為準(zhǔn)，當(dāng)然，也有情況是以所有影像學(xué)檢查完成后進(jìn)行綜合確定是否進(jìn)展的時間為隨訪日期。但PFS能否代替OS，還有爭議。因為：PFS可能會引起刪除偏倚；還可能夸大療效，忽略不良事件。如果藥物用于癌癥，可以增加PFS，但不良反應(yīng)增加，這種情況下，PFS的改善不能顯示患者真正獲益?？陀^有效率(objectiveresponserate，ORR)ORR是腫瘤大小減少達(dá)到預(yù)定界限且持續(xù)一段時間的患者比例，為PR(partialresponses)和CR(completeresponses)的總和。-ORR可以直接測量藥物的抗腫瘤活性，可以在單臂研究(即沒有對照組的研究，后期我們會做詳細(xì)介紹)中進(jìn)行評價；-有些實體瘤若能獲得較高ORR，也能被接受；-對于血液腫瘤，采用Blade標(biāo)準(zhǔn)，包括CR、PR等。疾病進(jìn)展時間(timetoprogression，TTP)是從隨機(jī)化開始到腫瘤進(jìn)展之間的時間，不包括死亡。-在肝癌臨床研究中，更傾向于采用OS或TTP作為終點。治療失敗時間(timetotreatmentfailure，TTF)TTF是一個復(fù)合終點指標(biāo)，即從隨機(jī)化到無論何種原因?qū)е轮委熃K止的時間，包括疾病進(jìn)展、治療中毒和死亡。TTF不能區(qū)分有效性和安全性，臨床上，一般不作為主要終點。生存質(zhì)量(quanlityoflife，QOL)QOL是個人處于自己的生存環(huán)境與文化和價值體系之下，對自身生存的一種自我感受，與個人的生存目的、期望、標(biāo)準(zhǔn)及其關(guān)注等有關(guān)。屬于主觀感受評價，在有些晚期腫瘤中，QOL甚至比其它指標(biāo)更有說服力呢！

小編做了一個圖表，供大家收藏起來慢慢比較這些研究終點的區(qū)別。研究終點研究設(shè)tl優(yōu)點—缺點DS? 是，必須的?設(shè)肓不是，必須的.若早朋研究'申臀研究常見?直接標(biāo)準(zhǔn)?容易測量?精砸度尚更多地入坦人數(shù)，更長的通訪時間受后續(xù)治療、姑息治療及并發(fā)癥軫響包含倡痛癥原因死亡*Drs.必須防機(jī)化■最好設(shè)苴?推薦首法評價.更小的樣本量和更短的隨訪時間沒有揮統(tǒng)計學(xué)上被證實在所有情況F都是濟(jì)的肖效代替指標(biāo)不能精確測量,特別是在開放拆簽折究中容以產(chǎn)生評價偏倚ORR?仙臂研究或隨機(jī)醐兗?左比轉(zhuǎn)性研究中微好設(shè)點’?推薦盲法評價?可以在單臂研充中使用?相比于生存研充，評價時間吏早樣木晝更小?效果歸功于萌物血一不是自然病程并不最荻益的直接評價5洲并不是藥物活性的綜合性訝鈴指標(biāo)；只肖一小部分病人獲益*PFW1TP-必須盹機(jī)化-最好設(shè)有-推薦宮法評價?更小的樣本雖樺更短的隨訪時間?包括對SD的評價?,不受文貝或?若后絨；治療的影響.基■本卜一是?基于客觀和定量評價沒一有在統(tǒng)計學(xué)上被證實在所有情況是。s的有效代替逐點不能精確泡量，特別是在JF放標(biāo)簽研究中容易產(chǎn)生評價偏倚在不同研究中定義不…樣'需要經(jīng)常性的影像學(xué)或其他怦價：對照粗和試驗組之間評價時間需要平衡此外，還有腫瘤特定癥狀終點、生物標(biāo)記物等，但一般均不作為替代終點?？梢?，不同的腫瘤研究，不同的研究設(shè)計，在臨床研究終點選擇上都需要慎重考慮。腫瘤治療常用的評價觀察指標(biāo)1.實體瘤療效評價新標(biāo)準(zhǔn):RECIST(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors)完全緩解(CR,completeresponse)：所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周。部分緩解(PR,partialresponse)：靶病灶最大徑之和減少N30%，至少維持4周。疾病穩(wěn)定(SD,stabledisease)：靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD。疾病進(jìn)展(PD,progressivedisease)：靶病灶最大徑之和至少增加N20%，或出現(xiàn)新病灶。注：如僅一個靶病灶的最長徑增大220%，而記錄到的所有靶病灶的最長徑之和增大未達(dá)20%，則不應(yīng)評價為“PD”。常用指標(biāo)：總生存期(OS,overallsurvival)：從隨機(jī)化開始至因任何原因引起死亡的時間。總緩解期(Durationofoverallresponse):從第一次出現(xiàn)CR或PR,到第一次診斷PD或復(fù)發(fā)的時間。疾病穩(wěn)定期(durationofstabledisease)：是指從治療開始到評價為疾病進(jìn)展時的這段時間。無病生存期(DFS,Disease-freesurvival)或者無疾病生存時間是從隨機(jī)入組開始到第一次復(fù)發(fā)或死亡的時間。無進(jìn)展生存期(PFS,progression-freesurvival)：從入組開始到腫瘤進(jìn)展或死亡之間的時間。至疾病進(jìn)展時間(TTP,TimetoProgression)：是指從隨機(jī)化開始至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡的時間。治療失敗時間(TTF,timetofailure)：從隨機(jī)化開始至治療中止/終止的時間，包括任何中止/終止原因。疾病控制率(DCR,diseasecontrolrate)：CR+PR+SD.客觀緩解率(ORR,ObjectiveResponseRate)：指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時間的病人的比例，包括CR+PR的病例?？偩徑饴?ORR,overallresponserate)：經(jīng)過治療CR+PR病人總數(shù)占對于總的可評價病例數(shù)的比例。緩解率(RR,responserate)：達(dá)到CR、PR的病人占同期病人總數(shù)的百分比。臨床獲益率(CBR,clinicalbenefitrate)：CR+PR+SD。1、 整體生存期(OverallSurvival)整體生存期定義為隨機(jī)選擇的時間直到死于各種原因為止，適用于對意向性治療人群(IntentToTreat,ITT)進(jìn)行觀察。生存期是最可靠的腫瘤終點指標(biāo)，當(dāng)研究能充分評價生存期時，它就是最佳的終點指標(biāo)。生存期的改善毫無疑問反映臨床受益。一旦記錄有死亡時間，這個終點指標(biāo)是精確的且容易觀察。作為主要終點指標(biāo)的生存期關(guān)鍵不是置疑一個經(jīng)證實了的生存期獲益價值，而是難在采用大樣本和足夠長時間來研究生存期的改善，并由于后續(xù)的抗腫瘤治療效應(yīng)摻雜其中而難于肯定受試藥對生存期的影響，或者擔(dān)心藥物可能對接受過治療的人群僅有小部分有效，而難于觀察出對整個受試人群的生存期療效。2、 基于腫瘤評價的終點指標(biāo)基于腫瘤評價的終點指標(biāo)精確性和臨床意義可因腫瘤不同而不同。例如，在惡性間皮瘤和胰腺癌中的應(yīng)答率結(jié)果是不可信的，因為目前可用的影像學(xué)檢查從形態(tài)特征上說很難測量這些腫瘤大小。當(dāng)批準(zhǔn)藥物的主要研究終點指標(biāo)是基于腫瘤大小時(如無進(jìn)展生存期或ORR)，特別是當(dāng)研究本身不能做到盲法時，建議腫瘤終點指標(biāo)的評價通常由不知道研究治療如何分配的主要復(fù)審者予以核實。2.1、 無病生存期（Disease-FreeSurvival,DFS）無病生存期（DFS）通常定義為隨機(jī)選擇某個時間直到腫瘤復(fù)發(fā)或因各種原因出現(xiàn)死亡。一個重要的考慮是DFS延長是否意味著本質(zhì)上的獲益或僅僅是生存期延長的一個潛在替代指標(biāo)。2003年12月，ODAC一致認(rèn)為DFS延長代表著臨床獲益，但是這個利益的大小應(yīng)當(dāng)與輔助治療的毒性仔細(xì)權(quán)衡比較，特別應(yīng)注意對患者功能的影響。2004年5月，ODAC建議如果某些條件能被滿足的話，DFS應(yīng)被認(rèn)為是手術(shù)輔助條件下抗結(jié)腸癌藥物的一個可接受的終點指標(biāo)。我們建議方案應(yīng)就DFS定義和研究、訪視的時間作出具體的規(guī)定。因為許多原因（包括腫瘤相關(guān)癥狀、藥物毒性、焦慮）可不按時間表評價，由于不按時間表評價在其頻率或原因方面的組間差異可能產(chǎn)生偏倚。如果可行，這個潛在的偏倚可以采用受試者和研究者對治療分配的雙盲來將其最小化。由于未按時間表評價所導(dǎo)致的偏倚潛在效應(yīng)可以采用比較兩治療組間的訪視頻率并通過對從不按時間訪視到下一個預(yù)定訪視的分配事件進(jìn)行統(tǒng)計分析來給予評價。DFS定義的另一個問題是之前沒有腫瘤進(jìn)展發(fā)生死亡能否記為DFS事件（疾病復(fù)發(fā)）或應(yīng)在統(tǒng)計分析中進(jìn)行審查。所有關(guān)于死亡的統(tǒng)計分析方法均有一定局限性?？此戚^小產(chǎn)生偏倚的方法是將所有死亡均認(rèn)為由疾病復(fù)發(fā)所致。這個方法的局限性在于潛在地削減了研究中的統(tǒng)計作用（沖淡了非腫瘤死亡的癌癥相關(guān)事件）和潛在地、不真實地延長了長期無人觀察死亡患者的DFS評價。如果各研究組長期訪視的頻率不同或者如果因藥物毒性的非隨機(jī)脫落，后者可能產(chǎn)生偏倚。一些分析將腫瘤相關(guān)死亡認(rèn)為是DFS事件和審查非腫瘤死亡。這個方法在死亡原因明確之后可能存在偏倚。而且，任何一個審查患者的方法，無論是死亡還是最后一次訪視，均假定經(jīng)審查的患者與未經(jīng)審查的患者有同樣的復(fù)發(fā)風(fēng)險。這個關(guān)鍵的假設(shè)需在任何可能的死因上進(jìn)行仔細(xì)檢查。由于除了癌癥之外的死因普遍存在（如研究早期轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者）故審查死因是適當(dāng)?shù)摹?.2、 客觀應(yīng)答率（ObjectiveResponseRate，ORR）ORR是指瘤體縮小達(dá)到預(yù)計值并能持續(xù)到預(yù)計的最低時限要求的患者比例。應(yīng)答期通常是指從最初應(yīng)答開始直至證實出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展這段時間。FDA一般定義ORR為完全應(yīng)答加上部分應(yīng)答之和。一些申請人已經(jīng)提議將疾病穩(wěn)定作為ORR的一個組成部分。而疾病穩(wěn)定作為一個獨立的觀察指標(biāo)被提出來，實際表現(xiàn)為進(jìn)展時間或無進(jìn)展生存期的一個組成部分。決定ORR臨床和調(diào)整意義的重要觀點包括應(yīng)答期、完全應(yīng)答百分比、治療毒性以及有關(guān)腫瘤相關(guān)癥狀的改善。2.3、 進(jìn)展時間（TimetoProgression，TTP）和無進(jìn)展生存期（Progression-FreeSurvival,PFS）過去，進(jìn)展時間和無進(jìn)展生存期很少用作藥物批準(zhǔn)的主要終點指標(biāo)?？梢郧逦胤从吵雠R床獲益的癥狀進(jìn)展時間很少被評價，但是在良好設(shè)計（通常是盲法）的試驗中是一個可信的終點指標(biāo)。2003年12月，ODAC討論了TTP和PFS在抗癌藥批準(zhǔn)中潛在角色，相對于TTP而言委員會更傾向于PFS。ODAC建議依靠這些終點指標(biāo)來選擇臨床定位，例如完全應(yīng)答率很低的疾病或當(dāng)在臨床試驗中證明生存期獲益很困難時。多數(shù)患者有明顯的癥狀時，ODAC傾向于觀察腫瘤應(yīng)答和癥狀獲益。腫瘤進(jìn)展的定義變化相差較大，所以重要的是應(yīng)在方案中加以詳細(xì)地具體說明。2.3.1、PFS作為支持藥物上市的終點指標(biāo)PFS作為支持抗腫瘤藥上市的一個終點指標(biāo)，其優(yōu)缺點在表1中已列出。PFS的優(yōu)點在于它能反映腫瘤的生長（這個現(xiàn)象可能反映了腫瘤相關(guān)疾病或死亡的因果聯(lián)系），可以于生存獲益證實前被評價，不會受到后續(xù)治療的潛在的易混淆的影響（除非血液標(biāo)記物的惡化導(dǎo)致先于進(jìn)展改變治療）。而且，PFS的結(jié)果比生存期結(jié)果出現(xiàn)得更早，因此一個特定的優(yōu)勢，說3個月的平均改善代表一個比稍后發(fā)生的3個月平均生存獲益更大的（因而更易被發(fā)現(xiàn)）風(fēng)險比改善。但是，PFS作為許多不同惡性腫瘤的生存期替代指標(biāo)很難正式確認(rèn)。數(shù)據(jù)通常對生存期和PFS結(jié)果的關(guān)聯(lián)性不能充分進(jìn)行有力評價。腫瘤試驗規(guī)模常常偏小，證實現(xiàn)有藥物的生存獲益通常有限。PFS作為支持藥品上市許可的終點指標(biāo)角色隨不同腫瘤而變化。在一些情況下，PFS延長可能是一個支持藥品常規(guī)批準(zhǔn)的可接受的臨床獲益替代終點指標(biāo)，在其它情況下，它可能作為加快通過的反映臨床獲益的替代指標(biāo)。需重點考慮的是治療效應(yīng)大小、治療中的毒性方面、臨床獲益以及可利用治療的毒性。這些觀點將結(jié)合具體瘤種在以后的指導(dǎo)原則中加以討論。2.3.2、 PFS試驗設(shè)計問題關(guān)于在方案和統(tǒng)計分析計劃中加以細(xì)化PFS的評價、觀察和分析等方法學(xué)是重要的。在方案中仔細(xì)定義腫瘤進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)也非常重要。這里沒有定義進(jìn)展的權(quán)威的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)。申請人用過許多不同的標(biāo)準(zhǔn)，包括RECIST標(biāo)準(zhǔn)。在絕大多數(shù)已公開出版的PFS標(biāo)準(zhǔn)中提及的主要綱要應(yīng)在方案和統(tǒng)計分析計劃中用其它細(xì)節(jié)加以補(bǔ)充。為防止出現(xiàn)偏倚，訪視和放射性評價應(yīng)注意組間均衡性非常重要。研究應(yīng)盡可能采用盲法。當(dāng)患者或研究者的評價作為進(jìn)展終點的組成部分時，盲法研究尤為重要。FDA和申請人就方案、CRF表上數(shù)據(jù)記錄、統(tǒng)計分析計劃（包括缺失值分析和方法審查）以及如可適用的一個獨立的終點指標(biāo)復(fù)審委員會操作流程（附錄4有相關(guān)討論）等預(yù)先達(dá)成一致是很重要的。反復(fù)訪視頻率的結(jié)果已爭論過。頻繁定期的評價取決于腫瘤分期分型，以保證多數(shù)進(jìn)展事件能通過放射掃描檢查出來，而不是癥狀事件。這種方法增加了研究的費用和難度，也包括增加了研究者數(shù)據(jù)收集負(fù)擔(dān)和患者的掃描數(shù)量，而且不能反映臨床操作標(biāo)準(zhǔn)。2.3.3、 PFS的分析PFS分析因缺失值變得復(fù)雜。方案應(yīng)詳細(xì)說明制定每個患者恰當(dāng)評價的具體內(nèi)容非常重要（例如一次訪視按計劃完成對腫瘤的全部評價）。分析計劃應(yīng)大致描述各治療組隨訪充分的比較，并應(yīng)詳細(xì)說明關(guān)于審查到隨訪不完整或有缺失時應(yīng)如何處理。例如，如果先于進(jìn)展事件前缺失一次或更多的隨訪評價，進(jìn)展事件應(yīng)如何確定日期？分析計劃詳細(xì)說明主要分析和一個或更多的敏感分析非常重要。例如，在前述例子中，主要分析可能將觀察到進(jìn)展的實際日期作為進(jìn)展日期。敏感分析可能將最后一次充分評價的訪視作為進(jìn)展日期。雖然兩種方法都存在問題（最好的解決辦法是缺失值一個也沒有），如果結(jié)論得到主要分析和敏感分析結(jié)果的支持，該結(jié)論仍可能是有效的。如果申請人能足以支持其它方法，也可考慮。分析計劃應(yīng)評估超過預(yù)期固定的隨訪時間的死亡患者例數(shù)。諸如這種死亡的不均衡可能使得PFS觀察出現(xiàn)偏倚，使得未能充分隨訪的PFS人為延長。因為進(jìn)展數(shù)據(jù)從不同來源（包括未按時間計劃訪視時的體檢和不同型號的放射性掃描）和不同時間被收集，每次評價訪視的數(shù)據(jù)收集努力應(yīng)被限制在先于訪視的一個確定的短期間隔里很重要。當(dāng)超過較長時間收集數(shù)據(jù)時，問題就會產(chǎn)生：什么日期能作為進(jìn)展日期或?qū)彶槿掌冢恳粋€普遍的方法是將最早觀察到進(jìn)展的時間作為進(jìn)展，當(dāng)最后一次放射性評價表明仍未進(jìn)展時作為審查時間。因為這個方法可能導(dǎo)致評價偏倚，特別是在非盲法試驗中，我們建議進(jìn)展和審查時間（censoringtimes）應(yīng)為按計劃評價訪視的時間。如果采用盲法或很少按時間評價進(jìn)行研究，相反，癥狀進(jìn)展的時間研究應(yīng)用觀察到癥狀進(jìn)展的實際時間。但是，PFS基于死亡的日期應(yīng)是死亡日期，而不是既定的訪視日期，因為發(fā)現(xiàn)死亡與訪視時間無關(guān)，且不能用其進(jìn)行解釋。2.3.4、將來評價進(jìn)展的方法將來，其它進(jìn)展評價方法應(yīng)作為常規(guī)批準(zhǔn)或加快批準(zhǔn)的替代終點指標(biāo)。其中一個提議的方法是（不用日期）單獨的時間點評價，有助于降低進(jìn)展評價的復(fù)雜性和消除時間依賴性評價偏倚。在單獨的時間點分析中，進(jìn)展將在基線和隨機(jī)確定的預(yù)先時間進(jìn)行評價。如果患者先于這個具體時間出現(xiàn)進(jìn)展，且經(jīng)放射性掃描證實，患者應(yīng)從研究中被剔除。所有其他患者應(yīng)在預(yù)定的隨訪時間中進(jìn)行詳細(xì)的放射性評估。統(tǒng)計分析應(yīng)比較每個研究組隨機(jī)化后預(yù)期或提前出現(xiàn)進(jìn)展的患者比例。這個方法的潛在問題是削弱了統(tǒng)計作用，與之前確定時間的不同在于同時丟失了小部分獲益，缺乏有關(guān)單個時間點分析和為人熟知的如無進(jìn)展生存期以及整體生存期等終點指標(biāo)的相關(guān)信息。雖然這種方法有一些優(yōu)點并減少了評價偏倚，先于進(jìn)展的脫落研究與代替所有的進(jìn)展終點指標(biāo)一樣困難。這個方法的未來評價看似合理的地方在于預(yù)測一個重要且持續(xù)的無進(jìn)展生存期結(jié)果，和完整的無進(jìn)展生存期數(shù)據(jù)收集不可能或不切實際。2?4、治療失敗時間（TimetoTreatmentFailure，TTF）治療失敗時間（TTF）是一個復(fù)合的終點指標(biāo)，即隨機(jī)選擇某個時間直到無論何種原因終止治療為止（包括因疾病進(jìn)展，治療毒性和死亡）。根據(jù)其定義，TTF不推薦為藥物批準(zhǔn)的終點指標(biāo)，因其包括有有效性和毒性指標(biāo)。例如，假設(shè)一個標(biāo)準(zhǔn)的對照藥（A藥），其生存獲益是已知的，但是是以相當(dāng)大的毒性為代價，許多患者因其毒性過大而無法繼續(xù)治療。一個非毒性的受試藥（B藥）可能較A藥明顯延長TTF，因其毒性較小很少引起脫落。這些單獨的數(shù)據(jù)不能支持藥物批準(zhǔn)，因為它們不能證明B藥的有效性。藥物批準(zhǔn)應(yīng)要求證實B藥的有效性，如生存期改善或其他臨床獲益。3、包括癥狀評價的終點指標(biāo)癥狀改善一直被認(rèn)為是臨床獲益，許多FDA批準(zhǔn)的抗腫瘤藥采用患者癥狀進(jìn)行評價和/或認(rèn)為能反映癥狀改善的體征（如體征增加、減少滲出）作為有效性的主要證據(jù)。目前，用得更廣的健康相關(guān)生活質(zhì)量（Health-RelatedQualityofLife，HRQL量表）已不再扮演這個角色。HRQL在一個關(guān)于患者報告結(jié)果（patient-reportedoutcomes，PRO）的獨立的FDA指導(dǎo)原則草案中會被討論。FDA依靠癥狀得分、體征以及反映明顯獲益的癥狀進(jìn)行評價（如減輕食道阻塞癥狀、更少的骨折發(fā)生、減小皮損的面積和數(shù)量、醫(yī)療行為［為適應(yīng)骨轉(zhuǎn)移疼痛需要放射治療］、醫(yī)生對體力狀況的評價以及患者報告的對癥狀程度的評價）。如果所要求的生存期獲益已被證明，F(xiàn)DA可以基于臨床獲益證據(jù)更早批準(zhǔn)抗腫瘤藥上市。不言而喻，多數(shù)案例中的腫瘤患者是決定影響患者癥狀的最佳來源，因此PRO量表看來非常合適。正式的PRO量表被設(shè)計為集中在一些特別的癥狀（如疼痛程度）或一個廣泛的身體、情緒和活動觀察。將體征和癥狀改善或QOL評價用作批準(zhǔn)抗腫瘤藥的主要終點指標(biāo)時要求區(qū)別腫瘤癥狀和藥物毒性，特別是當(dāng)基于與有毒的陽性藥對照比較的證據(jù)。這會引起普通HRQL量表的一些特別問題，根據(jù)定義除了身體問題外，這個量表包括別的內(nèi)容，是個多維量表。一個藥物優(yōu)于另一個經(jīng)全球HRQL方法所觀察的藥物具有明顯的有效性優(yōu)勢，可能僅僅提示該制劑或其用法相對于另一藥物表現(xiàn)出更低的毒性，這才是問題的關(guān)鍵，但它不是一個有效性觀察指標(biāo)。為批準(zhǔn)抗腫瘤藥目前所用的反映疾病狀態(tài)的終點指標(biāo)(MorbidityEndpoints)表面上雖具有有效性(例如，基于功能評價的終點指標(biāo)如吞咽固體、液體能力或無法吞咽對于患者和醫(yī)生而言具有明顯的價值)，但未觀察相同程度下的獲益和毒性。3.1、 特殊癥狀終點FDA給申請人建議的一個終點指標(biāo)是腫瘤癥狀進(jìn)展時間，一個類似與進(jìn)展時間的終點指標(biāo)。這個終點指標(biāo)將直接觀察臨床獲益而不是作為一個潛在的替代指標(biāo)。申請人用這個方法時曾經(jīng)遇到過幾個問題。第一、由于很少的腫瘤試驗采用盲法，因而評價帶有偏倚且不可靠。第二、腫瘤進(jìn)展和出現(xiàn)腫瘤癥狀通常是延遲的。通常在達(dá)到癥狀終點前，治療出現(xiàn)調(diào)整，混淆了結(jié)果。許多腫瘤試驗中采用的是未使用化療的患者，此類患者幾乎沒有明顯的腫瘤癥狀。第三、區(qū)分腫瘤癥狀和藥物毒性有時非常困難，這在討論治療失敗時間和HRQL提及過。在采用盲法治療、多數(shù)進(jìn)展的患者有明顯的癥狀、目前缺乏有效的治療以及很少放療隨訪的條件下，采用癥狀進(jìn)展時間和癥狀出現(xiàn)時間作為合理的終點指標(biāo)是合適的。根據(jù)方案中規(guī)定的時間采用有效手段來仔細(xì)收集癥狀數(shù)據(jù)。當(dāng)一個藥物的益處是多方面時，復(fù)合的癥狀終點指標(biāo)是合適的。重要的是構(gòu)成終點指標(biāo)的成份具有關(guān)聯(lián)性且一般具有相同的臨床重要性。已獲批準(zhǔn)治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移的藥物是基于一個或更多骨相關(guān)事件(skeletal-relatedevent，SRE)所組成的獲益終點指標(biāo)，而骨相關(guān)事件(SRE)被認(rèn)為與疼痛或身體其它不適相聯(lián)系。SRE被定義為病理性骨折、骨的放射性治療及手術(shù)治療、以及椎骨壓縮。臨床獲益的應(yīng)答，復(fù)合的終點指標(biāo)包括有由患者報告的疼痛和鎮(zhèn)痛劑的用量、由醫(yī)生報告的體力狀況，可部分支持抗胰腺癌藥物的批準(zhǔn)。研究中選擇恰當(dāng)?shù)难芯咳巳菏亲C明癥狀獲益的關(guān)鍵?；€時的患者癥狀可以和一個絕對的癥狀應(yīng)答分析一起被評價。這個方法對于像肺癌這類疾病是恰當(dāng)?shù)?，多?shù)患者在診斷時即有癥狀。無癥狀的患者應(yīng)用最初癥狀發(fā)生時間進(jìn)行分析。即使患者終止服用受試藥或開始服用一個新的藥物，如果隨訪到證實最初癥狀出現(xiàn)為止，癥狀進(jìn)展仍可被評價。這個方法值得考慮，但很少被采用。3.2、 癥狀數(shù)據(jù)所面臨的問題遞交FDA的癥狀數(shù)據(jù)分析中遇到許多問題。腫瘤學(xué)方面的最重要的問題是很少有試驗采用盲法，以至于觀察者可能的偏倚很難被排除。缺失值很普遍，以至于質(zhì)疑研究結(jié)論。至關(guān)重要的是頻繁的評價使得長期未被觀察到的差距最小化。另外，癥狀的嚴(yán)重度應(yīng)被關(guān)注，而不是只有“有”和“無”兩種選擇。因為毒性或腫瘤進(jìn)展而終止治療是癥狀數(shù)據(jù)缺失的一個原因。就理想而言，當(dāng)患者終止治療時，數(shù)據(jù)收集應(yīng)繼續(xù)收集信息并通知分析者。癥狀數(shù)據(jù)可能導(dǎo)致大量不同的終點指標(biāo)，如果每個癥狀當(dāng)作一個獨立的終點指標(biāo)治療時，預(yù)期制定的統(tǒng)計計劃需要修正這種多樣性。4、生物標(biāo)記物目前，測定血液或體液中的生物標(biāo)記物并不作為批準(zhǔn)抗腫瘤藥物的主要終點指標(biāo)，雖然血液和尿液中異常蛋白水平測定可作為骨髓瘤的終點應(yīng)答指標(biāo)。需要做進(jìn)一步的研究來證實可用測試方法的有效性并決定是否如生物標(biāo)記物的改善就很有可能預(yù)測臨床獲益（加速批準(zhǔn)）或作為臨床獲益的替代指標(biāo)（常規(guī)批準(zhǔn)）。雖然目前腫瘤標(biāo)記物仍未單獨作為上市許可的依據(jù)，F(xiàn)DA有時會承認(rèn)它們作為復(fù)合終點指標(biāo)一個方面。例如，卵巢癌婦女通常在無法測量的腫瘤進(jìn)展期間表現(xiàn)出臨床惡化。在難控制的卵巢癌隨機(jī)盲法對照試驗中，F(xiàn)DA已經(jīng)接受包括CA-125在內(nèi)的復(fù)合終點指標(biāo)。當(dāng)伴隨CA-125上升的某個特定臨床事件（如體力狀況明顯下降，或出現(xiàn)腸梗阻）的出現(xiàn)應(yīng)考慮到患者病情進(jìn)展。最近有工作組討論了將前列腺特異性抗原（ProstateSpecificAntigen，PSA）作為前列腺癌的終點指標(biāo)，并討論了將PSA作為終點指標(biāo)的不同評估方法，包括PSA應(yīng)答、PSA斜率和速度。盡管目前FDA并未承認(rèn)PSA作為藥物上市依據(jù)的終點指標(biāo)，但在以后的專題討論和ODAC會議中計劃將作為補(bǔ)充數(shù)據(jù)進(jìn)行評價并作為PSA終點指標(biāo)進(jìn)一步討論。PFS,OS,ORR,TTP等療效評價指標(biāo)解釋怎樣讓癌癥患者活的時間更長、活的更好、腫瘤控制更好，是目前評價一個治療癌癥方法（藥物）好壞的標(biāo)準(zhǔn)。由此誕生了許多評價指標(biāo)，參加學(xué)術(shù)會議時，聽腫瘤專家們滔滔不絕地講述各個最新的臨床試驗結(jié)果，經(jīng)常使我們頭暈暈的，這些指標(biāo)都是什么意思呢？生存的療效評價指標(biāo)：1） 總生存期（OS，OverallSurvival）：是指從隨機(jī)化（randomassignment）開始至因任何原因引起死亡（death）的時間（失訪患者為最后一次隨訪時間；研究結(jié)束時仍然存活患者，為隨訪結(jié)束日）。中位總生存（mOS）：又稱半數(shù)生存期，表示恰好有50%的個體尚存活的時間。由于截尾數(shù)據(jù)的存在，計算不同于普通的中位數(shù)，利用生存曲線，令生存率為50%時，推算出生存時間。2） 無病生存期（DFS，DiseaseFreeSurvival）：是指從隨機(jī)化開始至第一次腫瘤復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移或由于任何原因?qū)е率茉囌咚劳龅臅r間（失訪患者為最后一次隨訪時間；研究結(jié)束時仍然存活患者，為隨訪結(jié)束日）。通常作為根治術(shù)后的主要療效指標(biāo)。目前對DFS存在不同定義和解釋，不同研究者之間在判斷疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展時容易產(chǎn)生偏倚。中位DFS：又稱半數(shù)無病生存期，表示恰好有50%的個體未出現(xiàn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的時間。3） 無進(jìn)展生存期（PFS，ProgressFreeSurvival）：指從隨機(jī)分組開始到第一次腫瘤進(jìn)展或死亡時間。通常作為晚期腫瘤療效評價的重要指標(biāo)。目前對PFS存在不同定義和解釋，不同研究者之間在判斷疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展時容易產(chǎn)生偏倚。4） 疾病進(jìn)展時間（TTP，TimeToProgress）指從隨機(jī)分組開始到第一次腫瘤客觀進(jìn)展的時間。

與PFS唯一不同在于PFS包括死亡，而TTP不包括死亡。因此PFS更能預(yù)測和反應(yīng)臨床收益，與OS一致性更好在導(dǎo)致死亡的非腫瘤原因多于腫瘤原因的情況下，TTP是一個合適的指標(biāo),b疏寥學(xué)料會珍 ■■號］-中位總生存期(OS)牛州人群■Ewn □ 臼 IE?rw*l Q 。0mOS:NL9個月

{9596Q1&.S-30.3)19Dd30-3牛州人群■Ewn □ 臼 IE?rw*l Q 。0mOS:NL9個月

{9596Q1&.S-30.3)19Dd30-3月LR58RSWAn 曜 幡 11txhlT.Y?iLtisCaneeL^032腫瘤反應(yīng)的療效評價指標(biāo)：1)客觀緩解率(ORR,Objectiveresponserate)：是指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時間的病人的比例(主要針對實體瘤)，包含完全緩解(CR，CompleteResponse)和部分緩解(PR，PartialResponse)的病例?？陀^緩解率是II期試驗的主要療效評價指標(biāo)，可提供藥物具有生物活性的初步證據(jù)。但一般不作為III期臨床試驗的主要療效指標(biāo)。疾病控制率(DCR，DiseaseControlRate):是指腫瘤縮小或穩(wěn)定且保持一定時間的病人的比例(主要針對實體瘤)，包含完全緩解(CR，CompleteResponse)、部分緩解(PR，PartialResponse)和穩(wěn)定(SD，StableDisease)的病例。緩解持續(xù)時間(DOR，DurationofResponse)：是指腫瘤第一次評估為CR或PR開始到第一次評估為PD(ProgressiveDisease)或任何原因死亡的時間。治療失敗的時間(TTF，TimeToFailure)：是指從隨機(jī)化開始至治療中止/終止的時間，包括任何中止/終止原因，如疾病進(jìn)展、死亡、由于不良事件退出、受試者拒絕繼續(xù)進(jìn)行研究或者使用了新治療的時間。TTF綜合了有效性與毒性的評價，是一個具有綜合特性的指標(biāo)，不推薦作為單獨支持藥物批準(zhǔn)的療效指標(biāo)

5）疾病控制時間（DDC,durationofdiseasecontrol）：是指腫瘤第一次評估為CR、PR或SD開始到第一次評估為PD（ProgressiveDisease域任何原因死亡的時間。 詭明3啊必對」,AURAI期數(shù)據(jù)AURAII期合弁融撾一tsqEAURAI期數(shù)據(jù)AURAII期合弁融撾一tsqE^-■SS.TWL寫『#_■_■=二2--aww-.rw獸srYhEEE3JSEJEWNMrdkuplEmEdEK1!AUHA「期數(shù)據(jù)N-63AURAII期合并數(shù)據(jù)N=4UOKR71%66%中位PFS9.7月1L0月中位DOR9.6月12.5月 ■B? LI切.——..r— 1 .J頊、.肺成多字而玄也幾個容易混淆名稱的不同之處名稱解釋不同之處PFS〔無進(jìn)展生存癌）指從隨托會河開雄翼第一常腫瘩避展或死亡時向?通常作為晚期腫痛世效昨價的重要指標(biāo)。pg括死亡，叫s更官參洌和反應(yīng)臨床玫益，與OS—我住更好 DFS（無病生存期〉是指從史機(jī)尤汗始至弟一這伸:值復(fù)定/轉(zhuǎn)移或由于（￡何原因?qū)е率苡嵳咚劳龅臅r閭■:通巨作為根治術(shù)后的主要療免指標(biāo)“無病生存「威名崽，乙沒有脫窟的生存與PFS唯一不同在于PFS包括死亡，THPITP不包括邦亡與PFS唯一不同在于PFS包括死亡，THPITP不包括邦亡TTF卷:含亍有效性與毒性的汗坊-是一?個具?角源臺特性的指標(biāo)，個帝肴作為隼肱支持藥物批推的療菠指嫁肺癌多學(xué)科會珍是指從防扒化機(jī)帷篆療中也/綬止勺勺時I訊色括住何中止，終止原因，如葭扁講：展、死亡、由于不良事件退出、受試者更坦繼毋進(jìn)行日究或者史用「軻治獰笆時間無進(jìn)展生存期PFS（Progression-Free-Survival,無進(jìn)展生存期）和TTP（Time-to-Progression,至腫瘤進(jìn)展時間）除了overallsurvival,PFS和TTP已成為腫瘤試驗中最為常見的主要終點。PFS定義為從隨機(jī)化到病人出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡的時間，TTP定義為從隨機(jī)化到病人出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的時間。從兩者的定義可以看出，兩者類似，唯一不同的在于PFS包括死亡，而TTP不包括死亡。在這個意義來說，PFS包括死亡，更能預(yù)測和反應(yīng)臨床收益，因此相比TTP，PFS是首選的終點。PFS作為腫瘤試驗的終點有什么主要優(yōu)點和缺點呢？優(yōu)點：（1） PFS反應(yīng)了腫瘤的增長，而腫瘤的增長在很大程度上是造成腫瘤相關(guān)死亡的原因，因此具有一個作為替代終點很好的特性。（2） PFS無需非要等到出現(xiàn)死亡事件，因此隨訪時間會大大縮短（3） 相比較overallsurvival，PFS的magnitude會更大，意思是什么呢？同樣的兩組治療，兩組間PFS的差異往往會比兩組間overallsurvival的差異更大，也就是說我們需要更少的事件數(shù)來檢驗出差異來，這也就意味著病例數(shù)的大大縮減。（4） 較少受非研究藥物治療的影響。因為病人往往是在藥物治療無效即疾病出現(xiàn)進(jìn)展的情況后才開始考慮換藥，因此對于PFS的測量往往是在病人換藥之前，這就使得PFS不像overallsurvival那樣容易受非研究藥物治療的影響。缺點：（1） PFS的確認(rèn)對于許多種類的腫瘤比較困難（2） PFS的測量不如OS精確，因為PFS的測量主要依賴于一些放射學(xué)檢查，某個病人在某次放射學(xué)檢查時出現(xiàn)進(jìn)展，那么它的進(jìn)展日期就記錄為放射學(xué)檢查的這一天，其實很可能病人在這次放射學(xué)檢查前早就出現(xiàn)進(jìn)展了，只是沒有進(jìn)行放射學(xué)檢查確定而已，因此在時間精度方面肯定不如死亡時間那么精確，特別是當(dāng)放射學(xué)檢查時間隔的比較長時（3） 主觀偏倚，因為進(jìn)展與否最終還是由研究者根據(jù)放射學(xué)檢查主觀判定的（4） 頻繁的放射學(xué)檢查，這一點就不用做過多解釋了無進(jìn)展生存時間（progression-freesurvivalsPFS）定義為由隨機(jī)至第一次發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時間。PFS與TTP不同之處在于PFS可包括有患者死亡時間，因而與OS有更好的相關(guān)性。但當(dāng)多數(shù)的死亡事件與腫瘤無關(guān)時，TTP則是一個可被接受的終點指標(biāo)。PFS可反映腫瘤生長，并能在得出生存期受益結(jié)果之前被評價，且不會受到后續(xù)治療的干擾，但將其正式批準(zhǔn)為多個不同惡性腫瘤的生存期替代指標(biāo)有一定困難。無論PFS的改善是直接還是間接地代表臨床獲益，都取決于新治療與現(xiàn)有有效治療比較的效應(yīng)和風(fēng)險-獲益大小。在PFS試驗設(shè)計中需注意詳細(xì)規(guī)定對PFS的評估、觀察和分析方法，并仔細(xì)確定好腫瘤進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)，盲法在其整個試驗執(zhí)行過程中非常重要，最好應(yīng)有一個由影像學(xué)家和臨床專家組成的獨立評估小組進(jìn)行。缺失值可使得PFS分析變得復(fù)雜，因此方案應(yīng)就每名受試者確定好足夠的評價訪視，統(tǒng)計分析計劃應(yīng)詳細(xì)說明主要分析(PrimaryAnalysis)和一個或更多的敏感分析(SensitivityAanalysises)來評價結(jié)果的可靠性。FDA建議如果之前沒有缺失評價且經(jīng)審核末次影像學(xué)評價確定沒有腫瘤進(jìn)展，那么進(jìn)展時間應(yīng)確定為所觀察到出現(xiàn)任何方面進(jìn)展的最初時間。敏感性(sensitivity)：即某種TM檢測腫瘤患者時的陽性率特異性(specifici切)：某種TM在檢測非腫瘤患者(包括正常人)時陰性率陽性預(yù)測價值(positivepredictivevalue)：指TM陽性者中腫瘤患者的百分比陰性預(yù)測價值(negativepredictivevalue)：指TM陰性的人中非腫瘤患者的百分比有效性(efficiency)指該TM能準(zhǔn)確區(qū)分腫瘤與非腫瘤患者的能力。陽性似然比(positivelikelihoodratio)指該TM真陽性率與假陽性率之比,反映其正確判斷陽性的可能性是錯判陽性可能性的倍數(shù)，越大越好陰性似然比(negativelikeliho