兒童急性淋巴細(xì)胞白血病合并肺孢子菌肺炎預(yù)防治療

兒童急性淋巴細(xì)胞白血病合并肺孢子菌肺炎預(yù)防治療賴長(zhǎng)城;李艷紅;曾憲銘;梁昌達(dá)268《江西醫(yī)藥》2018(053)002【總頁數(shù)】4頁(P110-112,115)【關(guān)鍵詞】?jī)和?急性淋巴細(xì)胞白血病;肺孢子菌肺炎;復(fù)方磺胺甲噁唑【作者】賴長(zhǎng)城;李艷紅;曾憲銘;梁昌達(dá)【作者單位】330006330006;330006330006【正文語種】中文【中圖分類】R733.71肺孢子菌肺炎（pneumocytiscariniipneumocystis，PCP）是由肺孢子菌感染引起的間質(zhì)性漿細(xì)胞性肺炎，是條件性肺部感染性疾病。本病常發(fā)生在免疫低下艾滋?。╝cquiredimmunodeficiencysyndrome ，AIDS）病人中，近10余年來隨著免疫抑制劑的應(yīng)用和腫瘤化療的普及，使其發(fā)病率明顯上升。兒童急性淋細(xì)胞白血病(acutelymphoblasticleukemia，ALL)在化療取得巨大成功的同時(shí)，不斷有報(bào)道因該病而導(dǎo)致治療失敗的案例。目前，我國(guó)多個(gè)兒童ALL診療建議中均有提及PCP的預(yù)防治療方法，但因各方方法仍不統(tǒng)一，未能引起足夠的重視，預(yù)防效果欠佳。本研究就我院兒童ALL患者合并PCP的臨床特征及預(yù)防治療方法進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。資料與方法20151-201712ALL2681471215.9PCP54829PCP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。研究方法將初診268例ALL患兒隨機(jī)分為試驗(yàn)組、對(duì)照組。⑴試驗(yàn)組：在誘導(dǎo)緩解治療后，每周查血常規(guī)至少1-2次，當(dāng)淋巴細(xì)胞＜1.2×109/L，則應(yīng)用甲芐啶磺胺甲噁唑（trimethoprimsulfamethoxazole，TMP-SMZ ）進(jìn)行PCP的預(yù)防治療，預(yù)防方法為：每天1次，每次25mg/kg，每周共用3d，一直口服至淋巴細(xì)胞＞1.2×109/L，共有75例。⑵對(duì)照組：參照2014年版兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建第四次修訂)[1，即在誘導(dǎo)緩解治療后全程應(yīng)用TMP-SMZ 進(jìn)行PCP的預(yù)防治療，每天1次，每次25mg/kg，每周共用3d，共有128例。⑶其它組：原計(jì)劃采用試驗(yàn)組或?qū)φ战M方法服用TMP-SMZ ，但未能堅(jiān)持服用、自行停藥或間斷用藥和未進(jìn)行預(yù)防治療者，共有65例。PCP診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《艾滋病診療指南》第3版）。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS17.0t檢驗(yàn)。結(jié)果臨床特征268ALLPCP91268188.9%(8/9)100%(9/9)77.8%(7/9)細(xì)胞均值為(0.45±0.11)×109/L，外周CD4+T 淋巴細(xì)胞均值為(121±32)個(gè)動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）均值為(63±16)mmHg；血乳酸脫氫酶（LDH）均值為(548±145)mg/dL（見表。治療方法9例PCP患者給予TMP-SMZ （SMZ20mg/kg 及TMP5mg/kg次/6h）口服，4例聯(lián)用卡泊芬凈（首劑70mg/(m2·d)靜脈注射，此后50mg/(m2·d)）抗PCP治療，5例聯(lián)合激素治療（甲強(qiáng)龍20-40mg/(kg·d)，并逐漸減量）。PCP治療有效的判定標(biāo)準(zhǔn)主要包括臨床癥狀緩解（體溫正常持續(xù)1周以上，呼吸困難癥狀改善）及胸部影像學(xué)好轉(zhuǎn)（復(fù)查CT示肺部炎癥較前明顯吸收）。9例患者中全部治療有效出院。病原學(xué)檢查32菌，1268ALLPCP發(fā)生率為1.33%（1/75），對(duì)照1.56%(2/128)9.23%(6/65)P0.896P0.0320.012TMP-SMZ能有效預(yù)防PCP的發(fā)生，而試驗(yàn)組與對(duì)照組預(yù)防治療方法效果相似(見表2)。3討論肺孢子菌（pneumocystiscarinii）是AIDS患者常見的機(jī)會(huì)致病菌，其所引起的肺部炎癥性疾病占AIDS患者機(jī)會(huì)性感染的60%-85%[3]。該病原體起初歸類于原蟲，稱為卡氏肺囊蟲。分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，卡氏肺囊蟲線粒體的核苷酸序列與真菌具有較好的同源性，應(yīng)歸類于真菌，故更名為肺孢子菌；其中耶氏肺孢子菌是導(dǎo)致人感染的病原體AIDSCD4細(xì)胞顯著下降，使機(jī)體免疫力下降或喪85%左右的晚期AIDSPCPAIDSALL570%-80%[5]未進(jìn)行預(yù)防治療的患兒中，PCP15%-20%[6]，而小兒白血病合并肺部感染致死的病原體中PCP12%-28%[7]PCP發(fā)病率9.2%，遠(yuǎn)高于進(jìn)行PCP預(yù)防組。ALL合并PCP患者常呈急性發(fā)病，病死率極高。最常見的呼吸系統(tǒng)癥狀是咳嗽，以干咳為主，可伴有胸痛，呼吸困難常呈進(jìn)行性加重。發(fā)熱一般為低熱，極少出現(xiàn)高熱，并有乏力、消化不良等癥狀。體征包括發(fā)紺，呼吸頻率加快，兩肺叩診音變濁，呼吸音低，但很少能聽到干濕性啰音。體征與嚴(yán)重程度不成比例是PCP的特點(diǎn)之一。血?dú)夥治鲆缘脱跹Y為主，二氧化碳潴留不明顯。本組病例中有發(fā)熱、咳嗽和呼吸困難癥狀的患者分別占88.9%、100%和77.8%。影像學(xué)特點(diǎn)是胸部X線平片初起表現(xiàn)為雙肺門或雙肺下葉對(duì)稱或不對(duì)稱性改變，病變進(jìn)展可見全肺彌漫性毛玻璃樣改變，或結(jié)節(jié)狀陰影，或表現(xiàn)為間質(zhì)性改變。本組病例中全部病例均進(jìn)行了肺部CT檢查，提示為肺部彌漫性網(wǎng)狀結(jié)節(jié)樣間質(zhì)浸潤(rùn)或雙肺毛玻璃狀改變。由于PCP臨床癥狀無特異性，主要依靠病原學(xué)檢查從病理組織學(xué)角度證明有病原體存在，可取痰液、支氣管肺泡灌洗液或經(jīng)支氣管肺活檢，進(jìn)行六胺銀染色法檢查包囊。本組病例中由于客觀原因僅3例行痰液檢查，結(jié)果2例陽性。19PCP（109/L）1234567890.600.600.400.480.290.300.420.450.52T（個(gè)/μl）PaO2(mmHg)LDH(mg/dL)肺部CT172132821428496102153124556285955852605448550398627327568730420752560雙肺毛玻璃狀改變雙肺毛玻璃狀改變彌漫性網(wǎng)狀結(jié)節(jié)樣間質(zhì)浸潤(rùn)雙肺毛玻璃狀改變雙肺毛玻璃狀改變彌漫性網(wǎng)狀結(jié)節(jié)樣間質(zhì)浸潤(rùn)雙肺毛玻璃狀改變雙肺毛玻璃狀改變雙肺毛玻璃狀改變2PCP發(fā)病率比較（例）注：*P＞0.05P＜0.05n合并PCPPCP發(fā)病率（%）1.331.56*9.23#75128651267412659PCP多發(fā)生在特定人群，一旦發(fā)病預(yù)后差，因此預(yù)防治療及預(yù)防的有效性非常重AIDSPCP的預(yù)防已有較成熟的經(jīng)驗(yàn)，其預(yù)防治療方法已經(jīng)AIDSALLTMP-SMZ的PCP的療效已經(jīng)得到肯定TMP-SMZ進(jìn)行PCP的預(yù)防，但是，對(duì)于非AIDS病人的預(yù)防治療方法尚不統(tǒng)一。國(guó)外一些協(xié)作組對(duì)于兒童ALL患者預(yù)防PCP的TMP-SMZ 劑量為每日持續(xù)或每周3d法，而Caselli等的研究結(jié)果顯示，每周1d和每周3d口服TMP-SMZ 對(duì)于預(yù)防治療PCP無明顯差異。AgrawalAK等則認(rèn)為每周2d口服TMP-SMZ 能是最佳方案。我國(guó)《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議第三次修訂草案》[11]則建議，在骨髓抑制期進(jìn)行PCP預(yù)防治療，治療方法為每周3d口服TMP-SMZ 劑量為25mg/(kg·d)，而“第四次修訂”版更改為誘導(dǎo)治療期后一直口服，預(yù)防劑量與“第三次修訂草案”相同。目前，更多的資料顯示，CD4+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量是PCP感染的獨(dú)立發(fā)病因素[12，13CD4+TPCPAIDSCD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200個(gè)/μCD4+T200個(gè)/μ并持續(xù)≥6CD4+T淋PCP的預(yù)防治療可能是較好的方法，但是，考慮到經(jīng)濟(jì)及實(shí)驗(yàn)室條件原因，ALLCD4+T淋巴細(xì)胞檢測(cè)是不現(xiàn)實(shí)的。目前，研究結(jié)果表明PCP的高危因素，而文獻(xiàn)報(bào)道[15-17]依據(jù)外周血淋巴細(xì)胞＜1.2×109/L時(shí)來預(yù)測(cè)CD4+T淋巴細(xì)胞＜200個(gè)/μl，具有很好的靈敏度和特異性。所以本研究試驗(yàn)組預(yù)防治療方法采用當(dāng)檢測(cè)當(dāng)外周血淋巴淋巴細(xì)胞時(shí)，則應(yīng)用TMP-SMZ 進(jìn)行PCP的預(yù)防治療，方法為每周3d口服TMPSMZ ，劑量為25mg/(kg·d)，一直服用至淋巴細(xì)胞上升至＞1.2×109/L后1周則停用。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較P＞0.05，兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而兩組與其它組間比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明試驗(yàn)組方法與照具有同等的預(yù)防治療效果，可以作為預(yù)防ALL患者PCP的可選方法之一，而其根據(jù)外周血淋巴淋巴細(xì)胞數(shù)值來進(jìn)行預(yù)防的方法依從性更高、可操作性更強(qiáng)，患更容易接受另外，在一項(xiàng)關(guān)于非AIDS人群使用TMP-SMZ 預(yù)防PCP不良反應(yīng)研究發(fā)現(xiàn)，TMP-SMZ 發(fā)生藥物不良反應(yīng)的人群高達(dá)15.2%，其中3.1%為嚴(yán)重不良反應(yīng)。本研究預(yù)防治療方法減少了藥物的服用劑量，也就減少了藥物不良，降了藥物的耐藥性。隨著器官移植的廣泛開展、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的廣泛運(yùn)用以及腫瘤放化療的施行，越來越多的非ADIS患者被發(fā)現(xiàn)合并有PCP感染。但是，目前還沒有非AIDS免疫力低下人群開始PCP預(yù)防治療時(shí)機(jī)的統(tǒng)一指南。GreenH等僅當(dāng)PCP感染風(fēng)險(xiǎn)＞3.5%時(shí)才開始給予TMP-SMZ 預(yù)防性治療。而FillatrePPCP患者進(jìn)行了回顧性分析統(tǒng)計(jì)分類，他們將其按發(fā)病率分為高3PCP治療對(duì)于患者來PCP的標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)于低PCP作為常規(guī)。參考文獻(xiàn)【相關(guān)文獻(xiàn)】201452(9)：641-644.中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)艾滋病學(xué)組，艾滋病診療指南第三版（2015版2015，8（5）：385-401.2012，47（1）：75-76.StringerRBeardCBMillerR，etal.Anewname(Pneumocystisjiroveci)forPneumocystisfromhumans[J].EmergInfectDis，2002，8(9)：891-896.顧龍君，李娟，薛惠良，等.ALL-XH-99158例療效分析2004，25（1）：1-4.ShankarSM，NaniaJJ.ManagementofPneumocystisjirovecipneumoniainchildrenreceivingchemotherapy[J].PaediatrDrugs，20073例48（8）：724-726.

西醫(yī)藥，2013，WilberRB，F(xiàn)eldmanS，MaloneWJ.ChemoprophylaxisforPneumocystiscariniipneumonitis：outcomeofunstructureddelivery[J].AmJDisChil，1980)648.OhataY，OhtaH，Hashiial.Intermittentoraltrimethoprim/sulfamethoxazoletwonon-consecutivedaysperweekiseffectiveasPneumocystisjirovecipneumoniaprophylaxisinpediatricpatientsreceivingchemotherapyorhematopoieticstemcelltransplant[J].PediatrBloodCancr2009，52(1：142-144.CaselliDPetrisMG，Rondelli，etal.Single-DayTrimethoprim/SulfamethoxazoleProphylaxisforPneumocystisPneumoniainChildrenwith164(2)：389-392.

2014，AgrawalAK，ChangPP，F(xiàn)eusnerJ.TwiceweeklyPneumocystisjirovecipneumoniaprophylaxiswithtrimethoprim-sulfamethoxazoleinpediatricpatientswithacutelymphoblasticleukemia[J].JPediatrHematolOncol，2011，33(1)：e1-4.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組，中華兒科雜志編輯委員會(huì)．兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議中華兒科雜志，2014，52（9）：641-644．SchürmannM，SchürmannD， Schindleral.ImpairedthymicfunctionandCD4+Tlymphopenia ，butnotmannose-bindinglectindeficiency，areriskfactorsforPneumocystisjiroveciipneumoniainkidneytransplantrecipients[J].Transpl2013，28(4)：159-163.ZhengM，RamsayAJ，RobichauxMB，etal.CD4+TcellindependentDNAvaccinationagainstopportunisticinfections[J].JClinIv05，115(12)：3536-3544