生物醫(yī)學(xué)材料與生物體間的相互作用

關(guān)于生物醫(yī)學(xué)材料與生物體間的相互作用第1頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五生物醫(yī)學(xué)材料植入體內(nèi)對宿主人

體的影響是一個相當(dāng)復(fù)雜的病理

過程。其中感染、鈣化和腫瘤這

些現(xiàn)象的臨床意義極其重要。第2頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五

（一）感染

第3頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五感染是植入材料在臨床上最常見的主要并發(fā)癥之一，植入患者的大約１％～１０％發(fā)生感染。第4頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五在美國，每年因使用高分子材料引起的感染已超過８５萬例。第5頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五對植入感染機(jī)理還缺乏了解，因此預(yù)防和處理由植入引起的膿毒敗血癥還依然只能靠臨床經(jīng)驗。

第6頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五表３-４一些植入術(shù)后感染率的臨床統(tǒng)計

植入高分子替代物手術(shù)名稱感染率（％）

使用含抗菌素骨水泥固定的全關(guān)節(jié)置換手術(shù)１～４

心臟瓣膜置換術(shù)１～４

人工血管置換術(shù)１～６

心臟起搏器植入術(shù)１～２

第7頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五材料植入體內(nèi)或與人體組織血液接觸可通過以下途徑引起感染。第8頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五

植入手術(shù)過程中，對上皮和粘膜屏障的損傷，給微生物提供了進(jìn)入血液循環(huán)和深部組織的途徑。第9頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五在生產(chǎn)或植入過程中，由于污染了無菌材料，從而使微生物不可避免地進(jìn)入患者體內(nèi)。第10頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五植入物本身具有很強(qiáng)的加重組織感染的易感性。第11頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五

細(xì)菌或其它微生物進(jìn)入體內(nèi)組織的正常反應(yīng)包括有巨噬細(xì)胞自由遷移到感染部位和炎癥細(xì)胞相繼發(fā)生作用。植入的材料通過限制巨噬細(xì)遷移到感染組織，從而阻斷抗感染生理過程，也有可能是從植入物中釋放可溶性成份或表面—介質(zhì)間相互作用，干擾巨噬細(xì)胞的殺菌機(jī)制。第12頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五重要的是植入物周圍高密度纖維組織包膜形成后可起機(jī)械性屏障作用，阻止巨噬細(xì)胞遷移到界面，使得細(xì)菌在植入物附近存活下來。通過消除宿主的防御機(jī)制,植入物部位的壞死組織將使感染浸入和擴(kuò)散。第13頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五有可能由于植入物對不同微生物的吸附和炎癥反應(yīng)有差異，使得引起感染的能力隨植入材料化學(xué)性能不同而有很大差別。第14頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五形態(tài)也與感染有關(guān)，單纖維材料似乎比有孔或復(fù)合纖維材料具有更強(qiáng)的抗感染能力。第15頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五在植入物引起感染的過程中，補(bǔ)體與材料的相互作用是否起作用或起多大作用還不在清楚。第16頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五有可能起抑制作用，也有可能起加重作用。例如，當(dāng)激活作用增強(qiáng)時，產(chǎn)生更多的Ｃ２ａ和Ｃ５a，這些產(chǎn)物能增加多核細(xì)胞在植入物部位的濃度，起到抑制局部的炎癥反應(yīng)。第17頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五

（二）鈣化

第18頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五生物醫(yī)學(xué)材料表面形成鈣化常使材料喪失功能，使植入失敗。第19頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五生物體內(nèi)產(chǎn)生的病理鈣化有兩種，一種為轉(zhuǎn)移性鈣化，另一種為營養(yǎng)不良性鈣化。第20頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五轉(zhuǎn)移性鈣化是由于組織中鈣含量都是正常的，也就是說不會有轉(zhuǎn)移性鈣化產(chǎn)生，所以在血泵上形成的鈣化屬于營養(yǎng)不良性鈣化。第21頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五鈣化現(xiàn)象尤其是在植入者（宿主）較年輕時易發(fā)生，在兒童中發(fā)生率更高。第22頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五營養(yǎng)不良性鈣化無論在兒童還是在成人皆可產(chǎn)生。第23頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五按鈣化的形成因素可將鈣化分成兩種：一種是內(nèi)源性鈣化，第二種是外源性鈣化。第24頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五所謂內(nèi)源性鈣化是指材料本身的因素所引起的鈣化。外源性鈣化則是指材料以外的因素如血細(xì)胞等所引起的鈣化。第25頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五材料與血液接觸后，其表面會有多種細(xì)胞的沉積，這些細(xì)胞在這些區(qū)域沉積很長一段時間后，細(xì)胞就會死亡，局部的pH值就會改變，從而吸附鈣質(zhì)，首先形成無定形磷酸鈣鹽，隨后轉(zhuǎn)變成結(jié)晶型磷酸鈣，最后形成羥基磷灰石。這就是鈣化產(chǎn)生的一個基本過程。第26頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五在這一過程中存在有許多影響因素，例如機(jī)械運(yùn)動。機(jī)械運(yùn)動不是原發(fā)性因素而只是個繼發(fā)性因素，只是加速了材料表面鈣化的過程，亦即在有應(yīng)力存在處先發(fā)生鈣化。再如材料表面潛在的一些缺陷也會加速鈣化的發(fā)生，如折疊也對鈣化產(chǎn)生影響，凝血也可加速鈣化的產(chǎn)生。第27頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五對于人工血管來說，因纖維編織表面易吸附細(xì)胞更易形成鈣化。如果材料易吸附細(xì)胞且吸附得較厚，則由于底層細(xì)胞供氧不足而先壞死，繼而產(chǎn)生鈣化。第28頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五以上所討論的這些因素都是加速鈣化的因素，而非真正導(dǎo)致鈣化的原因。體液方面的因素如鈣、磷含量、成骨素、脂質(zhì)和脂蛋白的水平也是加速鈣化的原因。第29頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五抗血小板聚集的藥物可防止血小板在材料或血泵表面的聚集。從這一點(diǎn)看，這類藥物肯定在防鈣化方面有一定的作用。第30頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五

在人工心瓣上常用表面活性劑處理，效果較好。這可能是表面活性劑防止了細(xì)胞在材料表面的粘附。第31頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五近年有人認(rèn)為，在局部使用鈣通道阻滯劑可防止鈣化。但一般說來這可能對防止內(nèi)源性鈣化有用，而對防止外源性鈣化不起作用。第32頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五最后有一點(diǎn)值得注意，雖然心血管系統(tǒng)和軟組織植入材料的礦物化是不需要的，但植入物刺激的鈣化對某些牙科、矯形、上頜面和耳鼻喉的應(yīng)用是有益的。第33頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五

（三）腫瘤

第34頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五生物醫(yī)學(xué)材料的致癌性是一個在應(yīng)用上引人注目的問題。盡管多年的臨床試驗以及一些用之有效的人工器官的使用過程中很少發(fā)生腫瘤，但是一些動物實驗?zāi)[瘤的發(fā)生瘺見不鮮。第35頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五最近報道的病例有金屬矯形植入物和合成纖維人工血管周圍發(fā)生肉瘤性損傷。第36頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五還有一些病例報道，１９年前植入胸膜外壓迫結(jié)核肺腔的聚甲基丙烯酸酯球引起骨外軟組織部位的軟骨肉瘤，在肌肉間注入鐵的部位發(fā)生腫瘤，以及人工指關(guān)節(jié)中硅擴(kuò)散到腋窩淋巴結(jié)而誘發(fā)的惡性淋巴瘤。僅從腫瘤和植入物部位的關(guān)系還不能證明其發(fā)病的相關(guān)性。第37頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五植入物引起的癌變通常發(fā)生較晚，７５％以上是在植入１５年后發(fā)生，而且在人體內(nèi)的腫瘤絕大多數(shù)具有較長的潛伏期。第38頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五分析大量臨床和動物實驗結(jié)果初步弄清了一些問題：

第39頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五１.動物實驗的結(jié)果表明引起惡性腫瘤的原因與埋入材料的外形有關(guān)。

第40頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五粉末狀或海綿狀的材料幾乎不會發(fā)生惡性腫瘤，纖維狀的材料也很少發(fā)生，只有片狀材料才容易發(fā)生。且片狀材料，還與埋植的方法有關(guān)，連續(xù)放置的片要比打孔放置的片，惡性腫瘤的發(fā)生率要高得多，而且和孔的大小及數(shù)量有關(guān)。第41頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五當(dāng)植入材料表面變粗糙或變軟時，腫瘤的潛伏期延長，但發(fā)病率并不降低。第42頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五因此初步認(rèn)為植入物表面的連續(xù)性是誘發(fā)腫瘤的先決條件，而且材料表面的也影響誘變率。第43頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五

２實驗觀察明確了腫瘤發(fā)生率和組織反應(yīng)后形成的纖維組織包膜的厚度及成熟度有直接關(guān)系。而與激活的細(xì)胞炎癥反應(yīng)程度呈反比關(guān)系。

第44頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五３被致癌物質(zhì)污染或在生物老化過程中釋放致癌物質(zhì)的高分子材料，埋植在動物內(nèi)會引起惡性腫瘤。第45頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五

４現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明植入物引起腫瘤的基本發(fā)展過程為：（１）在植入物的急性反應(yīng)過程中

發(fā)生細(xì)胞增生和組織浸潤。（２）在植入物周圍形成一個界線分明的纖維組織包膜。（３）

組織反應(yīng)靜止期，即與植入物接觸的巨噬細(xì)胞處于潛伏狀態(tài)和吞噬功能失活期，腫瘤前體細(xì)

胞與植入物表面直接接觸。（４）腫瘤前體細(xì)胞最終成熟為癌變細(xì)胞。（５）肉瘤性增生。第46頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五

這個過程表明，腫瘤潛在性的最初獲得和決定腫瘤特征并不取決于敏感細(xì)胞和植入物之間的直接物理或化學(xué)作用，而與植入物包膜中營養(yǎng)血管減少，同材料接近部分的組織細(xì)胞的新陳代謝受阻，與體液直接代謝的營養(yǎng)和氧都不夠充分，以及持續(xù)經(jīng)受異物刺激，引起細(xì)胞異常

性分化，造成突變有關(guān)。第47頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五

不要采用連續(xù)相鄰的片狀材料埋植法，避免材料外包膜的增厚，不使材料與生物體組織因有間隙而發(fā)生相對運(yùn)動，材料的存在要使周圍組織的生態(tài)盡量不受影響，材料不溶解出有刺激性的，乃至有毒的物質(zhì)來。第48頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五

五、生物醫(yī)學(xué)材料對人體補(bǔ)體系統(tǒng)的激活

第49頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五生物醫(yī)學(xué)材料導(dǎo)致產(chǎn)生一系列的全身免疫反應(yīng)，包括體液反應(yīng)和細(xì)胞反應(yīng)。其中，體液反應(yīng)包括凝血系統(tǒng)的激活、補(bǔ)體系統(tǒng)的激活、激肽系統(tǒng)的激活、溶纖系統(tǒng)的激活等。第50頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五

（一）人體補(bǔ)體系統(tǒng)簡介

第51頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五人體補(bǔ)體系統(tǒng)是由２０多種血漿蛋白組成的。如果以Ｃ來表示補(bǔ)體，則可用Ｃ１（Ｃ１ｑ，Ｃ１ｒ，Ｃ１ｓ，３個亞單位）、c４、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９來表示９個主要的補(bǔ)體組分。補(bǔ)體組分在血液中通常是以非活化的分子形式存在的。當(dāng)血液與適當(dāng)?shù)耐鈦泶碳の锵嘟佑|后，這些非活性的分子就會被酶裂解成為具有生物活性的蛋白及多肽。

第52頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五

補(bǔ)體系統(tǒng)的激活有兩條途徑，分別稱為經(jīng)典激活途徑及旁路激活途徑。經(jīng)Ｃ１激活開始，按上述順序活化的途徑稱經(jīng)典激活途徑。這一典型的激活途徑始于免疫復(fù)合物與Ｃ１的結(jié)合。隨后，經(jīng)經(jīng)典途徑成份Ｃ１，Ｃ４和Ｃ２進(jìn)行裝配組合和被酶裂解。旁路途徑激活則是繞過Ｃ１、Ｃ４、Ｃ２而從Ｃ３開始的故稱為旁路。第53頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五

（二）生物醫(yī)學(xué)材料對補(bǔ)體的激活

第54頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五

人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行體外循環(huán)如心肺旁路、血液透析以及膜式血漿分離時，都會引起補(bǔ)體的激活，釋放出炎癥介質(zhì)如Ｃ３ａ、Ｃ５ａ。血液與透析膜或其它高分子材料接觸時會引起補(bǔ)體系統(tǒng)的旁路激活。

第55頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五

這一激活過程的關(guān)鍵一步是Ｃ３與材料表面發(fā)生共價鍵合。由于Ｃ３分子上帶有含碘酸酯基團(tuán)的活性位，磺酸酯基團(tuán)可與材料表面的親核基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)。因此，材料表面帶在羥基或胺基的基團(tuán)可促使Ｃ３在材料表面的沉積而激活補(bǔ)體。

第56頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五

補(bǔ)體被激活，Ｃ３分子被酶分解成低分子量的Ｃ３ａ多肽片斷和Ｃ３ｂ本體片斷。Ｃ３ｂ與活性表面結(jié)合而Ｃ３ａ則進(jìn)入體液中。隨后，Ｃ５被活化，Ｃ５活化后產(chǎn)生的Ｃ５ａ糖多肽進(jìn)入體液中，而Ｃ５b則結(jié)合在材料表面的c３ｂ上。

第57頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五

有的研究者發(fā)現(xiàn)，高分子材料也可引起補(bǔ)體系統(tǒng)的經(jīng)典途徑激活。編織的滌綸人工血管植入人體后可通過經(jīng)典途徑和旁路途徑引起補(bǔ)體的激活。滌綸可引起人體產(chǎn)生顯著水平的Ｃ４ａ，而Ｃ４a只有在經(jīng)典途徑的補(bǔ)體激活時才產(chǎn)生。

第58頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五

表面帶有胺基、羧基、氰基或酚基的聚合物，其表面可吸附免疫球蛋白，通過表面吸附的免疫球蛋白而引起經(jīng)典途徑的補(bǔ)體激活。

第59頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五

許多酸性聚合物如聚肌苷酸、硫酸葡聚糖及硫酸纖維素等可直接通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體而不需免疫球蛋白的參與。

第60頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五

（三）補(bǔ)體激活對人體的影響

第61頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五

補(bǔ)體激活會對機(jī)體產(chǎn)生何種影響呢？第一個就是過敏反應(yīng)。第62頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五

在透析時還觀察到血氧下降，這由于大量的嗜中性白細(xì)胞聚集于肺毛細(xì)血管中，影響到肺泡的換氣功能，因而出現(xiàn)缺氧現(xiàn)象。第63頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五短暫的低血壓，這可能是由白細(xì)胞在肺中的聚集而增加了肺循環(huán)的壓力，使得肺血流減少，

因此回到左心房的血液減少，體循環(huán)的血壓就降低，經(jīng)過一段時間后，白細(xì)胞回復(fù)正常，肺血流增加，血壓即升高。第64頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五

慢性并發(fā)癥，如易感染，高的惡性腫瘤發(fā)生率，軟組織鈣化，特別是肺細(xì)胞的纖維化、鈣化及動脈硬化。與反復(fù)使用透析膜而對機(jī)體免疫系統(tǒng)機(jī)能產(chǎn)生的影響有關(guān)。

第65頁，共73頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)53分，星期五

植入物表面吸附的大量的白細(xì)胞也是由于補(bǔ)體激活的緣故，當(dāng)補(bǔ)體