前列腺癌診療規(guī)范（2021年版）

前列腺癌診療規(guī)范一、概述前列腺癌是泌尿男性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。2021年2月世界衛(wèi)生組織（WHO）國際癌癥研究機構發(fā)表的全球癌癥統(tǒng)計報告2020年版（GLOBOCAN）顯示，2020年全球新發(fā)前列腺癌1，414，259例，占全身惡性腫瘤的7.3%，發(fā)病率僅次于乳腺癌和肺癌，位于第3位；前列腺癌死亡病例375，304例，占全身惡性腫瘤的3.8%，死亡率位居第8位。2019年1月國家癌癥中心公布了2015年我國惡性腫瘤最新發(fā)病率和死亡率情況，其中前列腺癌新發(fā)病例7.2萬，發(fā)病率為10.23/10萬，位居男性惡性腫瘤的第6位；死亡3.1萬，死亡率為4.36/10萬，位居男性惡性腫瘤的第10位。從世界范圍看，前列腺癌發(fā)病率有明顯的地理和種族差異，澳大利亞/新西蘭、北美及歐洲地區(qū)發(fā)病率高，發(fā)病率在85/10萬以上；亞洲地區(qū)發(fā)病率最低，發(fā)病率在4.5/10萬~10.5/10萬。我國前列腺癌的發(fā)病率雖遠低于歐美國家，但近年來呈逐年上升趨勢。我國前列腺癌發(fā)病率增加的主要原因可能是：人口老齡化、人民生活方式改變以及前列腺特異抗原（prostate-specificantigen，PSA）等前列腺癌篩查方式的普及應用。我國前列腺癌的另一特點是城市的發(fā)病率顯著高于農村，2015年我國城市前列腺癌的發(fā)病率為13.44/10萬，而農村為6.17/10萬。二、病因學前列腺癌的病因及發(fā)病機制十分復雜，其確切病因尚不明確，病因學研究顯示前列腺癌與遺傳、年齡、外源性因素（如環(huán)境因素、飲食習慣）等有密切關系。遺傳因素及年齡前列腺癌的發(fā)病率在不同種族間有巨大的差別，黑人發(fā)病率最高，其次是白種人，亞洲人種發(fā)病率最低，提示遺傳因素是前列腺癌發(fā)病的最重要因素之一。流行病學研究顯示：一位直系親屬（兄弟或父親）患有前列腺癌，其本人患前列腺癌的風險會增加1倍以上；2個或2個以上直系親屬患前列腺癌，相對風險會增至5倍~11倍，有前列腺癌家族史的患者比無家族史的患者確診年齡約早6~7年。一項美國的研究表明，15.6%的前列腺癌患者發(fā)現(xiàn)有胚系基因致病性突變（BRCA1，BRCA2，HOXB13，MLH1，MSH2，PMS2，MSH6，EPCAM，ATM，CHEK2，NBN和TP53），而10.9%患者存在DNA修復基因的胚系致病性突變，如BRCA2（4.5%），CHEK2（2.2%），ATM（1.8%）和BRCA1（1.1%）。Gleason評分8分及以上的前列腺癌與DNA修復基因突變密切相關。前列腺癌的發(fā)病與年齡密切相關，其發(fā)病率隨年齡而增長，年齡越大發(fā)病率越高，高發(fā)年齡為65~80歲。外源性因素流行病學資料顯示亞洲裔人群移居美國后前列腺癌發(fā)病率會明顯升高，提示地理環(huán)境及飲食習慣等外源性因素也影響前列腺癌的發(fā)病。目前，有關前列腺癌的外源性危險因素仍在研究中，部分因素仍存在爭議。酒精攝入量過多是前列腺癌的高危因素，同時與前列腺特異性死亡率相關。過低或者過高的維生素D水平和前列腺癌的發(fā)病率有關，尤其是高級別前列腺癌。紫外線暴露可能會降低前列腺癌的發(fā)病率。研究發(fā)現(xiàn)維生素E和硒并不能影響前列腺癌的發(fā)病率。對于性腺功能減退的患者，補充雄激素并未增加前列腺癌的患病風險。目前為止，尚無明確的藥物干預或者飲食方法來預防前列腺癌。三、病理分類及分級系統(tǒng)前列腺癌主要好發(fā)于前列腺外周帶，約占70%，15%~25%起源于移行帶，其余5%~10%起源于中央帶，85%前列腺癌呈多灶性生長特點。2016年WHO出版的《泌尿系統(tǒng)及男性生殖器官腫瘤病理學和遺傳學》中，前列腺癌病理類型包括腺癌（腺泡腺癌）、導管內癌、導管腺癌、尿路上皮癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌以及神經(jīng)內分泌腫瘤等等。其中前列腺腺癌占主要部分，因此通常我們所說的前列腺癌是指前列腺腺癌。前列腺癌的病理分級分組前列腺腺癌的病理分級推薦使用Gleason評分系統(tǒng)。該評分系統(tǒng)把前列腺癌組織分為主要分級區(qū)和次要分級區(qū)，每區(qū)按5級評分，主要分級區(qū)和次要分級區(qū)的Gleason分級值相加得到總評分即為其分化程度。Gleason評分系統(tǒng)是目前世界范圍內應用最廣泛的前列腺腺癌的分級方法，自2004版發(fā)布以來經(jīng)歷了幾次修改，新版WHO分類中對其進行了詳細介紹，具體如下：①Gleason評分2～5分不適用于活檢標本診斷中，且在其他方式切除標本中也應慎用；②篩狀腺體歸為Gleason4；③腎小球樣結構的腺體應為Gleason4；④黏液腺癌的分級應根據(jù)其生長方式進行判斷，而不是均歸為Gleason4；⑤Gleason4除包括篩狀結構和腎小球結構外，一些分化較差的腺體和融合的腺體也應歸為Gleason4；⑥出現(xiàn)粉刺樣壞死即可為Gleason5；⑦導管腺癌中的篩狀和乳頭狀為Gleason4，PIN樣導管腺癌則歸入Gleason3，伴有壞死者為Gleason5；⑧在高級別腺癌中，如果低級別成分＜5%可以被忽視。相反，在穿刺活檢標本中，若有高級別成分存在，無論其比例多少，均應計入評分。而在根治標本中，如按之前標準在Gleason評分為7分（4＋3）的組織中發(fā)現(xiàn)＞5%的Gleason5的成分，應最終評分為Gleason9分（4＋5）；⑨無論在穿刺活檢還是根治標本中，評分為Gleason7分的診斷均建議列出Gleason4級成分所占的比例，因為其與患者的治療策略有關。新版WHO提出的前列腺癌新的分級分組是基于2014年國際泌尿病理協(xié)會（ISUP）共識會議上提出的一種新的分級系統(tǒng)，并稱之為前列腺癌分級分組（GradingGroups）系統(tǒng)，該系統(tǒng)根據(jù)Gleason總評分和疾病危險度的不同將前列腺癌分為5個不同的組別：ISUP1級：Gleason評分≤6，僅由單個分離的、形態(tài)完好的腺體組成。ISUP2級：Gleason評分3+4=7，主要由形態(tài)完好的腺體組成，伴有較少的形態(tài)發(fā)育不良腺體/融合腺體/篩狀腺體組成。ISUP3級：Gleason評分4+3=7，主要由發(fā)育不良的腺體/融合腺體/篩狀腺體組成，伴少量形態(tài)完好的腺體。ISUP4級：Gleason評分4+4=8、3+5=8、5+3=8，僅由發(fā)育不良的腺體/融合腺體/篩狀腺體組成；或者以形態(tài)完好的腺體為主伴少量缺乏腺體分化的成分組成；或者以缺少腺體分化的成分為主伴少量形態(tài)完好的腺體組成。ISUP5級：Gleason評分9-10，缺乏腺體形成結構（或伴壞死），伴或不伴腺體形態(tài)發(fā)育不良/融合腺體/篩狀腺體。前列腺癌的分期前列腺癌分期最廣泛采用的是美國癌癥聯(lián)合委員會（AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC）制訂的TNM分期系統(tǒng)，2018年開始采用第8版。前列腺癌分期的目的是指導選擇治療方法和評價預后。主要通過直腸指診（digitalrectalexamination，DRE）、PSA、穿刺活檢陽性針數(shù)和部位、核素全身骨顯像、前列腺MRI或前列腺CT以及淋巴結清掃來明確臨床和病理分期。T分期表示原發(fā)腫瘤的局部情況，主要通過DRE、前列腺MRI、前列腺穿刺陽性活檢數(shù)目和部位確定。N分期表示區(qū)域淋巴結情況，CT、MRI及超聲檢查可明確，臨床分期低于T2、PSA＜20ng/ml和Gleason評分＜6的患者淋巴結轉移的概率小于10%。通過開放途徑或腹腔鏡進行盆腔淋巴結清掃能從病理上準確了解淋巴結轉移情況。M分期主要是表示有無遠處轉移。包括盆腔以外的淋巴結轉移，骨轉移或者其他器官轉移。核素全身骨顯像是診斷骨轉移的主要檢查方法。患者前列腺癌確診后，尤其對Gleason評分＞7或PSA＞20ng/ml的患者，應行骨顯像檢查，骨顯像發(fā)現(xiàn)骨可疑病灶時可選擇X線檢查、MRI或/和CT等檢查明確診斷。表1.前列腺癌TNM分期系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤（T）臨床（cT）TX原發(fā)腫瘤無法評估T0沒有原發(fā)腫瘤證據(jù)T1不能被捫及和影像無法發(fā)現(xiàn)的臨床隱匿性腫瘤T1a在5%或更少的切除組織中偶然的腫瘤病理發(fā)現(xiàn)T1b在5%以上的切除組織中偶然的腫瘤病理發(fā)現(xiàn)T1c穿刺活檢證實的腫瘤（如由于PSA升高），累及單側或者雙側葉，但不可捫及T2腫瘤可捫及，局限于前列腺之內T2a腫瘤限于單側葉的二分之一或更少T2b腫瘤侵犯超過單側葉的二分之一，但僅限于一葉T2c腫瘤侵犯兩葉T3腫瘤侵犯包膜外，但未固定也未侵犯臨近結構T3a包膜外侵犯（單側或雙側）T3b腫瘤侵犯精囊（單側或雙側）T4腫瘤固定或侵犯除精囊外的其它鄰近組織結構：如外括約肌、直腸、膀胱、肛提肌和/或盆壁。病理（pT）*pT2局限于器官內pT3前列腺包膜外受侵pT3a前列腺包膜外受侵（單側或者雙側），或顯微鏡下可見侵及膀胱頸pT3b侵犯精囊pT4腫瘤固定或侵犯除精囊外的其它鄰近組織結構：如外括約肌、直腸、膀胱、肛提肌和/或盆壁。*注：沒有病理學T1分類。**注：切緣陽性，由R1表示，提示可能存在顯微鏡下殘余病灶。區(qū)域淋巴結（N）NX區(qū)域淋巴結無法評估N0無區(qū)域淋巴結轉移N1區(qū)域淋巴結轉移遠處轉移（M）*M0無遠處轉移M1遠處轉移M1a非區(qū)域淋巴結的轉移M1b骨轉移M1c其他部位轉移，有或無骨轉移*注：如果存在1處以上的轉移，則按最晚期分類M1c為最晚期。局部或局部晚期前列腺患者風險分組目前，歐洲泌尿外科學會（EAU）的局部或局部晚期前列腺癌風險分級系統(tǒng)在國際上應用的比較廣泛，該系統(tǒng)主要基于D’Amico分類系統(tǒng)。這類風險分級，主要是基于接受了根治性前列腺切除或者外放療治療后的患者出現(xiàn)生化復發(fā)的危險度。低危組：PSA＜10ng/mL，并且Gleason評分＜7（ISUP1級），并且臨床分期cT1-T2a。中危組：PSA10-20ng/mL，或者Gleason評分7分（ISUP2/3級），或者cT2b。高危組：PSA＞20ng/mL，或者Gleason評分＞7分（ISUP4/5級），或者cT2c。高危局部晚期：任何PSA，任何Gleason評分，cT3-T4，或臨床診斷淋巴結轉移。此外，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）前列腺癌指南中也有類似的危險度分級標準，制定得更加細致、分級更多，目的也是通過更加細致的患者分層，進行不同的治療方案選擇。極低危：T1c，Gleason評分≤6/Gleason1級，PSA＜10ng/ml，前列腺活檢陽性針數(shù)少于3個，每針癌灶≤50%，PSA密度＜0.15ng/ml/g。低危：T1-T2a，Gleason評分≤6/Gleason1級，PSA＜10ng/ml。中度偏好：T2b-T2c，或Gleason評分3+4=7/Gleason2級，或PSA10-20ng/mL但是前列腺活檢陽性針數(shù)少于50%。中度偏差：T2b-T2c，或Gleason評分3+4=7/Gleason2級，或Gleason評分4+3=7/Gleason3級，或PSA10-20ng/ml。高危：T3a或Gleason評分8/Gleason4級，或Gleason評分9-10/Gleason5級，或PSA＞20ng/ml。極高危：T3b-T4，或主要Gleason模式為5，或穿刺活檢有4針以上Gleason評分8-10/Gleason4或5級。四、診斷評價監(jiān)測篩查與早期診斷前列腺癌的篩查在歐美國家曾經(jīng)廣泛開展。XX，美國前列腺癌的死亡率在近些年有所下降，部分原因應歸功于廣泛嚴格的前列腺癌篩查政策。當然，隨著越來越多的晚期前列腺癌被發(fā)現(xiàn)并治療后，早期前列腺癌的比例越來越高，可能存在少部分過度診斷以及過度治療的問題。因此，目前在歐美國家有關基于全體人群的前列腺癌篩查也存在很大的爭議，有些政策指南會有截然相反的情況。然而在我國，由于未曾開始過大規(guī)模的前列腺癌篩查，人群中應該有相當數(shù)量的高侵襲性或晚期前列腺癌病例。因此在我國現(xiàn)階段，開展前列腺癌篩查是非常有必要的。推薦對于50歲以上，或者是有前列腺癌家族史的45歲以上男性，在充分告知篩查風險的前提下，進行以前列腺特異抗原（PSA）檢測為基礎的前列腺癌篩查。PSA是前列腺腺泡和導管上皮細胞合成分泌的一種具有絲氨酸蛋白酶活性的單鏈糖蛋白，主要存在于精液中，參與精液的液化過程。正常生理條件下，PSA主要局限于前列腺組織中，血清中PSA維持在低濃度水平。血清中PSA有兩種存在形式，一部分（10%～40%）為游離PSA（f-PSA）；一部分（60%～90%）與α1-抗糜蛋白酶（PSA-ACT）、少量與α-2-巨球蛋白等結合，稱為復合PSA（c-PSA）。通常以f-PSA與復合PSA的總和稱為血清總PSA（t-PSA）。當前列腺發(fā)生癌變時，正常組織破壞后，大量PSA進入機體的血液循環(huán)使血清中PSA升高。PSA半衰期為2～3天。PSA結果的判定：血清總PSA（tPSA）＞4ng/ml為異常，初次PSA異常者需要復查?；颊哐錚SA水平受年齡和前列腺大小等因素的影響。血清總PSA在4～10ng/ml時，fPSA具有一定的輔助診斷價值。因為患者血清fPSA水平與前列腺癌的發(fā)生呈負相關，當fPSA/tPSA＜0.1，患前列腺癌的概率為56%，而當fPSA/tPSA＞0.25，其概率僅為8%。我國推薦fPSA/tPSA＞0.16作為正常參考值。若患者tPSA水平在4～10ng/ml，而fPSA/tPSA＜0.16應建議進行前列腺穿刺活檢。此外，通過超聲或者其他方法測定前列腺體積，再計算PSA密度（PSAD），PSAD越大，具有臨床意義的前列腺癌的可能性越大。再有，也可以通過不同時間PSA值計算出PSA速度（PSAV）以及PSA倍增時間（PSADT）。這兩項指標對于判斷預后具有一定的作用，在診斷開始階段，由于干擾因素較多，意義相對較小。由于PSA的腫瘤特異性不高，學者們一直在尋找新的前列腺癌特異性腫瘤標志物。近年來，PSA同源異構體２（p2PSA）及其衍生物前列腺健康指數(shù)（PHI）逐漸受到關注。研究結果表明，p2PSA與高分級前列腺癌相關，特別是對于tPSA為４～10ng/ml的人群而言，PHI診斷前列腺癌的效力優(yōu)于tPSA，可以減少不必要的前列腺穿刺活檢。通過tPSA、fPSA和p2PSA計算PHI，公式如下：PHI=p2PSA/fPSAx√tPSA此外4種激肽釋放酶分數(shù)檢測（fourkallikreinscoretest，4Kscore），通過聯(lián)合測定tPSA、fPSA/tPSA、完整PSA和激肽釋放酶樣多肽酶（hK2），并考慮患者的年齡、DRE和既往穿刺結果而得出，其目的在于減少不必要的前列腺穿刺活檢?；驒z測越來越多的證據(jù)支持，在前列腺癌的早期診斷以及晚期腫瘤綜合治療階段，基因檢測具有非常重要的作用。在綜合國內外最新指南共識的基礎上，為進一步規(guī)范和指導前列腺癌基因檢測的對象、內容、技術、數(shù)據(jù)處理和解讀，國內專家達成一定共識。推薦有意愿的受檢者進行基因檢測以指導治療決策或以遺傳咨詢?yōu)槟康倪M行基因檢測。不同病情和治療階段的前列腺癌患者的基因突變特征各異，基于前列腺癌臨床實踐及藥物研發(fā)現(xiàn)狀，推薦以“提供遺傳咨詢”和“治療決策”為目的的第二代測序技術進行基因突變檢測。提供遺傳咨詢評估是否需要進行基因檢測，要結合前列腺癌患者的家族史、臨床及病理學特征。其中家族史需要考慮：①是否有直系親屬如兄弟、父親或其他家族成員在60歲前診斷為前列腺癌或因前列腺癌死亡；②是否在同系家屬中具有3名及以上包括膽管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、結直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、腎癌、黑色素瘤、小腸癌及尿路上皮癌的患者，特別是其確診年齡≤50歲；③患者個人是否有男性乳腺癌或胰腺癌病史；④是否已知家族攜帶相關胚系致病基因突變。BRCA1/2基因有害突變的攜帶者在65歲之前罹患前列腺癌的風險增加，特別是BRCA2胚系突變患者有更高的早發(fā)前列腺癌和前列腺癌死亡風險。對于初診未進行風險評估、極低風險至中風險的前列腺癌患者，其家族史的獲得及遺傳咨詢是檢測前的必要步驟：對于具有明確相關家族史、已知家族成員攜帶胚系致病基因突變的上述風險級別患者，推薦進行DNA損傷修復相關基因（特別是BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的胚系變異檢測；對于家族史不詳?shù)纳鲜鲲L險級別患者，需要結合臨床特征進行遺傳咨詢后綜合判斷是否有必要進行相關檢測。對于高風險、極高風險、局部進展及轉移性前列腺癌患者，推薦進行DNA修復基因（特別是BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的胚系變異檢測。治療決策對于所有轉移性激素抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，推薦進行至少包含HRR基因胚系及體系變異的檢測，并可以考慮行微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatelliteinstability，MSI）和DNA錯配修復缺陷（DNAmismatchrepairdeficiency，dMMR）檢測。如腫瘤組織檢測已發(fā)現(xiàn)與腫瘤發(fā)病風險相關基因突變而缺乏胚系變異驗證的前列腺癌患者，建議遺傳咨詢后再考慮是否進行檢測。根據(jù)檢測目的需要區(qū)分胚系（germline，來源于父母生殖細胞的變異，可通過生殖細胞繼續(xù)遺傳給子代）或體系（somatic，機體細胞后天產(chǎn)生的基因變異）變異檢測。其中使用受試者的血液（優(yōu)先考慮）、唾液、口腔拭子等樣本可進行胚系變異檢測；而受試者腫瘤組織（如新鮮腫瘤組織、石蠟包埋組織切片等）或循環(huán)腫瘤DNA（circulatingtumorDNA，ctDNA）則可進行胚系+體系變異檢測，在腫瘤組織或ctDNA檢測的基礎上，必要時需要進行胚系基因變異驗證（或同時進行胚系基因變異檢測）。由于前列腺癌中體系突變的存在（尤其是HRR基因），單純的胚系突變檢測不足以反映腫瘤實際的基因突變狀態(tài)。臨床診斷方法直腸指診前列腺癌多發(fā)生于前列腺外周帶，直腸指診（DRE）對前列腺癌的早期診斷和分期具有重要參考價值。前列腺癌的典型表現(xiàn)是可觸及前列腺堅硬結節(jié)，邊界欠清，無壓痛。若未觸及前列腺結節(jié)也不能排除前列腺癌，需要結合PSA及影像學檢查等綜合考慮。DRE擠壓前列腺可導致PSA入血，影響血清PSA值的準確性，因此DRE應在患者抽血化驗PSA后進行。前列腺磁共振檢查（MRI）MRI檢查是診斷前列腺癌及明確臨床分期的最主要方法之一。主要依靠T2加權像和強化特征，前列腺癌的特征性表現(xiàn)是前列腺外周帶T2加權像中有低信號病變，與正常高信號的外周帶有明顯差異。另外，腫瘤區(qū)域往往呈現(xiàn)早期強化的特點。前列腺MRI可顯示前列腺癌外周包膜的完整性、是否侵犯前列腺周圍脂肪組織、膀胱及精囊等器官；預測包膜或包膜外侵犯的準確率達70%～90%，有無精囊受侵犯的準確率90%；MRI可顯示盆腔淋巴結受侵犯情況及骨轉移病灶，對前列腺癌的臨床分期具有重要的作用。多參數(shù)MRI（mpMRI）在前列腺癌的診斷和分期中應用越來越多。mpMRI影像要包括T2加權像，彌散成像（DWI），以及動態(tài)對比增強像（DCE）。此外，高質量mpMRI需要3.0T磁體。檢查時是否需要直腸內線圈仍存在爭議。在前列腺癌診斷和治療的不同階段都可以應用mpMRI。首先，mpMRI有助于檢測較大的低分化癌（即Gleason評分≥7/Gleason分級分組2級及以上）。mpMRI已被納入核磁-超聲（MRI-TRUS）融合靶向活檢方案，這種方案實現(xiàn)了用更少的穿刺活檢針數(shù)診斷出更多高級別癌，同時減少低級別和臨床無意義癌的檢出。其次，mpMRI在包膜外是否受侵（T分期）等方面提供幫助，在低風險患者中有較高的陰性預測值，結果可為保留神經(jīng)手術的決策提供信息。再次，mpMRI在盆腔淋巴結評估方面與CT相當。最后，對于骨轉移的檢測，mpMRI優(yōu)于骨掃描，具有98%~100%的靈敏度和98%~100%的特異性。磁共振光譜學檢查（magneticresonancespectroscopy，MRS）是根據(jù)前列腺癌組織中枸櫞酸鹽、膽堿和肌酐的代謝與前列腺增生、正常組織中的差異呈現(xiàn)出不同的光譜線來反映機體內細胞的代謝變化，可彌補常規(guī)MRI的不足，對前列腺癌的早期診斷也具有一定的參考價值。PET-CT的應用C-11膽堿PET/CT已被用于檢測和區(qū)分前列腺癌和良性病變。這項技術在生化失敗再分期患者中的敏感性和特異性分別為85%和88%。C-11膽堿PET/CT可能有助于檢測這些患者中的遠處轉移。前列腺特異性膜抗原（prostate-specificmembraneantigen，PSMA）在前列腺癌細胞表面特異性高表達，使其在前列腺癌分子影像學及靶向治療領域具有極為重要的研究價值，特別是核素標記PSMA小分子抑制劑已在前列腺癌的分子影像學診斷方面顯示出較好的臨床應用前景。68Ga-PSMAPET/CT顯像對前列腺癌患者診斷的靈敏度為86%，特異度為86%；針對前列腺癌病灶的靈敏度為80%，特異度為97%。68Ga-PSMAPET/CT對前列腺癌的診斷準確性遠高于傳統(tǒng)影像學檢查，XX磁共振、CT及前列腺超聲。前列腺穿刺活檢前列腺初次穿刺指征和禁忌證前列腺穿刺指征包括：①直腸指診（digitalrectalexamination，DRE）發(fā)現(xiàn)前列腺可疑結節(jié)，任何PSA值；②經(jīng)直腸超聲（TRUS）或MRI發(fā)現(xiàn)可疑病灶，任何PSA值；③PSA＞10ng/ml；④PSA4～10ng/ml，f/tPSA可疑或PSAD值可疑。前列腺穿刺的禁忌證包括：①處于急性感染期、發(fā)熱期；②有高血壓危象；③處于心臟功能不全失代償期；④有嚴重出血傾向的疾??；⑤處于糖尿病血糖不穩(wěn)定期；⑥有嚴重的內、外痔，肛周或直腸病變。前列腺穿刺活檢術的實施1.穿刺術前常規(guī)檢查：因前列腺穿刺活檢術會引起前列腺局部MRI影像的改變，故如需通過MRI評估臨床分期，通常建議在前列腺穿刺活檢前進行。2.預防性抗生素的應用：經(jīng)直腸超聲引導下前列腺穿刺活檢術之前，應常規(guī)口服或靜脈預防性應用抗生素，喹諾酮類抗生素是首選，經(jīng)會陰前列腺穿刺前不需要預防性應用抗生素。3.腸道準備：經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢前清潔腸道是常規(guī)操作，開塞露可代替灌腸，建議穿刺前碘伏清潔腸道。4.圍手術期抗凝及抗血小板藥物的使用：對于有心腦血管病風險、支架植入病史的長期口服抗凝或抗血小板藥物的患者，圍手術期應綜合評估出血風險及心腦血管疾病風險，慎重決定相關藥物的使用。5.穿刺針數(shù)和部位：建議前列腺體積為30～40ml的患者，需接受不少于8針的穿刺活檢，推薦10～12針系統(tǒng)穿刺作為基線（初次）前列腺穿刺策略。穿刺針數(shù)的增加不顯著增加并發(fā)癥的發(fā)生率。飽和穿刺可作為一種穿刺策略。重復穿刺當?shù)?次前列腺穿刺結果為陰性，但DRE、復查PSA或其他衍生物水平提示可疑前列腺癌時，可考慮再次行前列腺穿刺。如具有以下情況需要重復穿刺：①首次穿刺病理發(fā)現(xiàn)非典型性增生或高級別PIN，尤其是多針病理結果如上；②復查PSA＞10ng/ml；③復查PSA4～10ng/ml、%fPSA、PSAD值、DRE或影像學表現(xiàn)異常，如TRUS或MRI檢查提示可疑癌灶，可在影像融合技術下行興趣點的靶向穿刺；④PSA4～10ng/ml，%fPSA、PSAD值、DRE、影像學表現(xiàn)均正常的情況下，每3個月復查PSA。如PSA連續(xù)2次＞10ng/ml，或PSA速率（PSAV）＞0.75ng/ml，需要重復穿刺。重復穿刺前除常規(guī)檢查外，推薦行多mpMRI檢查，基于多mpMRI的靶向穿刺可顯著提高重復穿刺陽性率并避免漏診高危前列腺癌。關于重復穿刺的時機，兩次穿刺間隔時間尚有爭議，建議3個月或更長，待組織結構完全恢復。重復穿刺前如影像學發(fā)現(xiàn)可疑灶，應對可疑灶行靶向穿刺。前列腺系統(tǒng)穿刺的局限性及新策略經(jīng)直腸或經(jīng)會陰前列腺系統(tǒng)穿刺活檢術的主要局限在于假陰性、漏診高危前列腺癌和過度診斷。如何在提高穿刺陽性率的同時避免過度診斷是前列腺癌早期診斷中面臨的巨大挑戰(zhàn)。近年來，基于超聲增強造影、超聲彈性成像和mpMRI的靶向前列腺穿刺活檢術在發(fā)現(xiàn)有臨床意義前列腺癌、避免過度診斷方面展現(xiàn)了明顯的優(yōu)勢。MRI引導的靶向穿刺可在MRI引導下直接對可疑灶進行取材，其精確性最高。已有多項研究顯示，MRI引導前列腺穿刺活檢可以提高重復穿刺時高級別前列腺癌的檢出率。但操作相對復雜，且價格昂貴，有一定推廣難度。MRI/TRUS融合技術結合了MRI定位的精度與經(jīng)直腸超聲引導穿刺的便利，在顯著提高穿刺陽性率的同時，能夠增加發(fā)現(xiàn)有臨床意義的前列腺癌的比例并避免發(fā)現(xiàn)無臨床意義的前列腺癌，與MRI下的穿刺相比操作更加便利。五、前列腺癌的治療觀察等待（watchfulwaiting）與主動監(jiān)測（activesurveillance）觀察等待包括前列腺癌病程監(jiān)測，以期在癥狀出現(xiàn)、檢查結果改變或PSA提示即將出現(xiàn)癥狀時能及時提供姑息治療。因此，觀察不同于主動監(jiān)測。觀察的目的是在前列腺癌不太可能導致死亡或顯著發(fā)病時，通過避免非治愈性治療保持患者的生活質量。觀察的主要優(yōu)勢是避免不必要的治療（如雄激素剝奪治療，androgendeprivationtherapy，ADT）可能引起的副作用。一般適用于預期壽命小于10年的各期別患者。主動監(jiān)測包括對疾病進程的主動動態(tài)監(jiān)測，以期在發(fā)現(xiàn)腫瘤進展時能及時采取以根治為目的的干預措施，主要適用于預期壽命10年以上的低危前列腺癌患者，目的是在不影響總生存期的前提下，推遲可能的治愈性治療從而減少治療可能引起的副作用。由于這類患者有著更長的預期壽命，因此應當對他們進行密切隨訪，包括DRE、PSA、mpMRI以及重復穿刺等，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤進展，應立即開始治療以免錯過治愈機會。主動監(jiān)測的患者入選標準包括：預期壽命10年以上，腫瘤分期cT1或cT2，PSA≤10ng/mL，活檢Gleason評分≤6，陽性針數(shù)≤2個，每個穿刺標本中腫瘤所占比例≤50%。對這類患者實施主動監(jiān)測前，要與患者充分溝通根治性手術和根治性放療的情況，告知患者在未來的某個階段可能要接受根治性的手術或者放療。隨訪過程中要進行DRE（至少每年1次）、PSA（至少每半年1次）、mpMRI以及重復穿刺（至少每3-5年1次）等檢查。當重復活檢后的病理發(fā)生變化時，如Gleason評分、陽性針數(shù)或者腫瘤所占體積，以及T分期進展，則應將主動監(jiān)測調整為積極治療。在選擇觀察等待及主動監(jiān)測前，應充分告知可能的獲益及風險，得到患者及家屬的理解和配合。根治性前列腺切除術根治性前列腺切除術的目的是徹底清除腫瘤，同時保留控尿功能，盡可能的保留勃起功能。手術可以采用開放、腹腔鏡以及機器人輔助腹腔鏡等方式。機器人輔助腹腔鏡根治性前列腺切除術可以縮短手術時間，減少術中失血。無論何種手術方式，對于年手術例數(shù)較多的醫(yī)院以及經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生，術后病理切緣陽性的比例較低，對腫瘤的控制更好。術前的盆底肌鍛煉對于術后3個月的尿控恢復有幫助。治療方式的選擇應基于多學科醫(yī)生與患者的充分交流，包括泌尿外科、放療科、腫瘤內科以及影像科，內容應包括各種治療方式的獲益以及可能的并發(fā)癥。根治術前內分泌新輔助治療的作用，一般為術前應用3個月的時間，有一些隨機對照的研究探討其作用。術前內分泌新輔助治療可以降低pT3的發(fā)生率，降低切緣陽性的發(fā)生率，減少陽性淋巴結的發(fā)生率。治療時間越長（最長8個月），以上的獲益更顯著。但是由于無PSA復發(fā)生存及腫瘤特異性生存無改善，因此術前新輔助內分泌治療目前不能成為標準的臨床實踐，可以在某些特定的人群中開展。低危前列腺癌由于根治性前列腺切除術圍手術期存在并發(fā)癥的可能，根治性前列腺切除術應用于預期壽命10年以上的患者。有研究指出，接受根治性前列腺切除術患者的15年前列腺癌特異性死亡率低達12%，而低?；颊邇H為5%。一項在695例早期前列腺癌患者（大多數(shù)為T2期）中實施的隨機臨床試驗，對比了根治性前列腺切除術和觀察等待兩種方法的治療效果。經(jīng)過12.8年的中位隨訪時間后，根治性前列腺切除術組患者的腫瘤特異性生存率、總生存率以及轉移和局部進展風險出現(xiàn)了顯著改善。在23年的隨訪中死亡率顯著降低，絕對差異為11%。總體上需要治療8例患者以防止1例死亡；而對于65歲以下的患者，需要治療4例患者而防止1例死亡。該研究結果支持根治性前列腺切除術作為臨床局限性前列腺癌的治療選擇。低危前列腺癌，病理盆腔淋巴結陽性率小于5%，手術中不建議常規(guī)進行盆腔淋巴結清掃術。中危前列腺癌一項SPCG-4研究表明，對于中危局限性前列腺癌，根治性前列腺切除可以在術后18年時降低總死亡率、腫瘤特異性死亡率以及遠處轉移率。而另一項PIVOT研究表明，根治性前列腺切除可以在術后10年時降低總死亡率，但并不降低腫瘤特異性死亡率。中危前列腺癌淋巴結陽性的比率在3.7%與20.1%之間。如果評估淋巴結陽性風險超過5%，在根治性前列腺切除術的同時應進行擴大淋巴結清掃，其他情況可以不做。高危前列腺癌盡管并不是所有高危前列腺癌患者，根治性前列腺切除術后預后都較差，但這類患者術后PSA復發(fā)、需要第二種治療方案、疾病轉移進展以及死亡的危險較高。高危前列腺癌的治療尚無統(tǒng)一的標準方案。對于腫瘤并沒有固定盆壁，或者腫瘤未侵犯尿道括約肌的患者，根治性前列腺切除術仍是一個合理的選擇。由于高危前列腺癌盆腔淋巴結陽性的可能性為15%～40%，對于所有這類患者，根治性手術同時都應同時實行擴大淋巴結清掃術。保留神經(jīng)手術的適應證大多數(shù)局限性前列腺癌都可以采取保留神經(jīng)的根治性前列腺切除術，明確的手術禁忌證是包膜外受侵高風險的患者，如cT2c或者cT3期前列腺癌，或者是活檢Gleason評分7分以上前列腺癌。術前mpMRI可能對選擇患者有所幫助，如果術中發(fā)現(xiàn)可能殘存腫瘤，術者應切除血管神經(jīng)束，術中冰凍可能對這些決策有所幫助。淋巴結清掃術目前尚無足夠的證據(jù)證實根治性前列腺切除術中同時行淋巴結清掃術會有腫瘤治療效果方面的獲益。然而目前普遍認為淋巴結清掃術可以提供明確的病理分期以及預后的數(shù)據(jù)，其他任何現(xiàn)有的方法都無法代替。專家組建議使用在紀念斯隆-凱特琳癌癥中心開發(fā)的列線圖來預測淋巴結轉移的風險，包括治療前PSA、臨床分期和Gleason評分。是否實施淋巴結清掃術應按淋巴結轉移的概率來決定，可應用2%或者5%做為淋巴結清掃術的的臨界點。淋巴結清掃術都應當采用擴大的盆腔淋巴結清掃術，清掃范圍包括：上界為髂外靜脈，外側界為盆壁，內側界為膀胱壁，下界為為盆腔底部，遠端為庫柏氏韌帶，近端為髂內動脈。有幾項研究支持擴大的淋巴結清掃術具有生存優(yōu)勢，這可能是由于切除了微小轉移病變。淋巴結清掃術可通過腹腔鏡、機器人輔助腹腔鏡或者開放手術完成，這三種手術方式的并發(fā)癥發(fā)生率相似。有研究表明，對于cN0，根治性前列腺切除術中行淋巴結清掃術證實為pN1的患者，15年的腫瘤特異性生存率和總生存率分別為45%和42%。淋巴結清掃的個數(shù)，陽性淋巴結的個數(shù)，淋巴結內腫瘤所占體積以及腫瘤是否侵犯淋巴結被膜是pN1患者根治性前列腺切除術后早期復發(fā)的預測因素。陽性淋巴結的密度大于20%提示預后不良。有研究采用術中注射吲哚美辛綠的方式顯示淋巴結，結果顯示可以切除更多的陽性淋巴結，然而隨訪22個月結果顯示并沒有生化復發(fā)方面的差異。目前尚無充分的證據(jù)支持前哨淋巴結與腫瘤控制方面的關聯(lián)，前哨淋巴結活檢仍處于試驗操作階段。根治性前列腺切術術后輔助治療對于包膜外侵犯pT3，Gleason評分＞7分，以及切緣陽性（R1）的患者，術后5年局部復發(fā)的概率高達50%。全球范圍內主要有3項RCT研究涉及這類患者術后輔助放療的問題。目前的結論是對于pT3pN0患者，術后PSA水平＜0.1ng/mL，由于切緣陽性（最重要的因素）、包膜外侵犯和（或）侵犯精囊而引起局部復發(fā)的風險較高，目前可以有兩種選擇與患者交流：?在排尿功能恢復后即刻對手術區(qū)域進行輔助放療。?臨床上密切隨訪，在PSA超過0.1ng/mL時開始進行挽救性放療。對于pN1的患者，根治術后早期聯(lián)合輔助內分泌治療后10年的腫瘤特異性生存率可以達到80%，這種腫瘤特異性生存率和總生存率的提高已經(jīng)在前瞻性隨機對照臨床研究中證實。對于pN1的患者，術后輔助放療可能獲益。然而，受益程度主要取決于腫瘤的特點，如3-4個以下陽性淋巴結，Gleason評分7-10分，pT3-4期，以及切緣陽性。SEER數(shù)據(jù)庫回顧性研究指出，根治術后輔助放療，總生存期有提高的趨勢，無統(tǒng)計學顯著意義，而腫瘤特異性生存無明顯XX。輔助放療的放射范圍尚無統(tǒng)一意見，大多數(shù)采取整個盆腔放療。擴大淋巴結清掃術后，對于1-2個鏡下淋巴結轉移的患者，PSA＜0.1ng/mL并且無結外受侵，可暫時觀察等待。根治術后的輔助化療尚無明確結論，仍處于臨床試驗階段。外放射治療（externalbeamradiotherapy，EBRT）根治性EBRT與根治性前列腺切除術相似，是前列腺癌患者最重要的治愈性治療手段之一。主要有三維適形放射治療（three-dimensionalconformalradiotherapy，3D-CRT）和調強適形放療（intensitymodulatedradiotherapy，IMRT）、圖形引導下放射治療（imageguideradiationtherepy，IGRT）等技術，目前已成為放射治療的主流技術。EBRT具有療效好、適應證廣、并發(fā)癥及毒副反應小等優(yōu)點。對于低危前列腺癌患者能達到與根治性手術治療相似的療效。根據(jù)放療治療目的不同，EBRT分為三類，根治性放療，是局限性和局部進展期前列腺癌患者的根治性治療手段之一；術后輔助和術后挽救性放療；轉移性癌的姑息性放療，以減輕癥狀、改善生活質量。根治性外放射治療的適應證局限性前列腺癌：低危患者（T1-2a，Gleason評分2-6分、PSA＜10ng/ml），外放射治療和根治性前列腺切除術均為首選方法，高齡患者首選根治性外放射治療。中?；颊撸═2b或Gleason評分7分或PSA10-20ng/ml），放療和手術均為首選方法，高齡患者建議首選根治性外放射治療，可選擇聯(lián)合短程新輔助/同期/輔助內分泌治療（4~6個月）。高?；颊撸ā軹2c或Gleason評分≥8分或PSA＞20ng/ml），外放射治療，需聯(lián)合長程新輔助/同期/輔助內分泌治療（2~3年），但部分患者仍可選擇手術治療。局部進展期前列腺癌（T3-4N0M0）：根治性外放射治療聯(lián)合長程新輔助/同期/輔助內分泌治療（2~3年）。手術、放療以及內分泌治療等治療方法是局部進展期前列腺癌多種方法綜合治療的不同手段，需根據(jù)患者病情做出選擇。外放射治療并發(fā)癥放療引起的副反應與單次劑量和總劑量、放療方案和照射體積有關。急性期常見的副反應包括尿頻、血尿、腹瀉、便血等，放療結束后數(shù)周基本消失。晚期副反應包括直腸出血、放射性膀胱炎出血等。采用適形放療和調強放療技術治療后上述并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低，但盆腔放療可能增加罹患直腸癌或膀胱癌等第二原發(fā)腫瘤的風險。放療后生化復發(fā)的手術治療根治性前列腺切除術是前列腺癌外放療后生化復發(fā)患者的一種挽救性治療。與根治性前列腺切除術做為初始治療相比，其并發(fā)癥（包括尿失禁、勃起功能障礙和膀胱頸攣縮）發(fā)生率較高。10年總生存率和腫瘤特異性生存率分別是54%~89%和70%~83%?；颊叩倪x擇非常重要。挽救性前列腺切除術應由經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生進行。放療技術的現(xiàn)狀與發(fā)展在過去的幾十年間隨著放療技術的發(fā)展，已能夠安全地采用較高的放射劑量進行治療。三維適形放療（3D-CRT）使用計算機軟件，結合治療部位內部解剖CT圖像，能夠以較低的遲發(fā)性反應風險，施加更高的累積劑量。第二代三維技術，調強放療（IMRT），在實際應用中越來越多，因為在部分而非所有研究中，IMRT與3D-CRT相比降低了胃腸道毒性風險。對于3D-CRT或IMRT，必須每日采用影像引導放療技術（IGRT）進行前列腺定位，以達到靶區(qū)邊界縮小和治療精確的目的。既往常規(guī)采用的70Gy劑量可能略低。對于低?；颊哌m合采用75.6-79.2Gy的總劑量，常規(guī)分次照射前列腺（包括或不包括精囊）。中危和高?；颊呖山邮茏罡哌_81.0Gy的放療劑量。大分割影像引導IMRT方案（每次2.4-4Gy，共4-6周），其療效和毒性與常規(guī)分割IMRT相似?？梢钥紤]使用這些放療技術代替常規(guī)分割方案，臨床隨機試驗的結果已表明，劑量提升與生化結果的改善具有相關性。立體定向放療（stereotacticbodyradiationtherapy，SBRT）是一種新興的治療技術，在5次或更少次數(shù)分割治療中提供高適形、高劑量輻射，只有在精確的影像引導下，這種治療才是安全的。與標準放療技術相比，SBRT具有較好的無生化進展生存率和相似的早期毒性（膀胱、直腸和生活質量）。但與IMRT相比，SBRT可能不良反應相對更加嚴重。近距離放射治療近距離放射治療（brachytherapy）是一種治療局限性前列腺癌的技術手段，通過三維治療計劃系統(tǒng)的準確定位，將放射性粒子植入前列腺內，提高前列腺的局部劑量，減少直腸和膀胱的放射劑量，其療效肯定、創(chuàng)傷小，尤其適合于不能耐受根治性前列腺切除術的高齡前列腺癌患者。傳統(tǒng)上近距離放療用于低風險病例，因為早期研究發(fā)現(xiàn)對于高風險患者，近距離放療的療效低于EBRT。但是，越來越多的證據(jù)表明，隨著近距離放療的技術進步，在高危局限性和局部晚期前列腺癌中，近距離放療也能發(fā)揮一定的作用。目前主要有兩種前列腺近距離放療方法：低劑量和高劑量近距離放療。低劑量近距離放療包括在前列腺中放置永久性粒源植入物。從這些低能量場源發(fā)射的小范圍輻射允許將足夠的放射劑量作用到前列腺內的病變，避免了膀胱和直腸的過度照射。永久性近距離放療作為一種單一療法，適合治療低?；颊撸╟T1c–T2a、Gleason評分為6分及以下、PSA＜10ng/mL。對于中危前列腺癌，近距離放療可結合EBRT（45Gy），以及加用或不加用新輔助ADT。高?；颊咄ǔ１徽J為不適合單純使用永久性近距離放療。前列腺很大或很小、有膀胱出口梗阻癥狀（國際前列腺癥狀評分高）、或之前接受過經(jīng)尿道前列腺手術的患者不是近距離放療的理想候選者。對于這些患者，放射性粒子的植入可能會更困難，且發(fā)生副作用的風險增加。高劑量近距離放療是指臨時插入輻射源，是對高危前列腺癌患者在EBRT治療中的一種“增強”劑量的新方法。聯(lián)用EBRT（40-50Gy）和高劑量近距離放療，可在高危局限性或局部晚期前列腺癌患者中提高放射劑量，同時最大限度地減少急性或晚期毒性。近距離放療聯(lián)合EBRT，同時加入ADT（2或3年）是治療高?；颊叩某Ｒ姺桨?。三種治療聯(lián)合應用效果較好，有研究表明9年無疾病進展生存率和疾病特異性生存率分別達87%和91%。質子治療早在上世紀五十年代就開始應用質子束放療治療癌癥患者。質子治療的支持者認為，這種形式的放療在某些臨床情況下可能優(yōu)于X射線（光子）為基礎的放療。質子治療可以將高度適形的放射劑量送到前列腺。以質子束為基礎的治療在前列腺周圍正常組織照射到劑量更低。然而，這些組織并不是前列腺放療不良反應的常規(guī)致病因素，所以降低對這些非關鍵組織的劑量，益處并不明顯。美國放射腫瘤協(xié)會（ASTRO）認為質子束治療與其他前列腺癌治療的療效比較尚無明確結論。因此目前可用的治療方案中，質子束治療局限性前列腺癌的作用尚不明確。雖然質子束治療不是一種新技術，但其在治療前列腺癌中的應用還要繼續(xù)發(fā)展。ASTRO強烈支持對臨床試驗中的患者數(shù)據(jù)進行開發(fā)，對達成質子治療前列腺癌的共識非常必要，特別是對比較質子治療與其他放療方式（如IMRT和近距離放療）至關重要。局限性前列腺癌的其他治療對于局限性前列腺癌，除了上述提到的治療方法以外，還相繼出現(xiàn)了多種其他方法。目前比較成熟而且有一定數(shù)據(jù)支持的方法主要是前列腺冷凍消融（focalcryosurgicalablationoftheprostate，CSAP）和高能聚焦超聲（high-intensityfocusedultrasound，HIFU）。冷凍消融（CSAP），是通過局部冷凍來破壞腫瘤組織。有研究指出，低?；颊呓?jīng)過冷凍治療后5年無生化復發(fā)率在65%到92%之間。冷凍治療和根治性前列腺切除術對于前列腺癌具有類似的腫瘤治療結果。有研究對比了T2或T3期前列腺癌患者冷凍治療和EBRT的治療效果。所有患者均接受新輔助ADT治療。結果顯示在3年總生存期和無疾病生存期上都無顯著差異，接受冷凍治療的患者治療后性功能較差。但也有研究發(fā)現(xiàn)，盡管腫瘤特異性生存期和總體生存期相似，冷凍消融相比EBRT無生化進展生存率較低。CSAP潛在的適應患者包括局限性前列腺癌，PSA＜20ng/mL，Gleason評分＜7分，低危前列腺癌或者中危前列腺癌患者但身體狀況不適合放療或者手術治療，前列腺體積＜40mL。目前尚無10年以上有關腫瘤治療效果的長期數(shù)據(jù)，因此對于預期壽命10年以上的患者，應充分告知。高能聚焦超聲（HIFU）是利用超聲波，通過機械作用和熱作用損傷腫瘤組織，達到治療作用。HIFU目前已經(jīng)用于前列腺癌的初始治療以及放療后復發(fā)。一項前瞻性研究顯示，111例局限性前列腺癌患者使用HIFU，2年無其他根治性治療生存率為89％，12個月時患者保留控尿功能和勃起功能的比例分別為97％和78％。在中位隨訪64個月后，48％的患者免于應用ADT治療。HIFU也可用于放療后復發(fā)的患者。研究指出，HIFU治療后，中位無生化復發(fā)生存期為63月，5年總生存率88％，腫瘤特異性生存率94％。在中位隨訪64個月后，48％的患者免于應用ADT治療。其他新興的局部療法，如血管靶向光動力學（VTP）治療和前列腺不可逆電穿孔等，值得進一步完善長期隨訪數(shù)據(jù)。一項多中心、開放、Ⅲ期隨機對照試驗中，413例低危前列腺癌患者隨機接受VTP治療（靜脈注射帕利泊芬，光纖插入前列腺中，隨后激光激活）或主動監(jiān)測。中位隨訪24個月后，VTP組中28％的患者疾病進展，而主動監(jiān)測組為58％。VTP組中前列腺再次活檢結果陰性更為普遍。VTP組最常見的嚴重不良反應是尿潴留，均在2個月內緩解。前列腺不可逆電穿孔，通過在組織上產(chǎn)生短而強烈的電場脈沖來實現(xiàn)細胞的殺傷，電場的變化引起細胞膜上納米孔的形成，最終通過細胞凋亡導致細胞的不穩(wěn)定和死亡。研究顯示，不可逆電穿孔技術術后6個月消融區(qū)域腫瘤檢出率16%-25%。需要說明的是，由于以上局限性前列腺癌的局限治療方法，缺乏長期隨訪及對照研究結果，臨床上采用應相對慎重。建議與患者及家屬充分溝通后，經(jīng)過嚴格的醫(yī)學倫理評審，以臨床試驗的方式進行開展。轉移性前列腺癌的治療轉移性前列腺癌是嚴重影響患者預后的重要疾病階段。在歐美人群中，轉移性前列腺癌僅占新發(fā)前列腺癌的5%~6%，而在我國，這一比例則高達54%。雄激素剝奪治療（ADT）是晚期轉移性前列腺癌患者的主要全身性基礎治療，也是各種新型聯(lián)合治療方案的基礎。ADT治療包括多種實施方案，其中，單純去勢（外科或者藥物去勢）是最廣為接受的核心治療方式。近年來，出現(xiàn)了一系列突破性進展，主要是ADT與新型內分泌治療藥物或化療藥物的聯(lián)合使用，改善了轉移性前列腺癌的總體治療效果。盡管如此，各種新型聯(lián)合用藥方案帶來的相關藥物毒性反應及經(jīng)濟負擔需要加以重視，并作為臨床選擇的重要參考。轉移性前列腺癌患者轉移病灶的數(shù)目及腫瘤負荷與治療預后有關。隨著近幾年幾項大型臨床研究結果的公布，針對轉移性患者的評估分層方法逐漸應用于臨床。高轉移負荷與低轉移負荷，CHAARTED研究將高轉移負荷定義為內臟轉移，或者骨轉移病灶≥4個，其中至少有一處在脊柱或者骨盆以外。低轉移負荷定義為無內臟轉移，且骨轉移病灶≤3處。高危與低危疾病的定義也是源于大型臨床研究。LATITUDE研究將高危疾病定義為滿足以下3個危險因素中的2個：Gleason評分≥8分，骨轉移病灶≥3處，存在內臟轉移。低危疾病為具備不超過1個上述危險因素者。ADT治療ADT可采用手術去勢（雙側睪丸切除術）或藥物去勢。手術去勢是通過雙側睪丸切除，達到阻斷睪丸雄激素分泌的作用。手術相對簡單，成本低，不良反應小。手術后，血清睪酮水平迅速下降，通常在12小時以內，患者的睪酮可以達到去勢水平。當患者病情需要盡快降低睪酮，如骨轉移要脊髓等，雙側睪丸切除是一種合理的選擇。但與藥物去勢相比，手術去勢可能會給患者帶來負面的心理影響。藥物去勢的原理是通過影響下丘腦-垂體-性腺軸，減少睪丸產(chǎn)生的雄激素，常用藥物包括促黃體素釋放激素激動劑（LHRHa），或者促黃體素釋放激素拮抗劑（LHRH拮抗劑）。在開始應用LHRHa治療時，LHRHa與受體結合能夠引起黃體生成素（LH）與卵泡刺激素（FSH）釋放，進而引起睪酮水平的突然上升，導致閃爍現(xiàn)象，這種現(xiàn)象可能會刺激前列腺癌的生長，并引起骨痛、膀胱出口梗阻或脊髓神經(jīng)壓迫等癥狀加重。對于明顯轉移，且有可能因初期單純使用LHRHa治療引起睪酮急劇增加而出現(xiàn)相關癥狀的患者，在應用開始1周前，可應用經(jīng)典非甾體抗雄激素藥物，之后可聯(lián)合應用至4周左右。而LHRH拮抗劑能夠通過與LHRH受體迅速結合，降低LH與FSH的釋放，繼而抑制睪酮的水平，避免因睪酮升高導致疾病加重的現(xiàn)象，不必與抗雄激素一起給藥。目前國際上公認的去勢水平的定義是睪酮＜50ng/dL（1.735nmol/L），但實際上這一標準是多年前制定的，受限于當時的檢測技術水平。現(xiàn)有的方法證實手術去勢后睪酮的平均水平是15ng/dL，因此睪酮＜20ng/dL（0.694nmol/L）應該是比較合理的去勢水平。ADT期間睪酮下降到更低水平（深度降酮）與更佳的疾病預后和轉歸相關。睪酮管理貫穿前列腺癌診斷、評估、治療及預后評價多個過程，對于不同疾病階段的患者均具有重要臨床意義。治療期間睪酮一過性或持續(xù)性不能達到去勢水平稱為睪酮逃逸，可由多種因素導致，如飲食結構、代謝狀態(tài)、治療依從性差或注射操作失誤等。在重要的疾病階段起始點（確診、復發(fā)、新發(fā)、轉移等）和治療切換點（治愈性治療、ADT方法改變、化療等其他治療起始等）需檢測睪酮作為基線值，為后續(xù)診療提供參考。前列腺癌ADT期間和確診CRPC時，仍以睪酮水平＜50ng/dl（1.735nmol/L）為去勢標準；但ADT期間深度降酮即將睪酮抑制到＜20ng/dl（0.694nmol/L）的更低水平，應作為臨床更佳治療預后和調整治療的參考指標。ADT與其他藥物的聯(lián)合治療聯(lián)合化療多項有關去勢聯(lián)合多西他賽化療的隨機對照研究比較了單純去勢和聯(lián)合化療治療轉移性前列腺癌的臨床療效。CHAARTED試驗和STAMPEDE試驗結果顯示相比單純去勢，聯(lián)合化療可以顯著改善高腫瘤負荷患者的總體預后。因此，去勢聯(lián)合多西他賽化療作為高腫瘤負荷患者的標準治療方案選擇之一。聯(lián)合阿比特龍阿比特龍為CYP17抑制劑，它的作用機制是抑制睪丸、腎上腺和前列腺癌腫瘤細胞產(chǎn)生雄激素。LATITUDE試驗和STAMPEDE試驗結果顯示，相比于單純去勢治療，聯(lián)合阿比特龍加潑尼松治療組能顯著改善高危患者預后，STAMPEDE試驗結果顯示去勢聯(lián)合阿比特龍同樣可以XX低危轉移性前列腺癌患者的總體生存期。因此，去勢聯(lián)合阿比特龍加潑尼松應作為轉移性前列腺癌患者的標準治療方式選擇之一。聯(lián)合恩扎盧胺恩扎盧胺是新型非甾體類抗雄藥物，通過阻斷雄激素與受體之間的結合、抑制雄激素受體的核移位、影響雄激素受體與DNA結合從而阻斷雄激素介導的轉錄，抑制整個雄激素受體信號傳導，從而抑制前列腺癌細胞的生長。兩項有關恩扎盧胺的大型隨機對照研究ENZAMET和ARCHES表明，去勢治療聯(lián)合恩扎盧胺，可以顯著改善影像學無疾病進展生存，XX患者總生存期。聯(lián)合阿帕他胺阿帕他胺是在結構與藥代動力學等方面與恩扎盧胺極其相似的新型雄激素拮抗劑，其對雄激素受體的親和力更高，而且不易透過血腦屏障，理論上不良反應略小。有關阿帕他胺的大型隨機對照研究TITAN表明，與安慰劑組相比患者總生存期顯著XX，影像學無疾病進展生存明顯改善。從現(xiàn)有的研究結果來看，去勢聯(lián)合新型內分泌藥物可以顯著改善轉移性激素敏感性前列腺癌的預后，這些藥物已經(jīng)獲得FDA批準，成為轉移性前列腺癌患者治療的標準方案之一。目前這幾種新型內分泌藥物的治療效果之間并無明顯差別。此外在聯(lián)合治療的情況下，尚無證據(jù)表明加用化療是否會提高生存期，但是可以肯定的是不良反應增加，因此目前新型抗雄藥物聯(lián)合化療只能在臨床試驗中應用。至于ADT聯(lián)合化療，還是ADT聯(lián)合新型內分泌治療這兩類治療方法之間也沒有頭對頭的比較，從各自的臨床研究數(shù)據(jù)看，生存期獲益相似，因此臨床上在選擇治療方案時，要兼顧患者意愿、特殊的不良反應、對化療的耐受性、以及藥物的可及性和費用等因素。聯(lián)合比卡魯胺或者氟他胺藥物或手術去勢聯(lián)合一種傳統(tǒng)抗雄激素制劑被稱為聯(lián)合雄激素阻斷。這種聯(lián)合用藥方案在國內仍有一定的應用。來自歐美人群的薈萃分析結果顯示，采用這種聯(lián)合雄激素阻斷方案，能夠較單純去勢治療，使5年生存率絕對值增加2.9%（從24.7%升高至27.6%）。因此目前國內仍把這種聯(lián)合治療作為可選方案之一。轉移性前列腺癌針對原發(fā)灶及轉移灶的局部治療近10多年來，多項回顧性研究報道了轉移性激素敏感性前列腺癌行原發(fā)灶手術或者放療，給患者帶來獲益。但并不是所有針對原發(fā)灶的治療都能對預后有幫助。有研究顯示，對于年輕且一般狀態(tài)好、低轉移腫瘤負荷和Gleason評分低的轉移性前列腺癌患者接受原發(fā)灶局部放射治療獲益的可能性相對大。因此，對于減瘤性前列腺切除術，建議采取臨床研究的方法謹慎開展。對于轉移灶將導致脊髓壓迫和病理性骨折等緊急并發(fā)癥的患者，在充分評估治療獲益與危害的前提下，與患者及家屬充分溝通，可考慮行轉移灶部位手術或者放射治療。去勢抵抗性前列腺癌的治療去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的定義CRPC是指睪酮達到去勢水平后（＜50ng/dL或1.7nmol/L），出現(xiàn)下面情況的一種：間隔1周以上連續(xù)3次PSA上升，２次升高均在PSA低點50%以上，并且PSA＞2ng/mL。影像學進展：新發(fā)病灶的出現(xiàn)，包括骨掃描提示2處或以上的新發(fā)骨轉移病灶，或者是應用RECIST標準評價的新發(fā)軟組織病灶。單純癥狀上進展不能夠診斷為CRPC，需要進一步的評估。診斷CRPC的關鍵兩點：⑴睪酮是否達到去勢水平；⑵達到去勢條件后，疾病是否持續(xù)進展。無癥狀非轉移性CRPC（nmCRPC）滿足以下條件即可被診斷為非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）：①血清睪酮維持在去勢水平以下：即血清睪酮水平＜50ng/dL或1.7nmol/L；②PSA進展：PSA值＞2ng/ml，間隔一周，連續(xù)3次較基礎升高＞50%；③傳統(tǒng)影像學檢查包括CT、MRI及骨掃描未發(fā)現(xiàn)遠處轉移。nmCRPC患者，尤其是PSA倍增時間在10個月之內，在疾病發(fā)展過程中很容易出現(xiàn)轉移并最終導致患者死亡。因此在nmCRPC階段，如果能夠推遲進入mCRPC的時間，那么最終會XX患者的總生存時間。最新的3項有關nmCRPC的臨床研究，改變了目前nmCRPC患者的標準治療方案。SPARTAN（阿帕他胺）研究、PROSPER（恩扎盧胺）研究以及ARAMIS（達羅他胺）研究，都以無轉移生存期作為主要研究終點，研究的患者人群為PSA倍增時間10個月之內的患者，其中有三分之二的患者倍增時間小于6個月。3項研究均顯示了顯著的無轉移生存期獲益，治療組與安慰劑組中位生存期分別為：SPARTAN（阿帕他胺）研究40.5個月與16.2個月；PROSPER（恩扎盧胺）研究36.6個月與14.7個月；ARAMIS（達羅他胺）研究40.4個月和18.4個月?；谝陨涎芯拷Y果，對于轉移風險較高的nmCRPC患者（PSA倍增時間10個月之內），建議在ADT治療的基礎上，聯(lián)合阿帕他胺、恩扎盧胺或者達羅他胺治療。阿帕他胺與恩扎盧胺已經(jīng)在前面介紹，這里不再贅述。達羅他胺是一種新型非甾體雄激素受體抑制劑，與其他兩種新型雄激素受體抑制劑相比具有獨特的分子結構和藥代動力學特性。達羅他胺與雄激素受體親和力高，與神經(jīng)遞質γ-氨基丁酸（GABA）的受體親和力低，血腦屏障透過率低，對體內代謝酶影響小，藥物相互作用可能性小。轉移性CRPC（mCRPC）的治療維持性去勢治療前列腺癌最終進入CRPC階段，僅有兩項研究證實了在二三線治療中維持去勢治療的較微弱的生存優(yōu)勢。然而在缺乏前瞻性研究的前提下，維持去勢治療可能獲得的收益超過治療可能帶來的風險，目前所有的臨床研究也都基于維持去勢水平，因此在這類患者人群中應維持去勢治療。新型內分泌藥物治療阿比特龍：COU-AA-302研究納入了既往未接受過化療的mCRPC患者。結果顯示阿比特龍可以顯著XX中位無影像學進展時間（16.5對8.2個月）和中位生存期（34.7對30.3個月）。此外阿比特龍可以減緩疼痛進展，推遲化療和阿片類藥物的使用。恩扎盧胺：PREVAIL研究同樣納入了既往未接受過化療的mCRPC患者。該研究在數(shù)據(jù)揭盲后進行了安慰劑組患者的交叉入組，5年長期隨訪結果顯示，恩扎盧胺可以顯著XX患者的生存期（36對31個月），死亡風險降低17%，在75歲以上人群中耐受性良好?；熞远辔魉悶榛A的化療也是mCRPC的標準治療方案之一。該方案是基于TAX327的研究結果。TAX327研究比較多西他賽（每3周或每周用藥一次）+潑尼松松與米托蒽醌+潑尼松的不同治療效果。多西他賽相比米托蒽醌獲得了更高的中位總體生存期（18.9對16.5個月）。這種生存獲益在XX隨訪期中得到維持。當然米托蒽醌+潑尼松方案，也是一種有效的治療選擇，可在一定程度上控制疾病進展，提高生活質量，特別是減輕疼痛。因此可以用于多西他賽無法耐受或者治療失敗的患者。卡巴他賽是一種半合成的紫衫烷衍生物。Ⅲ期FIRSTANA研究的結果表明，卡巴他賽對于未經(jīng)過化療的mCRPC患者具有臨床意義?？ò退惻c多西他賽治療方案的中位生存期相似，分別為24.5個月和24.3個月?？ò退惻c多西他賽相比，周圍神經(jīng)病變率較低。因此，不適合多西他賽方案化療或者已存在輕度周圍神經(jīng)病變的患者，可以考慮卡巴他賽方案化療。腫瘤疫苗2010年4月，Sipuleucel-T做為首個新型腫瘤免疫治療藥物獲得了FDA的批準。這種自體腫瘤“疫苗”，包括采集每一位患者的含有抗原呈遞細胞的白細胞，將這些細胞暴露于前列腺酸性磷酸酶粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（PAP-GM-CSF重組融合蛋白），然后將這些細胞重新回輸。有關Sipuleucel-T的Ⅲ期多中心隨機雙盲臨床試驗（D9902B）的結果顯示，Sipuleucel-T治療組的中位生存期為25.8個月，對照組為21.7個月。Sipuleucel-T治療使死亡風險降低了22%。PI3K/AKT通路抑制劑IpatasertibIpatasertib是一種PI3K/AKT通路抑制劑。mCRPC患者中PTEN缺失發(fā)生的比例約為40%-50%，PTEN缺失會導致AKT通路激活，患者預后變差。IPATential150是一個評估Ipatasertib聯(lián)合阿比特龍治療無癥狀或者輕微癥狀mCRPC患者的療效和安全性的Ⅲ期隨機雙盲研究。PTEN缺失的患者中位影像學無疾病進展生存期在Ipatasertib+阿比特龍組為18.5個月，單純阿比特龍組為16.5個月。不良反應的發(fā)生率分別為40%和23%，因不良反應導致的停藥率兩組分別為21%和5%。長期的生存期數(shù)據(jù)有待進一步驗證。mCRPC的二線治療卡巴他賽2010年6月，F(xiàn)DA批準卡巴他賽用于多西他賽化療失敗的mCRPC患者。在一項國際Ⅲ期隨機臨床試驗（TROPIC）中，與米托蒽醌組相比，卡巴他賽組的中位總生存期XX2.4個月。對于多西他賽治療失敗，且一種新型內分泌治療藥物（阿比特龍或者恩扎盧胺）失敗的患者，卡巴他賽同樣有一定的治療作用。Ⅲ期隨機安慰劑對照試驗CARD研究，評價了多西他賽且阿比特龍或者恩扎盧胺治療失敗后，應用卡巴他賽的治療效果。結果顯示卡巴他賽治療組影像學無疾病進展時間XX近1倍，降低36%的死亡風險。阿比特龍2011年4月，F(xiàn)DA批準了阿比特龍聯(lián)合低劑量強的松用于治療存在多西他賽治療失敗的mCRPC患者，這是基于一項Ⅲ期隨機安慰劑對照臨床試驗（COU-AA-301）的結果。阿比特龍和安慰劑組的中位生存期分別為15.8個月與11.2個月。阿比特龍組在影像學進展時間、PSA下降程度和疼痛緩解方面也有所改善。恩扎盧胺2012年8月，F(xiàn)DA批準恩扎盧胺用于治療多西他賽治療失敗的mCRPC患者，基于一項Ⅲ期隨機安慰劑對照試驗（AFFIRM）的結果。恩扎盧胺組和安慰劑組中位生存期分別為18.4個月和13.6個月。在不同的亞組中，包括內臟轉移的患者，生存期都有獲益。鐳-223鐳-223屬于α粒子靶向治療藥物，是目前唯一可以改善伴骨轉移的CRPC患者生存的核素治療藥物。鐳-223Ⅲ期臨床研究（ALSYMPCA）結果提示：治療組相較于安慰劑組可顯著改善化療失敗或者無法耐受化療的m