前列腺癌診療規(guī)范（2021年版）

前列腺癌診療規(guī)范一、概述前列腺癌是泌尿男性生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。2021年2月世界衛(wèi)生組織（WHO）國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)表的全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告2020年版（GLOBOCAN）顯示，2020年全球新發(fā)前列腺癌1，414，259例，占全身惡性腫瘤的7.3%，發(fā)病率僅次于乳腺癌和肺癌，位于第3位；前列腺癌死亡病例375，304例，占全身惡性腫瘤的3.8%，死亡率位居第8位。2019年1月國(guó)家癌癥中心公布了2015年我國(guó)惡性腫瘤最新發(fā)病率和死亡率情況，其中前列腺癌新發(fā)病例7.2萬(wàn)，發(fā)病率為10.23/10萬(wàn)，位居男性惡性腫瘤的第6位；死亡3.1萬(wàn)，死亡率為4.36/10萬(wàn)，位居男性惡性腫瘤的第10位。從世界范圍看，前列腺癌發(fā)病率有明顯的地理和種族差異，澳大利亞/新西蘭、北美及歐洲地區(qū)發(fā)病率高，發(fā)病率在85/10萬(wàn)以上；亞洲地區(qū)發(fā)病率最低，發(fā)病率在4.5/10萬(wàn)~10.5/10萬(wàn)。我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率雖遠(yuǎn)低于歐美國(guó)家，但近年來(lái)呈逐年上升趨勢(shì)。我國(guó)前列腺癌發(fā)病率增加的主要原因可能是：人口老齡化、人民生活方式改變以及前列腺特異抗原（prostate-specificantigen，PSA）等前列腺癌篩查方式的普及應(yīng)用。我國(guó)前列腺癌的另一特點(diǎn)是城市的發(fā)病率顯著高于農(nóng)村，2015年我國(guó)城市前列腺癌的發(fā)病率為13.44/10萬(wàn)，而農(nóng)村為6.17/10萬(wàn)。二、病因?qū)W前列腺癌的病因及發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，其確切病因尚不明確，病因?qū)W研究顯示前列腺癌與遺傳、年齡、外源性因素（如環(huán)境因素、飲食習(xí)慣）等有密切關(guān)系。遺傳因素及年齡前列腺癌的發(fā)病率在不同種族間有巨大的差別，黑人發(fā)病率最高，其次是白種人，亞洲人種發(fā)病率最低，提示遺傳因素是前列腺癌發(fā)病的最重要因素之一。流行病學(xué)研究顯示：一位直系親屬（兄弟或父親）患有前列腺癌，其本人患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加1倍以上；2個(gè)或2個(gè)以上直系親屬患前列腺癌，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增至5倍~11倍，有前列腺癌家族史的患者比無(wú)家族史的患者確診年齡約早6~7年。一項(xiàng)美國(guó)的研究表明，15.6%的前列腺癌患者發(fā)現(xiàn)有胚系基因致病性突變（BRCA1，BRCA2，HOXB13，MLH1，MSH2，PMS2，MSH6，EPCAM，ATM，CHEK2，NBN和TP53），而10.9%患者存在DNA修復(fù)基因的胚系致病性突變，如BRCA2（4.5%），CHEK2（2.2%），ATM（1.8%）和BRCA1（1.1%）。Gleason評(píng)分8分及以上的前列腺癌與DNA修復(fù)基因突變密切相關(guān)。前列腺癌的發(fā)病與年齡密切相關(guān)，其發(fā)病率隨年齡而增長(zhǎng)，年齡越大發(fā)病率越高，高發(fā)年齡為65~80歲。外源性因素流行病學(xué)資料顯示亞洲裔人群移居美國(guó)后前列腺癌發(fā)病率會(huì)明顯升高，提示地理環(huán)境及飲食習(xí)慣等外源性因素也影響前列腺癌的發(fā)病。目前，有關(guān)前列腺癌的外源性危險(xiǎn)因素仍在研究中，部分因素仍存在爭(zhēng)議。酒精攝入量過(guò)多是前列腺癌的高危因素，同時(shí)與前列腺特異性死亡率相關(guān)。過(guò)低或者過(guò)高的維生素D水平和前列腺癌的發(fā)病率有關(guān)，尤其是高級(jí)別前列腺癌。紫外線暴露可能會(huì)降低前列腺癌的發(fā)病率。研究發(fā)現(xiàn)維生素E和硒并不能影響前列腺癌的發(fā)病率。對(duì)于性腺功能減退的患者，補(bǔ)充雄激素并未增加前列腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。目前為止，尚無(wú)明確的藥物干預(yù)或者飲食方法來(lái)預(yù)防前列腺癌。三、病理分類(lèi)及分級(jí)系統(tǒng)前列腺癌主要好發(fā)于前列腺外周帶，約占70%，15%~25%起源于移行帶，其余5%~10%起源于中央帶，85%前列腺癌呈多灶性生長(zhǎng)特點(diǎn)。2016年WHO出版的《泌尿系統(tǒng)及男性生殖器官腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)》中，前列腺癌病理類(lèi)型包括腺癌（腺泡腺癌）、導(dǎo)管內(nèi)癌、導(dǎo)管腺癌、尿路上皮癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌以及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等等。其中前列腺腺癌占主要部分，因此通常我們所說(shuō)的前列腺癌是指前列腺腺癌。前列腺癌的病理分級(jí)分組前列腺腺癌的病理分級(jí)推薦使用Gleason評(píng)分系統(tǒng)。該評(píng)分系統(tǒng)把前列腺癌組織分為主要分級(jí)區(qū)和次要分級(jí)區(qū)，每區(qū)按5級(jí)評(píng)分，主要分級(jí)區(qū)和次要分級(jí)區(qū)的Gleason分級(jí)值相加得到總評(píng)分即為其分化程度。Gleason評(píng)分系統(tǒng)是目前世界范圍內(nèi)應(yīng)用最廣泛的前列腺腺癌的分級(jí)方法，自2004版發(fā)布以來(lái)經(jīng)歷了幾次修改，新版WHO分類(lèi)中對(duì)其進(jìn)行了詳細(xì)介紹，具體如下：①Gleason評(píng)分2～5分不適用于活檢標(biāo)本診斷中，且在其他方式切除標(biāo)本中也應(yīng)慎用；②篩狀腺體歸為Gleason4；③腎小球樣結(jié)構(gòu)的腺體應(yīng)為Gleason4；④黏液腺癌的分級(jí)應(yīng)根據(jù)其生長(zhǎng)方式進(jìn)行判斷，而不是均歸為Gleason4；⑤Gleason4除包括篩狀結(jié)構(gòu)和腎小球結(jié)構(gòu)外，一些分化較差的腺體和融合的腺體也應(yīng)歸為Gleason4；⑥出現(xiàn)粉刺樣壞死即可為Gleason5；⑦導(dǎo)管腺癌中的篩狀和乳頭狀為Gleason4，PIN樣導(dǎo)管腺癌則歸入Gleason3，伴有壞死者為Gleason5；⑧在高級(jí)別腺癌中，如果低級(jí)別成分＜5%可以被忽視。相反，在穿刺活檢標(biāo)本中，若有高級(jí)別成分存在，無(wú)論其比例多少，均應(yīng)計(jì)入評(píng)分。而在根治標(biāo)本中，如按之前標(biāo)準(zhǔn)在Gleason評(píng)分為7分（4＋3）的組織中發(fā)現(xiàn)＞5%的Gleason5的成分，應(yīng)最終評(píng)分為Gleason9分（4＋5）；⑨無(wú)論在穿刺活檢還是根治標(biāo)本中，評(píng)分為Gleason7分的診斷均建議列出Gleason4級(jí)成分所占的比例，因?yàn)槠渑c患者的治療策略有關(guān)。新版WHO提出的前列腺癌新的分級(jí)分組是基于2014年國(guó)際泌尿病理協(xié)會(huì)（ISUP）共識(shí)會(huì)議上提出的一種新的分級(jí)系統(tǒng)，并稱(chēng)之為前列腺癌分級(jí)分組（GradingGroups）系統(tǒng)，該系統(tǒng)根據(jù)Gleason總評(píng)分和疾病危險(xiǎn)度的不同將前列腺癌分為5個(gè)不同的組別：ISUP1級(jí)：Gleason評(píng)分≤6，僅由單個(gè)分離的、形態(tài)完好的腺體組成。ISUP2級(jí)：Gleason評(píng)分3+4=7，主要由形態(tài)完好的腺體組成，伴有較少的形態(tài)發(fā)育不良腺體/融合腺體/篩狀腺體組成。ISUP3級(jí)：Gleason評(píng)分4+3=7，主要由發(fā)育不良的腺體/融合腺體/篩狀腺體組成，伴少量形態(tài)完好的腺體。ISUP4級(jí)：Gleason評(píng)分4+4=8、3+5=8、5+3=8，僅由發(fā)育不良的腺體/融合腺體/篩狀腺體組成；或者以形態(tài)完好的腺體為主伴少量缺乏腺體分化的成分組成；或者以缺少腺體分化的成分為主伴少量形態(tài)完好的腺體組成。ISUP5級(jí)：Gleason評(píng)分9-10，缺乏腺體形成結(jié)構(gòu)（或伴壞死），伴或不伴腺體形態(tài)發(fā)育不良/融合腺體/篩狀腺體。前列腺癌的分期前列腺癌分期最廣泛采用的是美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC）制訂的TNM分期系統(tǒng)，2018年開(kāi)始采用第8版。前列腺癌分期的目的是指導(dǎo)選擇治療方法和評(píng)價(jià)預(yù)后。主要通過(guò)直腸指診（digitalrectalexamination，DRE）、PSA、穿刺活檢陽(yáng)性針數(shù)和部位、核素全身骨顯像、前列腺M(fèi)RI或前列腺CT以及淋巴結(jié)清掃來(lái)明確臨床和病理分期。T分期表示原發(fā)腫瘤的局部情況，主要通過(guò)DRE、前列腺M(fèi)RI、前列腺穿刺陽(yáng)性活檢數(shù)目和部位確定。N分期表示區(qū)域淋巴結(jié)情況，CT、MRI及超聲檢查可明確，臨床分期低于T2、PSA＜20ng/ml和Gleason評(píng)分＜6的患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率小于10%。通過(guò)開(kāi)放途徑或腹腔鏡進(jìn)行盆腔淋巴結(jié)清掃能從病理上準(zhǔn)確了解淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。M分期主要是表示有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。包括盆腔以外的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移或者其他器官轉(zhuǎn)移。核素全身骨顯像是診斷骨轉(zhuǎn)移的主要檢查方法。患者前列腺癌確診后，尤其對(duì)Gleason評(píng)分＞7或PSA＞20ng/ml的患者，應(yīng)行骨顯像檢查，骨顯像發(fā)現(xiàn)骨可疑病灶時(shí)可選擇X線檢查、MRI或/和CT等檢查明確診斷。表1.前列腺癌TNM分期系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤（T）臨床（cT）TX原發(fā)腫瘤無(wú)法評(píng)估T0沒(méi)有原發(fā)腫瘤證據(jù)T1不能被捫及和影像無(wú)法發(fā)現(xiàn)的臨床隱匿性腫瘤T1a在5%或更少的切除組織中偶然的腫瘤病理發(fā)現(xiàn)T1b在5%以上的切除組織中偶然的腫瘤病理發(fā)現(xiàn)T1c穿刺活檢證實(shí)的腫瘤（如由于PSA升高），累及單側(cè)或者雙側(cè)葉，但不可捫及T2腫瘤可捫及，局限于前列腺之內(nèi)T2a腫瘤限于單側(cè)葉的二分之一或更少T2b腫瘤侵犯超過(guò)單側(cè)葉的二分之一，但僅限于一葉T2c腫瘤侵犯兩葉T3腫瘤侵犯包膜外，但未固定也未侵犯臨近結(jié)構(gòu)T3a包膜外侵犯（單側(cè)或雙側(cè)）T3b腫瘤侵犯精囊（單側(cè)或雙側(cè)）T4腫瘤固定或侵犯除精囊外的其它鄰近組織結(jié)構(gòu)：如外括約肌、直腸、膀胱、肛提肌和/或盆壁。病理（pT）*pT2局限于器官內(nèi)pT3前列腺包膜外受侵pT3a前列腺包膜外受侵（單側(cè)或者雙側(cè)），或顯微鏡下可見(jiàn)侵及膀胱頸pT3b侵犯精囊pT4腫瘤固定或侵犯除精囊外的其它鄰近組織結(jié)構(gòu)：如外括約肌、直腸、膀胱、肛提肌和/或盆壁。*注：沒(méi)有病理學(xué)T1分類(lèi)。**注：切緣陽(yáng)性，由R1表示，提示可能存在顯微鏡下殘余病灶。區(qū)域淋巴結(jié)（N）NX區(qū)域淋巴結(jié)無(wú)法評(píng)估N0無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）*M0無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1a非區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移M1b骨轉(zhuǎn)移M1c其他部位轉(zhuǎn)移，有或無(wú)骨轉(zhuǎn)移*注：如果存在1處以上的轉(zhuǎn)移，則按最晚期分類(lèi)M1c為最晚期。局部或局部晚期前列腺患者風(fēng)險(xiǎn)分組目前，歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)（EAU）的局部或局部晚期前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)系統(tǒng)在國(guó)際上應(yīng)用的比較廣泛，該系統(tǒng)主要基于D’Amico分類(lèi)系統(tǒng)。這類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，主要是基于接受了根治性前列腺切除或者外放療治療后的患者出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)度。低危組：PSA＜10ng/mL，并且Gleason評(píng)分＜7（ISUP1級(jí)），并且臨床分期cT1-T2a。中危組：PSA10-20ng/mL，或者Gleason評(píng)分7分（ISUP2/3級(jí)），或者cT2b。高危組：PSA＞20ng/mL，或者Gleason評(píng)分＞7分（ISUP4/5級(jí)），或者cT2c。高危局部晚期：任何PSA，任何Gleason評(píng)分，cT3-T4，或臨床診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。此外，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）前列腺癌指南中也有類(lèi)似的危險(xiǎn)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，制定得更加細(xì)致、分級(jí)更多，目的也是通過(guò)更加細(xì)致的患者分層，進(jìn)行不同的治療方案選擇。極低危：T1c，Gleason評(píng)分≤6/Gleason1級(jí)，PSA＜10ng/ml，前列腺活檢陽(yáng)性針數(shù)少于3個(gè)，每針癌灶≤50%，PSA密度＜0.15ng/ml/g。低危：T1-T2a，Gleason評(píng)分≤6/Gleason1級(jí)，PSA＜10ng/ml。中度偏好：T2b-T2c，或Gleason評(píng)分3+4=7/Gleason2級(jí)，或PSA10-20ng/mL但是前列腺活檢陽(yáng)性針數(shù)少于50%。中度偏差：T2b-T2c，或Gleason評(píng)分3+4=7/Gleason2級(jí)，或Gleason評(píng)分4+3=7/Gleason3級(jí)，或PSA10-20ng/ml。高危：T3a或Gleason評(píng)分8/Gleason4級(jí)，或Gleason評(píng)分9-10/Gleason5級(jí)，或PSA＞20ng/ml。極高危：T3b-T4，或主要Gleason模式為5，或穿刺活檢有4針以上Gleason評(píng)分8-10/Gleason4或5級(jí)。四、診斷評(píng)價(jià)監(jiān)測(cè)篩查與早期診斷前列腺癌的篩查在歐美國(guó)家曾經(jīng)廣泛開(kāi)展。XX，美國(guó)前列腺癌的死亡率在近些年有所下降，部分原因應(yīng)歸功于廣泛嚴(yán)格的前列腺癌篩查政策。當(dāng)然，隨著越來(lái)越多的晚期前列腺癌被發(fā)現(xiàn)并治療后，早期前列腺癌的比例越來(lái)越高，可能存在少部分過(guò)度診斷以及過(guò)度治療的問(wèn)題。因此，目前在歐美國(guó)家有關(guān)基于全體人群的前列腺癌篩查也存在很大的爭(zhēng)議，有些政策指南會(huì)有截然相反的情況。然而在我國(guó)，由于未曾開(kāi)始過(guò)大規(guī)模的前列腺癌篩查，人群中應(yīng)該有相當(dāng)數(shù)量的高侵襲性或晚期前列腺癌病例。因此在我國(guó)現(xiàn)階段，開(kāi)展前列腺癌篩查是非常有必要的。推薦對(duì)于50歲以上，或者是有前列腺癌家族史的45歲以上男性，在充分告知篩查風(fēng)險(xiǎn)的前提下，進(jìn)行以前列腺特異抗原（PSA）檢測(cè)為基礎(chǔ)的前列腺癌篩查。PSA是前列腺腺泡和導(dǎo)管上皮細(xì)胞合成分泌的一種具有絲氨酸蛋白酶活性的單鏈糖蛋白，主要存在于精液中，參與精液的液化過(guò)程。正常生理?xiàng)l件下，PSA主要局限于前列腺組織中，血清中PSA維持在低濃度水平。血清中PSA有兩種存在形式，一部分（10%～40%）為游離PSA（f-PSA）；一部分（60%～90%）與α1-抗糜蛋白酶（PSA-ACT）、少量與α-2-巨球蛋白等結(jié)合，稱(chēng)為復(fù)合PSA（c-PSA）。通常以f-PSA與復(fù)合PSA的總和稱(chēng)為血清總PSA（t-PSA）。當(dāng)前列腺發(fā)生癌變時(shí)，正常組織破壞后，大量PSA進(jìn)入機(jī)體的血液循環(huán)使血清中PSA升高。PSA半衰期為2～3天。PSA結(jié)果的判定：血清總PSA（tPSA）＞4ng/ml為異常，初次PSA異常者需要復(fù)查?；颊哐錚SA水平受年齡和前列腺大小等因素的影響。血清總PSA在4～10ng/ml時(shí)，fPSA具有一定的輔助診斷價(jià)值。因?yàn)榛颊哐錰PSA水平與前列腺癌的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，當(dāng)fPSA/tPSA＜0.1，患前列腺癌的概率為56%，而當(dāng)fPSA/tPSA＞0.25，其概率僅為8%。我國(guó)推薦fPSA/tPSA＞0.16作為正常參考值。若患者tPSA水平在4～10ng/ml，而fPSA/tPSA＜0.16應(yīng)建議進(jìn)行前列腺穿刺活檢。此外，通過(guò)超聲或者其他方法測(cè)定前列腺體積，再計(jì)算PSA密度（PSAD），PSAD越大，具有臨床意義的前列腺癌的可能性越大。再有，也可以通過(guò)不同時(shí)間PSA值計(jì)算出PSA速度（PSAV）以及PSA倍增時(shí)間（PSADT）。這兩項(xiàng)指標(biāo)對(duì)于判斷預(yù)后具有一定的作用，在診斷開(kāi)始階段，由于干擾因素較多，意義相對(duì)較小。由于PSA的腫瘤特異性不高，學(xué)者們一直在尋找新的前列腺癌特異性腫瘤標(biāo)志物。近年來(lái)，PSA同源異構(gòu)體２（p2PSA）及其衍生物前列腺健康指數(shù)（PHI）逐漸受到關(guān)注。研究結(jié)果表明，p2PSA與高分級(jí)前列腺癌相關(guān)，特別是對(duì)于tPSA為４～10ng/ml的人群而言，PHI診斷前列腺癌的效力優(yōu)于tPSA，可以減少不必要的前列腺穿刺活檢。通過(guò)tPSA、fPSA和p2PSA計(jì)算PHI，公式如下：PHI=p2PSA/fPSAx√tPSA此外4種激肽釋放酶分?jǐn)?shù)檢測(cè)（fourkallikreinscoretest，4Kscore），通過(guò)聯(lián)合測(cè)定tPSA、fPSA/tPSA、完整PSA和激肽釋放酶樣多肽酶（hK2），并考慮患者的年齡、DRE和既往穿刺結(jié)果而得出，其目的在于減少不必要的前列腺穿刺活檢?；驒z測(cè)越來(lái)越多的證據(jù)支持，在前列腺癌的早期診斷以及晚期腫瘤綜合治療階段，基因檢測(cè)具有非常重要的作用。在綜合國(guó)內(nèi)外最新指南共識(shí)的基礎(chǔ)上，為進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)前列腺癌基因檢測(cè)的對(duì)象、內(nèi)容、技術(shù)、數(shù)據(jù)處理和解讀，國(guó)內(nèi)專(zhuān)家達(dá)成一定共識(shí)。推薦有意愿的受檢者進(jìn)行基因檢測(cè)以指導(dǎo)治療決策或以遺傳咨詢?yōu)槟康倪M(jìn)行基因檢測(cè)。不同病情和治療階段的前列腺癌患者的基因突變特征各異，基于前列腺癌臨床實(shí)踐及藥物研發(fā)現(xiàn)狀，推薦以“提供遺傳咨詢”和“治療決策”為目的的第二代測(cè)序技術(shù)進(jìn)行基因突變檢測(cè)。提供遺傳咨詢?cè)u(píng)估是否需要進(jìn)行基因檢測(cè)，要結(jié)合前列腺癌患者的家族史、臨床及病理學(xué)特征。其中家族史需要考慮：①是否有直系親屬如兄弟、父親或其他家族成員在60歲前診斷為前列腺癌或因前列腺癌死亡；②是否在同系家屬中具有3名及以上包括膽管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、腎癌、黑色素瘤、小腸癌及尿路上皮癌的患者，特別是其確診年齡≤50歲；③患者個(gè)人是否有男性乳腺癌或胰腺癌病史；④是否已知家族攜帶相關(guān)胚系致病基因突變。BRCA1/2基因有害突變的攜帶者在65歲之前罹患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，特別是BRCA2胚系突變患者有更高的早發(fā)前列腺癌和前列腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于初診未進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、極低風(fēng)險(xiǎn)至中風(fēng)險(xiǎn)的前列腺癌患者，其家族史的獲得及遺傳咨詢是檢測(cè)前的必要步驟：對(duì)于具有明確相關(guān)家族史、已知家族成員攜帶胚系致病基因突變的上述風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別患者，推薦進(jìn)行DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因（特別是BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的胚系變異檢測(cè)；對(duì)于家族史不詳?shù)纳鲜鲲L(fēng)險(xiǎn)級(jí)別患者，需要結(jié)合臨床特征進(jìn)行遺傳咨詢后綜合判斷是否有必要進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)、極高風(fēng)險(xiǎn)、局部進(jìn)展及轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，推薦進(jìn)行DNA修復(fù)基因（特別是BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的胚系變異檢測(cè)。治療決策對(duì)于所有轉(zhuǎn)移性激素抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，推薦進(jìn)行至少包含HRR基因胚系及體系變異的檢測(cè)，并可以考慮行微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatelliteinstability，MSI）和DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷（DNAmismatchrepairdeficiency，dMMR）檢測(cè)。如腫瘤組織檢測(cè)已發(fā)現(xiàn)與腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)基因突變而缺乏胚系變異驗(yàn)證的前列腺癌患者，建議遺傳咨詢后再考慮是否進(jìn)行檢測(cè)。根據(jù)檢測(cè)目的需要區(qū)分胚系（germline，來(lái)源于父母生殖細(xì)胞的變異，可通過(guò)生殖細(xì)胞繼續(xù)遺傳給子代）或體系（somatic，機(jī)體細(xì)胞后天產(chǎn)生的基因變異）變異檢測(cè)。其中使用受試者的血液（優(yōu)先考慮）、唾液、口腔拭子等樣本可進(jìn)行胚系變異檢測(cè)；而受試者腫瘤組織（如新鮮腫瘤組織、石蠟包埋組織切片等）或循環(huán)腫瘤DNA（circulatingtumorDNA，ctDNA）則可進(jìn)行胚系+體系變異檢測(cè)，在腫瘤組織或ctDNA檢測(cè)的基礎(chǔ)上，必要時(shí)需要進(jìn)行胚系基因變異驗(yàn)證（或同時(shí)進(jìn)行胚系基因變異檢測(cè)）。由于前列腺癌中體系突變的存在（尤其是HRR基因），單純的胚系突變檢測(cè)不足以反映腫瘤實(shí)際的基因突變狀態(tài)。臨床診斷方法直腸指診前列腺癌多發(fā)生于前列腺外周帶，直腸指診（DRE）對(duì)前列腺癌的早期診斷和分期具有重要參考價(jià)值。前列腺癌的典型表現(xiàn)是可觸及前列腺堅(jiān)硬結(jié)節(jié)，邊界欠清，無(wú)壓痛。若未觸及前列腺結(jié)節(jié)也不能排除前列腺癌，需要結(jié)合PSA及影像學(xué)檢查等綜合考慮。DRE擠壓前列腺可導(dǎo)致PSA入血，影響血清PSA值的準(zhǔn)確性，因此DRE應(yīng)在患者抽血化驗(yàn)PSA后進(jìn)行。前列腺磁共振檢查（MRI）MRI檢查是診斷前列腺癌及明確臨床分期的最主要方法之一。主要依靠T2加權(quán)像和強(qiáng)化特征，前列腺癌的特征性表現(xiàn)是前列腺外周帶T2加權(quán)像中有低信號(hào)病變，與正常高信號(hào)的外周帶有明顯差異。另外，腫瘤區(qū)域往往呈現(xiàn)早期強(qiáng)化的特點(diǎn)。前列腺M(fèi)RI可顯示前列腺癌外周包膜的完整性、是否侵犯前列腺周?chē)窘M織、膀胱及精囊等器官；預(yù)測(cè)包膜或包膜外侵犯的準(zhǔn)確率達(dá)70%～90%，有無(wú)精囊受侵犯的準(zhǔn)確率90%；MRI可顯示盆腔淋巴結(jié)受侵犯情況及骨轉(zhuǎn)移病灶，對(duì)前列腺癌的臨床分期具有重要的作用。多參數(shù)MRI（mpMRI）在前列腺癌的診斷和分期中應(yīng)用越來(lái)越多。mpMRI影像要包括T2加權(quán)像，彌散成像（DWI），以及動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)像（DCE）。此外，高質(zhì)量mpMRI需要3.0T磁體。檢查時(shí)是否需要直腸內(nèi)線圈仍存在爭(zhēng)議。在前列腺癌診斷和治療的不同階段都可以應(yīng)用mpMRI。首先，mpMRI有助于檢測(cè)較大的低分化癌（即Gleason評(píng)分≥7/Gleason分級(jí)分組2級(jí)及以上）。mpMRI已被納入核磁-超聲（MRI-TRUS）融合靶向活檢方案，這種方案實(shí)現(xiàn)了用更少的穿刺活檢針數(shù)診斷出更多高級(jí)別癌，同時(shí)減少低級(jí)別和臨床無(wú)意義癌的檢出。其次，mpMRI在包膜外是否受侵（T分期）等方面提供幫助，在低風(fēng)險(xiǎn)患者中有較高的陰性預(yù)測(cè)值，結(jié)果可為保留神經(jīng)手術(shù)的決策提供信息。再次，mpMRI在盆腔淋巴結(jié)評(píng)估方面與CT相當(dāng)。最后，對(duì)于骨轉(zhuǎn)移的檢測(cè)，mpMRI優(yōu)于骨掃描，具有98%~100%的靈敏度和98%~100%的特異性。磁共振光譜學(xué)檢查（magneticresonancespectroscopy，MRS）是根據(jù)前列腺癌組織中枸櫞酸鹽、膽堿和肌酐的代謝與前列腺增生、正常組織中的差異呈現(xiàn)出不同的光譜線來(lái)反映機(jī)體內(nèi)細(xì)胞的代謝變化，可彌補(bǔ)常規(guī)MRI的不足，對(duì)前列腺癌的早期診斷也具有一定的參考價(jià)值。PET-CT的應(yīng)用C-11膽堿PET/CT已被用于檢測(cè)和區(qū)分前列腺癌和良性病變。這項(xiàng)技術(shù)在生化失敗再分期患者中的敏感性和特異性分別為85%和88%。C-11膽堿PET/CT可能有助于檢測(cè)這些患者中的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。前列腺特異性膜抗原（prostate-specificmembraneantigen，PSMA）在前列腺癌細(xì)胞表面特異性高表達(dá)，使其在前列腺癌分子影像學(xué)及靶向治療領(lǐng)域具有極為重要的研究?jī)r(jià)值，特別是核素標(biāo)記PSMA小分子抑制劑已在前列腺癌的分子影像學(xué)診斷方面顯示出較好的臨床應(yīng)用前景。68Ga-PSMAPET/CT顯像對(duì)前列腺癌患者診斷的靈敏度為86%，特異度為86%；針對(duì)前列腺癌病灶的靈敏度為80%，特異度為97%。68Ga-PSMAPET/CT對(duì)前列腺癌的診斷準(zhǔn)確性遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)影像學(xué)檢查，XX磁共振、CT及前列腺超聲。前列腺穿刺活檢前列腺初次穿刺指征和禁忌證前列腺穿刺指征包括：①直腸指診（digitalrectalexamination，DRE）發(fā)現(xiàn)前列腺可疑結(jié)節(jié)，任何PSA值；②經(jīng)直腸超聲（TRUS）或MRI發(fā)現(xiàn)可疑病灶，任何PSA值；③PSA＞10ng/ml；④PSA4～10ng/ml，f/tPSA可疑或PSAD值可疑。前列腺穿刺的禁忌證包括：①處于急性感染期、發(fā)熱期；②有高血壓危象；③處于心臟功能不全失代償期；④有嚴(yán)重出血傾向的疾?。虎萏幱谔悄虿⊙遣环€(wěn)定期；⑥有嚴(yán)重的內(nèi)、外痔，肛周或直腸病變。前列腺穿刺活檢術(shù)的實(shí)施1.穿刺術(shù)前常規(guī)檢查：因前列腺穿刺活檢術(shù)會(huì)引起前列腺局部MRI影像的改變，故如需通過(guò)MRI評(píng)估臨床分期，通常建議在前列腺穿刺活檢前進(jìn)行。2.預(yù)防性抗生素的應(yīng)用：經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢術(shù)之前，應(yīng)常規(guī)口服或靜脈預(yù)防性應(yīng)用抗生素，喹諾酮類(lèi)抗生素是首選，經(jīng)會(huì)陰前列腺穿刺前不需要預(yù)防性應(yīng)用抗生素。3.腸道準(zhǔn)備：經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢前清潔腸道是常規(guī)操作，開(kāi)塞露可代替灌腸，建議穿刺前碘伏清潔腸道。4.圍手術(shù)期抗凝及抗血小板藥物的使用：對(duì)于有心腦血管病風(fēng)險(xiǎn)、支架植入病史的長(zhǎng)期口服抗凝或抗血小板藥物的患者，圍手術(shù)期應(yīng)綜合評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)及心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，慎重決定相關(guān)藥物的使用。5.穿刺針數(shù)和部位：建議前列腺體積為30～40ml的患者，需接受不少于8針的穿刺活檢，推薦10～12針系統(tǒng)穿刺作為基線（初次）前列腺穿刺策略。穿刺針數(shù)的增加不顯著增加并發(fā)癥的發(fā)生率。飽和穿刺可作為一種穿刺策略。重復(fù)穿刺當(dāng)?shù)?次前列腺穿刺結(jié)果為陰性，但DRE、復(fù)查PSA或其他衍生物水平提示可疑前列腺癌時(shí)，可考慮再次行前列腺穿刺。如具有以下情況需要重復(fù)穿刺：①首次穿刺病理發(fā)現(xiàn)非典型性增生或高級(jí)別PIN，尤其是多針病理結(jié)果如上；②復(fù)查PSA＞10ng/ml；③復(fù)查PSA4～10ng/ml、%fPSA、PSAD值、DRE或影像學(xué)表現(xiàn)異常，如TRUS或MRI檢查提示可疑癌灶，可在影像融合技術(shù)下行興趣點(diǎn)的靶向穿刺；④PSA4～10ng/ml，%fPSA、PSAD值、DRE、影像學(xué)表現(xiàn)均正常的情況下，每3個(gè)月復(fù)查PSA。如PSA連續(xù)2次＞10ng/ml，或PSA速率（PSAV）＞0.75ng/ml，需要重復(fù)穿刺。重復(fù)穿刺前除常規(guī)檢查外，推薦行多mpMRI檢查，基于多mpMRI的靶向穿刺可顯著提高重復(fù)穿刺陽(yáng)性率并避免漏診高危前列腺癌。關(guān)于重復(fù)穿刺的時(shí)機(jī)，兩次穿刺間隔時(shí)間尚有爭(zhēng)議，建議3個(gè)月或更長(zhǎng)，待組織結(jié)構(gòu)完全恢復(fù)。重復(fù)穿刺前如影像學(xué)發(fā)現(xiàn)可疑灶，應(yīng)對(duì)可疑灶行靶向穿刺。前列腺系統(tǒng)穿刺的局限性及新策略經(jīng)直腸或經(jīng)會(huì)陰前列腺系統(tǒng)穿刺活檢術(shù)的主要局限在于假陰性、漏診高危前列腺癌和過(guò)度診斷。如何在提高穿刺陽(yáng)性率的同時(shí)避免過(guò)度診斷是前列腺癌早期診斷中面臨的巨大挑戰(zhàn)。近年來(lái)，基于超聲增強(qiáng)造影、超聲彈性成像和mpMRI的靶向前列腺穿刺活檢術(shù)在發(fā)現(xiàn)有臨床意義前列腺癌、避免過(guò)度診斷方面展現(xiàn)了明顯的優(yōu)勢(shì)。MRI引導(dǎo)的靶向穿刺可在MRI引導(dǎo)下直接對(duì)可疑灶進(jìn)行取材，其精確性最高。已有多項(xiàng)研究顯示，MRI引導(dǎo)前列腺穿刺活檢可以提高重復(fù)穿刺時(shí)高級(jí)別前列腺癌的檢出率。但操作相對(duì)復(fù)雜，且價(jià)格昂貴，有一定推廣難度。MRI/TRUS融合技術(shù)結(jié)合了MRI定位的精度與經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)穿刺的便利，在顯著提高穿刺陽(yáng)性率的同時(shí)，能夠增加發(fā)現(xiàn)有臨床意義的前列腺癌的比例并避免發(fā)現(xiàn)無(wú)臨床意義的前列腺癌，與MRI下的穿刺相比操作更加便利。五、前列腺癌的治療觀察等待（watchfulwaiting）與主動(dòng)監(jiān)測(cè)（activesurveillance）觀察等待包括前列腺癌病程監(jiān)測(cè)，以期在癥狀出現(xiàn)、檢查結(jié)果改變或PSA提示即將出現(xiàn)癥狀時(shí)能及時(shí)提供姑息治療。因此，觀察不同于主動(dòng)監(jiān)測(cè)。觀察的目的是在前列腺癌不太可能導(dǎo)致死亡或顯著發(fā)病時(shí)，通過(guò)避免非治愈性治療保持患者的生活質(zhì)量。觀察的主要優(yōu)勢(shì)是避免不必要的治療（如雄激素剝奪治療，androgendeprivationtherapy，ADT）可能引起的副作用。一般適用于預(yù)期壽命小于10年的各期別患者。主動(dòng)監(jiān)測(cè)包括對(duì)疾病進(jìn)程的主動(dòng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，以期在發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展時(shí)能及時(shí)采取以根治為目的的干預(yù)措施，主要適用于預(yù)期壽命10年以上的低危前列腺癌患者，目的是在不影響總生存期的前提下，推遲可能的治愈性治療從而減少治療可能引起的副作用。由于這類(lèi)患者有著更長(zhǎng)的預(yù)期壽命，因此應(yīng)當(dāng)對(duì)他們進(jìn)行密切隨訪，包括DRE、PSA、mpMRI以及重復(fù)穿刺等，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，應(yīng)立即開(kāi)始治療以免錯(cuò)過(guò)治愈機(jī)會(huì)。主動(dòng)監(jiān)測(cè)的患者入選標(biāo)準(zhǔn)包括：預(yù)期壽命10年以上，腫瘤分期cT1或cT2，PSA≤10ng/mL，活檢Gleason評(píng)分≤6，陽(yáng)性針數(shù)≤2個(gè)，每個(gè)穿刺標(biāo)本中腫瘤所占比例≤50%。對(duì)這類(lèi)患者實(shí)施主動(dòng)監(jiān)測(cè)前，要與患者充分溝通根治性手術(shù)和根治性放療的情況，告知患者在未來(lái)的某個(gè)階段可能要接受根治性的手術(shù)或者放療。隨訪過(guò)程中要進(jìn)行DRE（至少每年1次）、PSA（至少每半年1次）、mpMRI以及重復(fù)穿刺（至少每3-5年1次）等檢查。當(dāng)重復(fù)活檢后的病理發(fā)生變化時(shí)，如Gleason評(píng)分、陽(yáng)性針數(shù)或者腫瘤所占體積，以及T分期進(jìn)展，則應(yīng)將主動(dòng)監(jiān)測(cè)調(diào)整為積極治療。在選擇觀察等待及主動(dòng)監(jiān)測(cè)前，應(yīng)充分告知可能的獲益及風(fēng)險(xiǎn)，得到患者及家屬的理解和配合。根治性前列腺切除術(shù)根治性前列腺切除術(shù)的目的是徹底清除腫瘤，同時(shí)保留控尿功能，盡可能的保留勃起功能。手術(shù)可以采用開(kāi)放、腹腔鏡以及機(jī)器人輔助腹腔鏡等方式。機(jī)器人輔助腹腔鏡根治性前列腺切除術(shù)可以縮短手術(shù)時(shí)間，減少術(shù)中失血。無(wú)論何種手術(shù)方式，對(duì)于年手術(shù)例數(shù)較多的醫(yī)院以及經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生，術(shù)后病理切緣陽(yáng)性的比例較低，對(duì)腫瘤的控制更好。術(shù)前的盆底肌鍛煉對(duì)于術(shù)后3個(gè)月的尿控恢復(fù)有幫助。治療方式的選擇應(yīng)基于多學(xué)科醫(yī)生與患者的充分交流，包括泌尿外科、放療科、腫瘤內(nèi)科以及影像科，內(nèi)容應(yīng)包括各種治療方式的獲益以及可能的并發(fā)癥。根治術(shù)前內(nèi)分泌新輔助治療的作用，一般為術(shù)前應(yīng)用3個(gè)月的時(shí)間，有一些隨機(jī)對(duì)照的研究探討其作用。術(shù)前內(nèi)分泌新輔助治療可以降低pT3的發(fā)生率，降低切緣陽(yáng)性的發(fā)生率，減少陽(yáng)性淋巴結(jié)的發(fā)生率。治療時(shí)間越長(zhǎng)（最長(zhǎng)8個(gè)月），以上的獲益更顯著。但是由于無(wú)PSA復(fù)發(fā)生存及腫瘤特異性生存無(wú)改善，因此術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療目前不能成為標(biāo)準(zhǔn)的臨床實(shí)踐，可以在某些特定的人群中開(kāi)展。低危前列腺癌由于根治性前列腺切除術(shù)圍手術(shù)期存在并發(fā)癥的可能，根治性前列腺切除術(shù)應(yīng)用于預(yù)期壽命10年以上的患者。有研究指出，接受根治性前列腺切除術(shù)患者的15年前列腺癌特異性死亡率低達(dá)12%，而低危患者僅為5%。一項(xiàng)在695例早期前列腺癌患者（大多數(shù)為T(mén)2期）中實(shí)施的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，對(duì)比了根治性前列腺切除術(shù)和觀察等待兩種方法的治療效果。經(jīng)過(guò)12.8年的中位隨訪時(shí)間后，根治性前列腺切除術(shù)組患者的腫瘤特異性生存率、總生存率以及轉(zhuǎn)移和局部進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)了顯著改善。在23年的隨訪中死亡率顯著降低，絕對(duì)差異為11%?？傮w上需要治療8例患者以防止1例死亡；而對(duì)于65歲以下的患者，需要治療4例患者而防止1例死亡。該研究結(jié)果支持根治性前列腺切除術(shù)作為臨床局限性前列腺癌的治療選擇。低危前列腺癌，病理盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性率小于5%，手術(shù)中不建議常規(guī)進(jìn)行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。中危前列腺癌一項(xiàng)SPCG-4研究表明，對(duì)于中危局限性前列腺癌，根治性前列腺切除可以在術(shù)后18年時(shí)降低總死亡率、腫瘤特異性死亡率以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。而另一項(xiàng)PIVOT研究表明，根治性前列腺切除可以在術(shù)后10年時(shí)降低總死亡率，但并不降低腫瘤特異性死亡率。中危前列腺癌淋巴結(jié)陽(yáng)性的比率在3.7%與20.1%之間。如果評(píng)估淋巴結(jié)陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)5%，在根治性前列腺切除術(shù)的同時(shí)應(yīng)進(jìn)行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃，其他情況可以不做。高危前列腺癌盡管并不是所有高危前列腺癌患者，根治性前列腺切除術(shù)后預(yù)后都較差，但這類(lèi)患者術(shù)后PSA復(fù)發(fā)、需要第二種治療方案、疾病轉(zhuǎn)移進(jìn)展以及死亡的危險(xiǎn)較高。高危前列腺癌的治療尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案。對(duì)于腫瘤并沒(méi)有固定盆壁，或者腫瘤未侵犯尿道括約肌的患者，根治性前列腺切除術(shù)仍是一個(gè)合理的選擇。由于高危前列腺癌盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性的可能性為15%～40%，對(duì)于所有這類(lèi)患者，根治性手術(shù)同時(shí)都應(yīng)同時(shí)實(shí)行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)。保留神經(jīng)手術(shù)的適應(yīng)證大多數(shù)局限性前列腺癌都可以采取保留神經(jīng)的根治性前列腺切除術(shù)，明確的手術(shù)禁忌證是包膜外受侵高風(fēng)險(xiǎn)的患者，如cT2c或者cT3期前列腺癌，或者是活檢Gleason評(píng)分7分以上前列腺癌。術(shù)前mpMRI可能對(duì)選擇患者有所幫助，如果術(shù)中發(fā)現(xiàn)可能殘存腫瘤，術(shù)者應(yīng)切除血管神經(jīng)束，術(shù)中冰凍可能對(duì)這些決策有所幫助。淋巴結(jié)清掃術(shù)目前尚無(wú)足夠的證據(jù)證實(shí)根治性前列腺切除術(shù)中同時(shí)行淋巴結(jié)清掃術(shù)會(huì)有腫瘤治療效果方面的獲益。然而目前普遍認(rèn)為淋巴結(jié)清掃術(shù)可以提供明確的病理分期以及預(yù)后的數(shù)據(jù)，其他任何現(xiàn)有的方法都無(wú)法代替。專(zhuān)家組建議使用在紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心開(kāi)發(fā)的列線圖來(lái)預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，包括治療前PSA、臨床分期和Gleason評(píng)分。是否實(shí)施淋巴結(jié)清掃術(shù)應(yīng)按淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率來(lái)決定，可應(yīng)用2%或者5%做為淋巴結(jié)清掃術(shù)的的臨界點(diǎn)。淋巴結(jié)清掃術(shù)都應(yīng)當(dāng)采用擴(kuò)大的盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，清掃范圍包括：上界為髂外靜脈，外側(cè)界為盆壁，內(nèi)側(cè)界為膀胱壁，下界為為盆腔底部，遠(yuǎn)端為庫(kù)柏氏韌帶，近端為髂內(nèi)動(dòng)脈。有幾項(xiàng)研究支持?jǐn)U大的淋巴結(jié)清掃術(shù)具有生存優(yōu)勢(shì)，這可能是由于切除了微小轉(zhuǎn)移病變。淋巴結(jié)清掃術(shù)可通過(guò)腹腔鏡、機(jī)器人輔助腹腔鏡或者開(kāi)放手術(shù)完成，這三種手術(shù)方式的并發(fā)癥發(fā)生率相似。有研究表明，對(duì)于cN0，根治性前列腺切除術(shù)中行淋巴結(jié)清掃術(shù)證實(shí)為pN1的患者，15年的腫瘤特異性生存率和總生存率分別為45%和42%。淋巴結(jié)清掃的個(gè)數(shù)，陽(yáng)性淋巴結(jié)的個(gè)數(shù)，淋巴結(jié)內(nèi)腫瘤所占體積以及腫瘤是否侵犯淋巴結(jié)被膜是pN1患者根治性前列腺切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素。陽(yáng)性淋巴結(jié)的密度大于20%提示預(yù)后不良。有研究采用術(shù)中注射吲哚美辛綠的方式顯示淋巴結(jié)，結(jié)果顯示可以切除更多的陽(yáng)性淋巴結(jié)，然而隨訪22個(gè)月結(jié)果顯示并沒(méi)有生化復(fù)發(fā)方面的差異。目前尚無(wú)充分的證據(jù)支持前哨淋巴結(jié)與腫瘤控制方面的關(guān)聯(lián)，前哨淋巴結(jié)活檢仍處于試驗(yàn)操作階段。根治性前列腺切術(shù)術(shù)后輔助治療對(duì)于包膜外侵犯pT3，Gleason評(píng)分＞7分，以及切緣陽(yáng)性（R1）的患者，術(shù)后5年局部復(fù)發(fā)的概率高達(dá)50%。全球范圍內(nèi)主要有3項(xiàng)RCT研究涉及這類(lèi)患者術(shù)后輔助放療的問(wèn)題。目前的結(jié)論是對(duì)于pT3pN0患者，術(shù)后PSA水平＜0.1ng/mL，由于切緣陽(yáng)性（最重要的因素）、包膜外侵犯和（或）侵犯精囊而引起局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高，目前可以有兩種選擇與患者交流：?在排尿功能恢復(fù)后即刻對(duì)手術(shù)區(qū)域進(jìn)行輔助放療。?臨床上密切隨訪，在PSA超過(guò)0.1ng/mL時(shí)開(kāi)始進(jìn)行挽救性放療。對(duì)于pN1的患者，根治術(shù)后早期聯(lián)合輔助內(nèi)分泌治療后10年的腫瘤特異性生存率可以達(dá)到80%，這種腫瘤特異性生存率和總生存率的提高已經(jīng)在前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究中證實(shí)。對(duì)于pN1的患者，術(shù)后輔助放療可能獲益。然而，受益程度主要取決于腫瘤的特點(diǎn)，如3-4個(gè)以下陽(yáng)性淋巴結(jié)，Gleason評(píng)分7-10分，pT3-4期，以及切緣陽(yáng)性。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)回顧性研究指出，根治術(shù)后輔助放療，總生存期有提高的趨勢(shì)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義，而腫瘤特異性生存無(wú)明顯XX。輔助放療的放射范圍尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，大多數(shù)采取整個(gè)盆腔放療。擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)后，對(duì)于1-2個(gè)鏡下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，PSA＜0.1ng/mL并且無(wú)結(jié)外受侵，可暫時(shí)觀察等待。根治術(shù)后的輔助化療尚無(wú)明確結(jié)論，仍處于臨床試驗(yàn)階段。外放射治療（externalbeamradiotherapy，EBRT）根治性EBRT與根治性前列腺切除術(shù)相似，是前列腺癌患者最重要的治愈性治療手段之一。主要有三維適形放射治療（three-dimensionalconformalradiotherapy，3D-CRT）和調(diào)強(qiáng)適形放療（intensitymodulatedradiotherapy，IMRT）、圖形引導(dǎo)下放射治療（imageguideradiationtherepy，IGRT）等技術(shù)，目前已成為放射治療的主流技術(shù)。EBRT具有療效好、適應(yīng)證廣、并發(fā)癥及毒副反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。對(duì)于低危前列腺癌患者能達(dá)到與根治性手術(shù)治療相似的療效。根據(jù)放療治療目的不同，EBRT分為三類(lèi)，根治性放療，是局限性和局部進(jìn)展期前列腺癌患者的根治性治療手段之一；術(shù)后輔助和術(shù)后挽救性放療；轉(zhuǎn)移性癌的姑息性放療，以減輕癥狀、改善生活質(zhì)量。根治性外放射治療的適應(yīng)證局限性前列腺癌：低?；颊撸═1-2a，Gleason評(píng)分2-6分、PSA＜10ng/ml），外放射治療和根治性前列腺切除術(shù)均為首選方法，高齡患者首選根治性外放射治療。中危患者（T2b或Gleason評(píng)分7分或PSA10-20ng/ml），放療和手術(shù)均為首選方法，高齡患者建議首選根治性外放射治療，可選擇聯(lián)合短程新輔助/同期/輔助內(nèi)分泌治療（4~6個(gè)月）。高?；颊撸ā軹2c或Gleason評(píng)分≥8分或PSA＞20ng/ml），外放射治療，需聯(lián)合長(zhǎng)程新輔助/同期/輔助內(nèi)分泌治療（2~3年），但部分患者仍可選擇手術(shù)治療。局部進(jìn)展期前列腺癌（T3-4N0M0）：根治性外放射治療聯(lián)合長(zhǎng)程新輔助/同期/輔助內(nèi)分泌治療（2~3年）。手術(shù)、放療以及內(nèi)分泌治療等治療方法是局部進(jìn)展期前列腺癌多種方法綜合治療的不同手段，需根據(jù)患者病情做出選擇。外放射治療并發(fā)癥放療引起的副反應(yīng)與單次劑量和總劑量、放療方案和照射體積有關(guān)。急性期常見(jiàn)的副反應(yīng)包括尿頻、血尿、腹瀉、便血等，放療結(jié)束后數(shù)周基本消失。晚期副反應(yīng)包括直腸出血、放射性膀胱炎出血等。采用適形放療和調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)治療后上述并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低，但盆腔放療可能增加罹患直腸癌或膀胱癌等第二原發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。放療后生化復(fù)發(fā)的手術(shù)治療根治性前列腺切除術(shù)是前列腺癌外放療后生化復(fù)發(fā)患者的一種挽救性治療。與根治性前列腺切除術(shù)做為初始治療相比，其并發(fā)癥（包括尿失禁、勃起功能障礙和膀胱頸攣縮）發(fā)生率較高。10年總生存率和腫瘤特異性生存率分別是54%~89%和70%~83%?；颊叩倪x擇非常重要。挽救性前列腺切除術(shù)應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生進(jìn)行。放療技術(shù)的現(xiàn)狀與發(fā)展在過(guò)去的幾十年間隨著放療技術(shù)的發(fā)展，已能夠安全地采用較高的放射劑量進(jìn)行治療。三維適形放療（3D-CRT）使用計(jì)算機(jī)軟件，結(jié)合治療部位內(nèi)部解剖CT圖像，能夠以較低的遲發(fā)性反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，施加更高的累積劑量。第二代三維技術(shù)，調(diào)強(qiáng)放療（IMRT），在實(shí)際應(yīng)用中越來(lái)越多，因?yàn)樵诓糠侄撬醒芯恐?，IMRT與3D-CRT相比降低了胃腸道毒性風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于3D-CRT或IMRT，必須每日采用影像引導(dǎo)放療技術(shù)（IGRT）進(jìn)行前列腺定位，以達(dá)到靶區(qū)邊界縮小和治療精確的目的。既往常規(guī)采用的70Gy劑量可能略低。對(duì)于低?；颊哌m合采用75.6-79.2Gy的總劑量，常規(guī)分次照射前列腺（包括或不包括精囊）。中危和高?；颊呖山邮茏罡哌_(dá)81.0Gy的放療劑量。大分割影像引導(dǎo)IMRT方案（每次2.4-4Gy，共4-6周），其療效和毒性與常規(guī)分割I(lǐng)MRT相似?？梢钥紤]使用這些放療技術(shù)代替常規(guī)分割方案，臨床隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果已表明，劑量提升與生化結(jié)果的改善具有相關(guān)性。立體定向放療（stereotacticbodyradiationtherapy，SBRT）是一種新興的治療技術(shù)，在5次或更少次數(shù)分割治療中提供高適形、高劑量輻射，只有在精確的影像引導(dǎo)下，這種治療才是安全的。與標(biāo)準(zhǔn)放療技術(shù)相比，SBRT具有較好的無(wú)生化進(jìn)展生存率和相似的早期毒性（膀胱、直腸和生活質(zhì)量）。但與IMRT相比，SBRT可能不良反應(yīng)相對(duì)更加嚴(yán)重。近距離放射治療近距離放射治療（brachytherapy）是一種治療局限性前列腺癌的技術(shù)手段，通過(guò)三維治療計(jì)劃系統(tǒng)的準(zhǔn)確定位，將放射性粒子植入前列腺內(nèi)，提高前列腺的局部劑量，減少直腸和膀胱的放射劑量，其療效肯定、創(chuàng)傷小，尤其適合于不能耐受根治性前列腺切除術(shù)的高齡前列腺癌患者。傳統(tǒng)上近距離放療用于低風(fēng)險(xiǎn)病例，因?yàn)樵缙谘芯堪l(fā)現(xiàn)對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者，近距離放療的療效低于EBRT。但是，越來(lái)越多的證據(jù)表明，隨著近距離放療的技術(shù)進(jìn)步，在高危局限性和局部晚期前列腺癌中，近距離放療也能發(fā)揮一定的作用。目前主要有兩種前列腺近距離放療方法：低劑量和高劑量近距離放療。低劑量近距離放療包括在前列腺中放置永久性粒源植入物。從這些低能量場(chǎng)源發(fā)射的小范圍輻射允許將足夠的放射劑量作用到前列腺內(nèi)的病變，避免了膀胱和直腸的過(guò)度照射。永久性近距離放療作為一種單一療法，適合治療低?；颊撸╟T1c–T2a、Gleason評(píng)分為6分及以下、PSA＜10ng/mL。對(duì)于中危前列腺癌，近距離放療可結(jié)合EBRT（45Gy），以及加用或不加用新輔助ADT。高?；颊咄ǔ１徽J(rèn)為不適合單純使用永久性近距離放療。前列腺很大或很小、有膀胱出口梗阻癥狀（國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分高）、或之前接受過(guò)經(jīng)尿道前列腺手術(shù)的患者不是近距離放療的理想候選者。對(duì)于這些患者，放射性粒子的植入可能會(huì)更困難，且發(fā)生副作用的風(fēng)險(xiǎn)增加。高劑量近距離放療是指臨時(shí)插入輻射源，是對(duì)高危前列腺癌患者在EBRT治療中的一種“增強(qiáng)”劑量的新方法。聯(lián)用EBRT（40-50Gy）和高劑量近距離放療，可在高危局限性或局部晚期前列腺癌患者中提高放射劑量，同時(shí)最大限度地減少急性或晚期毒性。近距離放療聯(lián)合EBRT，同時(shí)加入ADT（2或3年）是治療高危患者的常見(jiàn)方案。三種治療聯(lián)合應(yīng)用效果較好，有研究表明9年無(wú)疾病進(jìn)展生存率和疾病特異性生存率分別達(dá)87%和91%。質(zhì)子治療早在上世紀(jì)五十年代就開(kāi)始應(yīng)用質(zhì)子束放療治療癌癥患者。質(zhì)子治療的支持者認(rèn)為，這種形式的放療在某些臨床情況下可能優(yōu)于X射線（光子）為基礎(chǔ)的放療。質(zhì)子治療可以將高度適形的放射劑量送到前列腺。以質(zhì)子束為基礎(chǔ)的治療在前列腺周?chē)＝M織照射到劑量更低。然而，這些組織并不是前列腺放療不良反應(yīng)的常規(guī)致病因素，所以降低對(duì)這些非關(guān)鍵組織的劑量，益處并不明顯。美國(guó)放射腫瘤協(xié)會(huì)（ASTRO）認(rèn)為質(zhì)子束治療與其他前列腺癌治療的療效比較尚無(wú)明確結(jié)論。因此目前可用的治療方案中，質(zhì)子束治療局限性前列腺癌的作用尚不明確。雖然質(zhì)子束治療不是一種新技術(shù)，但其在治療前列腺癌中的應(yīng)用還要繼續(xù)發(fā)展。ASTRO強(qiáng)烈支持對(duì)臨床試驗(yàn)中的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行開(kāi)發(fā)，對(duì)達(dá)成質(zhì)子治療前列腺癌的共識(shí)非常必要，特別是對(duì)比較質(zhì)子治療與其他放療方式（如IMRT和近距離放療）至關(guān)重要。局限性前列腺癌的其他治療對(duì)于局限性前列腺癌，除了上述提到的治療方法以外，還相繼出現(xiàn)了多種其他方法。目前比較成熟而且有一定數(shù)據(jù)支持的方法主要是前列腺冷凍消融（focalcryosurgicalablationoftheprostate，CSAP）和高能聚焦超聲（high-intensityfocusedultrasound，HIFU）。冷凍消融（CSAP），是通過(guò)局部冷凍來(lái)破壞腫瘤組織。有研究指出，低?；颊呓?jīng)過(guò)冷凍治療后5年無(wú)生化復(fù)發(fā)率在65%到92%之間。冷凍治療和根治性前列腺切除術(shù)對(duì)于前列腺癌具有類(lèi)似的腫瘤治療結(jié)果。有研究對(duì)比了T2或T3期前列腺癌患者冷凍治療和EBRT的治療效果。所有患者均接受新輔助ADT治療。結(jié)果顯示在3年總生存期和無(wú)疾病生存期上都無(wú)顯著差異，接受冷凍治療的患者治療后性功能較差。但也有研究發(fā)現(xiàn)，盡管腫瘤特異性生存期和總體生存期相似，冷凍消融相比EBRT無(wú)生化進(jìn)展生存率較低。CSAP潛在的適應(yīng)患者包括局限性前列腺癌，PSA＜20ng/mL，Gleason評(píng)分＜7分，低危前列腺癌或者中危前列腺癌患者但身體狀況不適合放療或者手術(shù)治療，前列腺體積＜40mL。目前尚無(wú)10年以上有關(guān)腫瘤治療效果的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)，因此對(duì)于預(yù)期壽命10年以上的患者，應(yīng)充分告知。高能聚焦超聲（HIFU）是利用超聲波，通過(guò)機(jī)械作用和熱作用損傷腫瘤組織，達(dá)到治療作用。HIFU目前已經(jīng)用于前列腺癌的初始治療以及放療后復(fù)發(fā)。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，111例局限性前列腺癌患者使用HIFU，2年無(wú)其他根治性治療生存率為89％，12個(gè)月時(shí)患者保留控尿功能和勃起功能的比例分別為97％和78％。在中位隨訪64個(gè)月后，48％的患者免于應(yīng)用ADT治療。HIFU也可用于放療后復(fù)發(fā)的患者。研究指出，HIFU治療后，中位無(wú)生化復(fù)發(fā)生存期為63月，5年總生存率88％，腫瘤特異性生存率94％。在中位隨訪64個(gè)月后，48％的患者免于應(yīng)用ADT治療。其他新興的局部療法，如血管靶向光動(dòng)力學(xué)（VTP）治療和前列腺不可逆電穿孔等，值得進(jìn)一步完善長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。一項(xiàng)多中心、開(kāi)放、Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，413例低危前列腺癌患者隨機(jī)接受VTP治療（靜脈注射帕利泊芬，光纖插入前列腺中，隨后激光激活）或主動(dòng)監(jiān)測(cè)。中位隨訪24個(gè)月后，VTP組中28％的患者疾病進(jìn)展，而主動(dòng)監(jiān)測(cè)組為58％。VTP組中前列腺再次活檢結(jié)果陰性更為普遍。VTP組最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)是尿潴留，均在2個(gè)月內(nèi)緩解。前列腺不可逆電穿孔，通過(guò)在組織上產(chǎn)生短而強(qiáng)烈的電場(chǎng)脈沖來(lái)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的殺傷，電場(chǎng)的變化引起細(xì)胞膜上納米孔的形成，最終通過(guò)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致細(xì)胞的不穩(wěn)定和死亡。研究顯示，不可逆電穿孔技術(shù)術(shù)后6個(gè)月消融區(qū)域腫瘤檢出率16%-25%。需要說(shuō)明的是，由于以上局限性前列腺癌的局限治療方法，缺乏長(zhǎng)期隨訪及對(duì)照研究結(jié)果，臨床上采用應(yīng)相對(duì)慎重。建議與患者及家屬充分溝通后，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的醫(yī)學(xué)倫理評(píng)審，以臨床試驗(yàn)的方式進(jìn)行開(kāi)展。轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌是嚴(yán)重影響患者預(yù)后的重要疾病階段。在歐美人群中，轉(zhuǎn)移性前列腺癌僅占新發(fā)前列腺癌的5%~6%，而在我國(guó)，這一比例則高達(dá)54%。雄激素剝奪治療（ADT）是晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的主要全身性基礎(chǔ)治療，也是各種新型聯(lián)合治療方案的基礎(chǔ)。ADT治療包括多種實(shí)施方案，其中，單純?nèi)?shì)（外科或者藥物去勢(shì)）是最廣為接受的核心治療方式。近年來(lái)，出現(xiàn)了一系列突破性進(jìn)展，主要是ADT與新型內(nèi)分泌治療藥物或化療藥物的聯(lián)合使用，改善了轉(zhuǎn)移性前列腺癌的總體治療效果。盡管如此，各種新型聯(lián)合用藥方案帶來(lái)的相關(guān)藥物毒性反應(yīng)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)需要加以重視，并作為臨床選擇的重要參考。轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)目及腫瘤負(fù)荷與治療預(yù)后有關(guān)。隨著近幾年幾項(xiàng)大型臨床研究結(jié)果的公布，針對(duì)轉(zhuǎn)移性患者的評(píng)估分層方法逐漸應(yīng)用于臨床。高轉(zhuǎn)移負(fù)荷與低轉(zhuǎn)移負(fù)荷，CHAARTED研究將高轉(zhuǎn)移負(fù)荷定義為內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，或者骨轉(zhuǎn)移病灶≥4個(gè)，其中至少有一處在脊柱或者骨盆以外。低轉(zhuǎn)移負(fù)荷定義為無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，且骨轉(zhuǎn)移病灶≤3處。高危與低危疾病的定義也是源于大型臨床研究。LATITUDE研究將高危疾病定義為滿足以下3個(gè)危險(xiǎn)因素中的2個(gè)：Gleason評(píng)分≥8分，骨轉(zhuǎn)移病灶≥3處，存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。低危疾病為具備不超過(guò)1個(gè)上述危險(xiǎn)因素者。ADT治療ADT可采用手術(shù)去勢(shì)（雙側(cè)睪丸切除術(shù)）或藥物去勢(shì)。手術(shù)去勢(shì)是通過(guò)雙側(cè)睪丸切除，達(dá)到阻斷睪丸雄激素分泌的作用。手術(shù)相對(duì)簡(jiǎn)單，成本低，不良反應(yīng)小。手術(shù)后，血清睪酮水平迅速下降，通常在12小時(shí)以內(nèi)，患者的睪酮可以達(dá)到去勢(shì)水平。當(dāng)患者病情需要盡快降低睪酮，如骨轉(zhuǎn)移要脊髓等，雙側(cè)睪丸切除是一種合理的選擇。但與藥物去勢(shì)相比，手術(shù)去勢(shì)可能會(huì)給患者帶來(lái)負(fù)面的心理影響。藥物去勢(shì)的原理是通過(guò)影響下丘腦-垂體-性腺軸，減少睪丸產(chǎn)生的雄激素，常用藥物包括促黃體素釋放激素激動(dòng)劑（LHRHa），或者促黃體素釋放激素拮抗劑（LHRH拮抗劑）。在開(kāi)始應(yīng)用LHRHa治療時(shí)，LHRHa與受體結(jié)合能夠引起黃體生成素（LH）與卵泡刺激素（FSH）釋放，進(jìn)而引起睪酮水平的突然上升，導(dǎo)致閃爍現(xiàn)象，這種現(xiàn)象可能會(huì)刺激前列腺癌的生長(zhǎng)，并引起骨痛、膀胱出口梗阻或脊髓神經(jīng)壓迫等癥狀加重。對(duì)于明顯轉(zhuǎn)移，且有可能因初期單純使用LHRHa治療引起睪酮急劇增加而出現(xiàn)相關(guān)癥狀的患者，在應(yīng)用開(kāi)始1周前，可應(yīng)用經(jīng)典非甾體抗雄激素藥物，之后可聯(lián)合應(yīng)用至4周左右。而LHRH拮抗劑能夠通過(guò)與LHRH受體迅速結(jié)合，降低LH與FSH的釋放，繼而抑制睪酮的水平，避免因睪酮升高導(dǎo)致疾病加重的現(xiàn)象，不必與抗雄激素一起給藥。目前國(guó)際上公認(rèn)的去勢(shì)水平的定義是睪酮＜50ng/dL（1.735nmol/L），但實(shí)際上這一標(biāo)準(zhǔn)是多年前制定的，受限于當(dāng)時(shí)的檢測(cè)技術(shù)水平。現(xiàn)有的方法證實(shí)手術(shù)去勢(shì)后睪酮的平均水平是15ng/dL，因此睪酮＜20ng/dL（0.694nmol/L）應(yīng)該是比較合理的去勢(shì)水平。ADT期間睪酮下降到更低水平（深度降酮）與更佳的疾病預(yù)后和轉(zhuǎn)歸相關(guān)。睪酮管理貫穿前列腺癌診斷、評(píng)估、治療及預(yù)后評(píng)價(jià)多個(gè)過(guò)程，對(duì)于不同疾病階段的患者均具有重要臨床意義。治療期間睪酮一過(guò)性或持續(xù)性不能達(dá)到去勢(shì)水平稱(chēng)為睪酮逃逸，可由多種因素導(dǎo)致，如飲食結(jié)構(gòu)、代謝狀態(tài)、治療依從性差或注射操作失誤等。在重要的疾病階段起始點(diǎn)（確診、復(fù)發(fā)、新發(fā)、轉(zhuǎn)移等）和治療切換點(diǎn)（治愈性治療、ADT方法改變、化療等其他治療起始等）需檢測(cè)睪酮作為基線值，為后續(xù)診療提供參考。前列腺癌ADT期間和確診CRPC時(shí)，仍以睪酮水平＜50ng/dl（1.735nmol/L）為去勢(shì)標(biāo)準(zhǔn)；但ADT期間深度降酮即將睪酮抑制到＜20ng/dl（0.694nmol/L）的更低水平，應(yīng)作為臨床更佳治療預(yù)后和調(diào)整治療的參考指標(biāo)。ADT與其他藥物的聯(lián)合治療聯(lián)合化療多項(xiàng)有關(guān)去勢(shì)聯(lián)合多西他賽化療的隨機(jī)對(duì)照研究比較了單純?nèi)?shì)和聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的臨床療效。CHAARTED試驗(yàn)和STAMPEDE試驗(yàn)結(jié)果顯示相比單純?nèi)?shì)，聯(lián)合化療可以顯著改善高腫瘤負(fù)荷患者的總體預(yù)后。因此，去勢(shì)聯(lián)合多西他賽化療作為高腫瘤負(fù)荷患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案選擇之一。聯(lián)合阿比特龍阿比特龍為CYP17抑制劑，它的作用機(jī)制是抑制睪丸、腎上腺和前列腺癌腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生雄激素。LATITUDE試驗(yàn)和STAMPEDE試驗(yàn)結(jié)果顯示，相比于單純?nèi)?shì)治療，聯(lián)合阿比特龍加潑尼松治療組能顯著改善高?；颊哳A(yù)后，STAMPEDE試驗(yàn)結(jié)果顯示去勢(shì)聯(lián)合阿比特龍同樣可以XX低危轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的總體生存期。因此，去勢(shì)聯(lián)合阿比特龍加潑尼松應(yīng)作為轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式選擇之一。聯(lián)合恩扎盧胺恩扎盧胺是新型非甾體類(lèi)抗雄藥物，通過(guò)阻斷雄激素與受體之間的結(jié)合、抑制雄激素受體的核移位、影響雄激素受體與DNA結(jié)合從而阻斷雄激素介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，抑制整個(gè)雄激素受體信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。兩項(xiàng)有關(guān)恩扎盧胺的大型隨機(jī)對(duì)照研究ENZAMET和ARCHES表明，去勢(shì)治療聯(lián)合恩扎盧胺，可以顯著改善影像學(xué)無(wú)疾病進(jìn)展生存，XX患者總生存期。聯(lián)合阿帕他胺阿帕他胺是在結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)等方面與恩扎盧胺極其相似的新型雄激素拮抗劑，其對(duì)雄激素受體的親和力更高，而且不易透過(guò)血腦屏障，理論上不良反應(yīng)略小。有關(guān)阿帕他胺的大型隨機(jī)對(duì)照研究TITAN表明，與安慰劑組相比患者總生存期顯著XX，影像學(xué)無(wú)疾病進(jìn)展生存明顯改善。從現(xiàn)有的研究結(jié)果來(lái)看，去勢(shì)聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物可以顯著改善轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌的預(yù)后，這些藥物已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，成為轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者治療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一。目前這幾種新型內(nèi)分泌藥物的治療效果之間并無(wú)明顯差別。此外在聯(lián)合治療的情況下，尚無(wú)證據(jù)表明加用化療是否會(huì)提高生存期，但是可以肯定的是不良反應(yīng)增加，因此目前新型抗雄藥物聯(lián)合化療只能在臨床試驗(yàn)中應(yīng)用。至于ADT聯(lián)合化療，還是ADT聯(lián)合新型內(nèi)分泌治療這兩類(lèi)治療方法之間也沒(méi)有頭對(duì)頭的比較，從各自的臨床研究數(shù)據(jù)看，生存期獲益相似，因此臨床上在選擇治療方案時(shí)，要兼顧患者意愿、特殊的不良反應(yīng)、對(duì)化療的耐受性、以及藥物的可及性和費(fèi)用等因素。聯(lián)合比卡魯胺或者氟他胺藥物或手術(shù)去勢(shì)聯(lián)合一種傳統(tǒng)抗雄激素制劑被稱(chēng)為聯(lián)合雄激素阻斷。這種聯(lián)合用藥方案在國(guó)內(nèi)仍有一定的應(yīng)用。來(lái)自歐美人群的薈萃分析結(jié)果顯示，采用這種聯(lián)合雄激素阻斷方案，能夠較單純?nèi)?shì)治療，使5年生存率絕對(duì)值增加2.9%（從24.7%升高至27.6%）。因此目前國(guó)內(nèi)仍把這種聯(lián)合治療作為可選方案之一。轉(zhuǎn)移性前列腺癌針對(duì)原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的局部治療近10多年來(lái)，多項(xiàng)回顧性研究報(bào)道了轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌行原發(fā)灶手術(shù)或者放療，給患者帶來(lái)獲益。但并不是所有針對(duì)原發(fā)灶的治療都能對(duì)預(yù)后有幫助。有研究顯示，對(duì)于年輕且一般狀態(tài)好、低轉(zhuǎn)移腫瘤負(fù)荷和Gleason評(píng)分低的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者接受原發(fā)灶局部放射治療獲益的可能性相對(duì)大。因此，對(duì)于減瘤性前列腺切除術(shù)，建議采取臨床研究的方法謹(jǐn)慎開(kāi)展。對(duì)于轉(zhuǎn)移灶將導(dǎo)致脊髓壓迫和病理性骨折等緊急并發(fā)癥的患者，在充分評(píng)估治療獲益與危害的前提下，與患者及家屬充分溝通，可考慮行轉(zhuǎn)移灶部位手術(shù)或者放射治療。去勢(shì)抵抗性前列腺癌的治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）的定義CRPC是指睪酮達(dá)到去勢(shì)水平后（＜50ng/dL或1.7nmol/L），出現(xiàn)下面情況的一種：間隔1周以上連續(xù)3次PSA上升，２次升高均在PSA低點(diǎn)50%以上，并且PSA＞2ng/mL。影像學(xué)進(jìn)展：新發(fā)病灶的出現(xiàn)，包括骨掃描提示2處或以上的新發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶，或者是應(yīng)用RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)的新發(fā)軟組織病灶。單純癥狀上進(jìn)展不能夠診斷為CRPC，需要進(jìn)一步的評(píng)估。診斷CRPC的關(guān)鍵兩點(diǎn)：⑴睪酮是否達(dá)到去勢(shì)水平；⑵達(dá)到去勢(shì)條件后，疾病是否持續(xù)進(jìn)展。無(wú)癥狀非轉(zhuǎn)移性CRPC（nmCRPC）滿足以下條件即可被診斷為非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（nmCRPC）：①血清睪酮維持在去勢(shì)水平以下：即血清睪酮水平＜50ng/dL或1.7nmol/L；②PSA進(jìn)展：PSA值＞2ng/ml，間隔一周，連續(xù)3次較基礎(chǔ)升高＞50%；③傳統(tǒng)影像學(xué)檢查包括CT、MRI及骨掃描未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。nmCRPC患者，尤其是PSA倍增時(shí)間在10個(gè)月之內(nèi)，在疾病發(fā)展過(guò)程中很容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移并最終導(dǎo)致患者死亡。因此在nmCRPC階段，如果能夠推遲進(jìn)入mCRPC的時(shí)間，那么最終會(huì)XX患者的總生存時(shí)間。最新的3項(xiàng)有關(guān)nmCRPC的臨床研究，改變了目前nmCRPC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。SPARTAN（阿帕他胺）研究、PROSPER（恩扎盧胺）研究以及ARAMIS（達(dá)羅他胺）研究，都以無(wú)轉(zhuǎn)移生存期作為主要研究終點(diǎn)，研究的患者人群為PSA倍增時(shí)間10個(gè)月之內(nèi)的患者，其中有三分之二的患者倍增時(shí)間小于6個(gè)月。3項(xiàng)研究均顯示了顯著的無(wú)轉(zhuǎn)移生存期獲益，治療組與安慰劑組中位生存期分別為：SPARTAN（阿帕他胺）研究40.5個(gè)月與16.2個(gè)月；PROSPER（恩扎盧胺）研究36.6個(gè)月與14.7個(gè)月；ARAMIS（達(dá)羅他胺）研究40.4個(gè)月和18.4個(gè)月?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，對(duì)于轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高的nmCRPC患者（PSA倍增時(shí)間10個(gè)月之內(nèi)），建議在ADT治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合阿帕他胺、恩扎盧胺或者達(dá)羅他胺治療。阿帕他胺與恩扎盧胺已經(jīng)在前面介紹，這里不再贅述。達(dá)羅他胺是一種新型非甾體雄激素受體抑制劑，與其他兩種新型雄激素受體抑制劑相比具有獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)和藥代動(dòng)力學(xué)特性。達(dá)羅他胺與雄激素受體親和力高，與神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的受體親和力低，血腦屏障透過(guò)率低，對(duì)體內(nèi)代謝酶影響小，藥物相互作用可能性小。轉(zhuǎn)移性CRPC（mCRPC）的治療維持性去勢(shì)治療前列腺癌最終進(jìn)入CRPC階段，僅有兩項(xiàng)研究證實(shí)了在二三線治療中維持去勢(shì)治療的較微弱的生存優(yōu)勢(shì)。然而在缺乏前瞻性研究的前提下，維持去勢(shì)治療可能獲得的收益超過(guò)治療可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，目前所有的臨床研究也都基于維持去勢(shì)水平，因此在這類(lèi)患者人群中應(yīng)維持去勢(shì)治療。新型內(nèi)分泌藥物治療阿比特龍：COU-AA-302研究納入了既往未接受過(guò)化療的mCRPC患者。結(jié)果顯示阿比特龍可以顯著XX中位無(wú)影像學(xué)進(jìn)展時(shí)間（16.5對(duì)8.2個(gè)月）和中位生存期（34.7對(duì)30.3個(gè)月）。此外阿比特龍可以減緩疼痛進(jìn)展，推遲化療和阿片類(lèi)藥物的使用。恩扎盧胺：PREVAIL研究同樣納入了既往未接受過(guò)化療的mCRPC患者。該研究在數(shù)據(jù)揭盲后進(jìn)行了安慰劑組患者的交叉入組，5年長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，恩扎盧胺可以顯著XX患者的生存期（36對(duì)31個(gè)月），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低17%，在75歲以上人群中耐受性良好?；熞远辔魉悶榛A(chǔ)的化療也是mCRPC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。該方案是基于TAX327的研究結(jié)果。TAX327研究比較多西他賽（每3周或每周用藥一次）+潑尼松松與米托蒽醌+潑尼松的不同治療效果。多西他賽相比米托蒽醌獲得了更高的中位總體生存期（18.9對(duì)16.5個(gè)月）。這種生存獲益在XX隨訪期中得到維持。當(dāng)然米托蒽醌+潑尼松方案，也是一種有效的治療選擇，可在一定程度上控制疾病進(jìn)展，提高生活質(zhì)量，特別是減輕疼痛。因此可以用于多西他賽無(wú)法耐受或者治療失敗的患者。卡巴他賽是一種半合成的紫衫烷衍生物。Ⅲ期FIRSTANA研究的結(jié)果表明，卡巴他賽對(duì)于未經(jīng)過(guò)化療的mCRPC患者具有臨床意義。卡巴他賽與多西他賽治療方案的中位生存期相似，分別為24.5個(gè)月和24.3個(gè)月?？ò退惻c多西他賽相比，周?chē)窠?jīng)病變率較低。因此，不適合多西他賽方案化療或者已存在輕度周?chē)窠?jīng)病變的患者，可以考慮卡巴他賽方案化療。腫瘤疫苗2010年4月，Sipuleucel-T做為首個(gè)新型腫瘤免疫治療藥物獲得了FDA的批準(zhǔn)。這種自體腫瘤“疫苗”，包括采集每一位患者的含有抗原呈遞細(xì)胞的白細(xì)胞，將這些細(xì)胞暴露于前列腺酸性磷酸酶粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（PAP-GM-CSF重組融合蛋白），然后將這些細(xì)胞重新回輸。有關(guān)Sipuleucel-T的Ⅲ期多中心隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)（D9902B）的結(jié)果顯示，Sipuleucel-T治療組的中位生存期為25.8個(gè)月，對(duì)照組為21.7個(gè)月。Sipuleucel-T治療使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了22%。PI3K/AKT通路抑制劑IpatasertibIpatasertib是一種PI3K/AKT通路抑制劑。mCRPC患者中PTEN缺失發(fā)生的比例約為40%-50%，PTEN缺失會(huì)導(dǎo)致AKT通路激活，患者預(yù)后變差。IPATential150是一個(gè)評(píng)估Ipatasertib聯(lián)合阿比特龍治療無(wú)癥狀或者輕微癥狀mCRPC患者的療效和安全性的Ⅲ期隨機(jī)雙盲研究。PTEN缺失的患者中位影像學(xué)無(wú)疾病進(jìn)展生存期在Ipatasertib+阿比特龍組為18.5個(gè)月，單純阿比特龍組為16.5個(gè)月。不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為40%和23%，因不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥率兩組分別為21%和5%。長(zhǎng)期的生存期數(shù)據(jù)有待進(jìn)一步驗(yàn)證。mCRPC的二線治療卡巴他賽2010年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)卡巴他賽用于多西他賽化療失敗的mCRPC患者。在一項(xiàng)國(guó)際Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)（TROPIC）中，與米托蒽醌組相比，卡巴他賽組的中位總生存期XX2.4個(gè)月。對(duì)于多西他賽治療失敗，且一種新型內(nèi)分泌治療藥物（阿比特龍或者恩扎盧胺）失敗的患者，卡巴他賽同樣有一定的治療作用。Ⅲ期隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)CARD研究，評(píng)價(jià)了多西他賽且阿比特龍或者恩扎盧胺治療失敗后，應(yīng)用卡巴他賽的治療效果。結(jié)果顯示卡巴他賽治療組影像學(xué)無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間XX近1倍，降低36%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。阿比特龍2011年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了阿比特龍聯(lián)合低劑量強(qiáng)的松用于治療存在多西他賽治療失敗的mCRPC患者，這是基于一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)（COU-AA-301）的結(jié)果。阿比特龍和安慰劑組的中位生存期分別為15.8個(gè)月與11.2個(gè)月。阿比特龍組在影像學(xué)進(jìn)展時(shí)間、PSA下降程度和疼痛緩解方面也有所改善。恩扎盧胺2012年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)恩扎盧胺用于治療多西他賽治療失敗的mCRPC患者，基于一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（AFFIRM）的結(jié)果。恩扎盧胺組和安慰劑組中位生存期分別為18.4個(gè)月和13.6個(gè)月。在不同的亞組中，包括內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者，生存期都有獲益。鐳-223鐳-223屬于α粒子靶向治療藥物，是目前唯一可以改善伴骨轉(zhuǎn)移的CRPC患者生存的核素治療藥物。鐳-223Ⅲ期臨床研究（ALSYMPCA）結(jié)果提示：治療組相較于安慰劑組可顯著改善化療失敗或者無(wú)法耐受化療的m