不寧腿綜合征發(fā)病機制及診療進展演示文稿

不寧腿綜合征發(fā)病機制及診療進展演示文稿第一頁，共四十八頁。優(yōu)選不寧腿綜合征發(fā)病機制及診療進展第二頁，共四十八頁。不寧腿綜合征的定義發(fā)病機制尚不明確，沒有明確定義是一種主觀癥狀，從字面看，是一種一刻不得安寧的腿部癥狀。病人常抱怨有一種難以抑制的內(nèi)在沖動想要移動患肢，通常是腿部，88%病人同時有難以言喻的不舒服感覺（如麻、脹、緊、酸、癢、灼熱、螞蟻爬感等）特點：靜息時明顯，夜間睡眠時加重，活動下肢后可暫時緩解。第三頁，共四十八頁。RestlessLegsSyndrome，RLSRSL是一種常見的感覺運動障礙性疾病夜間睡眠或安靜時出現(xiàn)雙下肢難以名狀的不適感，迫使捶打、活動雙腿、下床走動以緩解癥狀，是導(dǎo)致睡眠障礙最常見的原因之一。第四頁，共四十八頁。RLS的醫(yī)學(xué)史1685年，最早的描述，由ThomasWillis以拉丁文記載了相關(guān)癥狀：當(dāng)這些人躺在床上準(zhǔn)備睡眠的時候，上下肢的肌腱跳躍抽動，肢體的每一部分都不安的抖動，就像他們處在巨大的痛苦之中一樣。（TheLondonPracticeofPhysick，1stedn）19世紀，Wittmaack進一步認為該病癥與焦慮癥密切相關(guān)。第五頁，共四十八頁。RLS的醫(yī)學(xué)史1945年，CarlEkbom提出了“RestlessLegsSyndrome，RLS”這一名稱，并清楚界定了這一癥候群的臨床癥狀。1995年，國際不寧腿綜合征研究組發(fā)表了診斷不寧腿綜合征的基本要素。2003年，美國國立衛(wèi)生研究院和國際不寧腿綜合征研究組對診斷標(biāo)準(zhǔn)進行了修訂。第六頁，共四十八頁。RLS的醫(yī)學(xué)史2006年，在《EuropeanJournalofNeurology》雜志EFNS發(fā)表了RLS和周期性睡眠性肢動癥的診治指南2009年，在《中華神經(jīng)科雜志》發(fā)表了中國的《不寧腿綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療指南》第七頁，共四十八頁。RLS任何年齡段均可起病，隨年齡增加患病率升高女性多于男性，男女比例約為1:2慢性病程，病程可以有波動臨床醫(yī)師認識不足，早期誤診和漏診率高第八頁，共四十八頁。TheRESTGeneralPopulationStudyRLSsufferersN=41619%未尋求診治81%咨詢醫(yī)師25%未診斷75%診斷94%誤診6%診斷為RLSRLSsufferers：患者RLS癥狀出現(xiàn)至少每周2次，并且對生活質(zhì)量產(chǎn)生中度到重度的影響。ALLenRP,etal.ArchIntemMed.2005;165:1286-1292.第九頁，共四十八頁。認識不足，易漏診/誤診原因：診斷依賴病史，目前無簡單有效的檢測方法來幫助診斷患者給出的非特異性、單一的描述，常使醫(yī)生診斷為其他常見疾病

“睡不著覺，易醒，睡眠差”，“腿上不舒服”，“腿上疼痛”……第十頁，共四十八頁。RLS對患者的危害影響睡眠——入睡困難，睡眠難以維持，睡眠質(zhì)量差日間功能減退——疲憊乏力，工作易出錯容易出現(xiàn)抑郁、焦慮等情緒障礙影響生活質(zhì)量健康狀況惡化

發(fā)生認知功能障礙；已有疾病難以控制（糖尿病、高血壓?。?；妊娠婦女易出現(xiàn)并發(fā)癥；尿毒癥患者預(yù)后變差甚至致死……HeningW,etal.SleepMed.2004;5:237-346.ALLenRP,etal.ArchIntemMed.2005;165:1286-1292.SevimS,etal.Neurology.2003;61:1562-1569.第十一頁，共四十八頁。流行病學(xué)一般人群患病率為7.2%-11.5%。亞洲人群患病率低于西方國家日本4.6%，韓國12.1%，新加坡<1%?；疾÷什町惔蟆鴥?nèi)目前尚無RLS患病率研究

第十二頁，共四十八頁。流行病學(xué)-歐美國家常見（5-10%）*患者RLS癥狀每周至少出現(xiàn)2次，并且對生活質(zhì)量產(chǎn)生中度到重度影響HeningW,etal.SleepMed.2004;5:237-346.ALLenRP,etal.ArchIntemMed.2005;165:1286-1292.第十三頁，共四十八頁。流行病學(xué)-亞洲地區(qū)比例較低國家/人群樣本量RLS患病率新加坡Generalpopulation157（>55y）0.6%Primaryhealthcarecenter1000（>=21y）0.1%臺灣Generalpopulation1.5%日本Non-instituitionalizedpopulation8900（>=65y）1.06%第十四頁，共四十八頁。歐美國家RLS患病率國家/樣本量RLS任何頻率（%）RLS>=一次/周（%）RLS>=2次/周（%）ClinicallyrelevantRLSsufferers（%）France（n=1884）10.86.65.54.2Germany（n=1929）4.12.72.01.3Italy（n=1768））6.74.23.12.4Spain（n=1896）4.93.53.12.0UK（n=1950）8.65.64.92.3USA（n=5964）7.65.84.83.1總樣本量n=153917.25.04.12.7第十五頁，共四十八頁。RLS年齡分布和流行病學(xué)ALLenRP,etal.ArchIntemMed.2005;165:1286-1292.第十六頁，共四十八頁。臨床表現(xiàn)部位：發(fā)生于下肢的一種自發(fā)的、難以忍受的、痛苦的異常感覺，以腓腸肌最常見，大腿、足部或上肢偶爾也可以出現(xiàn)，通常為對稱性。異常感覺：下肢深部或骨頭內(nèi)撕裂、蠕動、刺痛、燒灼、瘙癢感。持續(xù)數(shù)秒或1分鐘，反復(fù)發(fā)生。患者往往形容“沒有一個舒適的地方可以放好雙腿”。有一種急迫的強烈要運動的感覺。強迫性動作：患者被迫踢腿、活動關(guān)節(jié)或者按摩腿部，并導(dǎo)致過度活動。休息時出現(xiàn)癥狀，活動可以部分或者完全緩解癥狀。一夜數(shù)次發(fā)生，具有典型的晝夜規(guī)律，多出現(xiàn)在晚上和上半夜，發(fā)作高峰在午夜與凌晨3點之間。失眠是其必然的結(jié)果，對患者精神狀態(tài)、認知功能及生活質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。第十七頁，共四十八頁。臨床表現(xiàn)睡眠中周期性肢動(PLM)：大多數(shù)患者伴發(fā)，發(fā)生在快速動眼相睡眠期的單側(cè)或雙側(cè)下肢周期性反復(fù)出現(xiàn)刻板樣不自主運動，形式多樣。典型為大趾節(jié)律性背伸及踝部背曲，偶有髖膝屈曲，類似巴彬斯基征，可將患者驚醒。周期性肢動指數(shù)增高可支持RLS。第十八頁，共四十八頁。RLS臨床特征和診斷睡眠相關(guān)癥狀腿部難以描述的不適感疼痛不能靜息/被迫運動不能獲得舒適感精力耗竭/疲乏腿部抽動日間過度睡眠其他癥狀患者主訴癥狀43.4%27.0%21.4%11.8%11.1%10.2%9.3%6.0%15.8%第十九頁，共四十八頁。RLS臨床特征和診斷2003年AllenRP提出四項基本診斷標(biāo)準(zhǔn)、三項支持性臨床特點&三項相關(guān)的臨床特點

四項標(biāo)準(zhǔn)被迫活動下肢，通常伴有或者起因是下肢難以形容的感覺異常和不適休息時或不活動時被迫活動或者感覺異常開始或加重通過活動，例如走動或拉伸，能部分或完全減輕被迫活動或者感覺異常，而且這種緩解作用能至少持續(xù)到活動結(jié)束被迫活動或感覺異常在傍晚或夜間重于白天，或者僅發(fā)生在傍晚或夜間第二十頁，共四十八頁。RLS臨床特征和診斷

支持點家族史：約50%患者有陽性家族史幾乎所有患者使用多巴胺能藥物治療有效患者在睡眠中或醒時出現(xiàn)周期性肢動

臨床相關(guān)特點臨床病程多樣：在輕度患者中波動，在中重度患者中為慢性進展性睡眠障礙；白天疲倦乏力除鐵缺乏、懷孕，終末期腎病等原發(fā)病外，查體和輔助檢查無異常第二十一頁，共四十八頁。中國2009年《不寧腿綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療指南》臨床診斷依據(jù)，必須具備下面4個臨床特點：因腿部不適引發(fā)的腿部活動休息后（坐和躺）可使癥狀出現(xiàn)或加重持續(xù)活動可使癥狀部分或完全緩解夜間癥狀加重支持診斷證據(jù)陽性家族史者周期性肢體運動多巴胺能藥物治療有效第二十二頁，共四十八頁。鑒別診斷夜間腿肌痙攣：夜間突發(fā)的肌肉痙攣，伸展腿部、站立、走動可使癥狀緩解，有明顯的肌肉疼痛，而不是感覺異常，可觸及痙攣肌肉。靜坐不能：應(yīng)用多巴胺受體阻斷劑后因為內(nèi)心不安寧而出現(xiàn)坐立不安，常伴輕度錐體外系癥狀，無家族史，無晝夜節(jié)律變化，很少影響睡眠。第二十三頁，共四十八頁。鑒別診斷焦慮癥：以焦慮情緒為主要表現(xiàn)，常伴有頭痛、胸悶、心悸、呼吸困難、口干、出汗、尿頻、運動性不安，無晝夜節(jié)律，活動后癥狀不能緩解。周圍神經(jīng)病變：多有壓迫、外傷、骨折、腫瘤、炎癥、糖尿病、鉛中毒等病史，病變范圍符合神經(jīng)分布，有明確的感覺和運動功能異常，一般不引起腿部活動，無晝夜節(jié)律，活動后癥狀不能緩解。第二十四頁，共四十八頁。RLS發(fā)病機制假說

RLS

家族/基因鐵缺乏帕金森??？繼發(fā)因素：腎臟疾病、周圍神經(jīng)病腦、脊髓功能異常妊娠第二十五頁，共四十八頁。遺傳因素50~92%原發(fā)性RLS有陽性家族史，RLS在單卵雙胎孿生子中的發(fā)病率有很高的一致性，在一項對12對單卵雙胎孿生子的研究中有10對呈現(xiàn)出RLS發(fā)病一致性，表明遺傳因素與RLS的發(fā)生發(fā)展有關(guān)?？梢苫驗?2q、14q和19q，與CAG三核苷酸重復(fù)序列有關(guān)。第二十六頁，共四十八頁。RLS基因?qū)W特征定位遺傳方式發(fā)病年齡人群RLS112q22-23.3AR非特異加拿大，法國，德國RLS214q13-22AD26y，18-42y意大利RLS39q24-22AD非特異美國RLS42q33AD33y，12-60y意大利RLS520p13AD27y法國，加拿大未命名4q25-26AD21y，9-40y未命名17p11-13AD未知第二十七頁，共四十八頁。中樞多巴胺通路失調(diào)支持RLS中樞多巴胺通路失調(diào)的證據(jù)TurjanskiNetal.PET顯像RLS尾狀核、殼核18F-DOPA攝取降低。RuottinenHMetal.18F-DOPAPET顯像PLMD-RLS患者尾狀核、殼核攝取率88%、89%。反應(yīng)多巴脫羧酶活性。RuottinenHMetal.,Neurology,2000TurianskiNetal.,Neurology,1999第二十八頁，共四十八頁。中樞多巴胺通路失調(diào)RLS經(jīng)顱磁刺激（TMI）短潛伏期皮質(zhì)內(nèi)抑制（SICI）較正常組織顯著減少，提示皮層興奮性增加。多巴胺受體激動劑卡麥角林（Carbergoline）增加RLSTMI引起的SICI。RLS源于多巴胺通路失調(diào)。NardoneRetal.,ActaNeurolScand2006第二十九頁，共四十八頁。中樞多巴胺通路失調(diào)(多巴胺能A11細胞)A11區(qū)位于下丘腦，與睡眠相關(guān)核團毗鄰，是脊髓多巴胺能纖維聯(lián)系的唯一區(qū)域。6-羥多巴胺-小鼠A11細胞毀損-D2/D3受體表達下降，均導(dǎo)致小鼠運動增加，制造RLS動物模型。羅匹尼羅（Ropinirole）治療有效。RLS發(fā)生與A11區(qū)域多巴胺能神經(jīng)元相關(guān)。黑質(zhì)致密部的病理檢查沒有發(fā)現(xiàn)多巴胺的減少。中樞神經(jīng)其他多巴胺通路而不是黑質(zhì)紋狀體多巴胺通路的神經(jīng)元退變與RLS發(fā)病密切相關(guān)。ZhaoHetal.,JNeurosciRes,2007第三十頁，共四十八頁。腦皮質(zhì)功能異常高分辨率3DMRI，優(yōu)化體素形態(tài)學(xué)研究（optimizedvoxel-basedmorphometry）RLS雙側(cè)初級感覺運動皮質(zhì)灰質(zhì)容積減少，波及左側(cè)初級運動皮質(zhì)。UnrathA,etal.,MovementDisorder,2007第三十一頁，共四十八頁。腦白質(zhì)異常部分各項異性（Fractionalanisotropy，F(xiàn)A）評估白質(zhì)完整性。初級、次級運動皮質(zhì)、感覺運動皮質(zhì)和基底節(jié)聯(lián)系白質(zhì)纖維FA降低。UnrathA,etal.,MovementDisorder,2007第三十二頁，共四十八頁。脊髓功能異常局灶性脊髓傳遞通路異?；蛘呒顾钃p傷脊髓上位神經(jīng)元對脊髓發(fā)放抑制沖動的作用缺失脊髓屈肌反射敏感性增高，引起PLM（周期性肢動）中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺減少可能是引起脊髓上抑制性沖動減少的原因。第三十三頁，共四十八頁。脊髓H-反射異常PLMs（periodiclimbmovements）-周期性肢動表現(xiàn)為不自主的重復(fù)的腿部抽動，通常多發(fā)生在睡眠時，一分鐘內(nèi)科重復(fù)多次，單側(cè)或雙側(cè)均可出現(xiàn)，但該表現(xiàn)非RLS特有。PLM患者H-反射晚期抑制減弱，RLS脊髓水平抑制減弱。H反射是脊髓單突觸反射，代表脊髓前角運動神經(jīng)元的興奮性。RijsmanRMetal.,ClinicalNeurophysiology2005第三十四頁，共四十八頁。鐵異常鐵缺乏多巴胺能異常，其他神經(jīng)遞質(zhì)（阿片、谷氨酸、組氨酸等異常）RLSAllenRPetal.,Movementdisorder2007ID導(dǎo)致RLS動物及細胞模型鐵是多巴胺合成限速酶酪氨酸羥化酶的輔基和多巴胺D2受體輔助因子，鐵攝取障礙可影響多巴胺系統(tǒng)功能。第三十五頁，共四十八頁。下肢循環(huán)障礙對RLS患者進行腓腸肌活檢，發(fā)現(xiàn)67.6%的患者有血管炎性改變，內(nèi)皮細胞腫脹或內(nèi)膜增厚，甚至血管閉塞壞死，周圍炎性細胞浸潤和肌束間結(jié)締組織增生。體外反搏增強法改善全身的血液循環(huán)對RLS有效。肢體血液循環(huán)障礙可能是導(dǎo)致RLS感覺癥狀的原因。第三十六頁，共四十八頁。妊娠研究者年份人群患病率%可能機制Ekobom194548611生理激素Jolivet195310027——Ekobom196020222激素（高泌乳素、雌激素等）Goodman198850019心理精神-行為Manconi200220019妊娠導(dǎo)致鐵代謝異常、低血紅蛋白血癥第三十七頁，共四十八頁。繼發(fā)性因素尿毒癥/終末期腎功能不全RLS/PLM6.6-62%高磷酸血癥，低甲狀旁腺素，低血紅蛋白與尿毒癥合并RLS/PLM相關(guān)。糾正貧血，使用促紅素，透析，腎移植使RLS癥狀改善。周圍神經(jīng)病變DM周圍神經(jīng)病合并RLS8.8%多發(fā)性周圍神經(jīng)病合并RLS5.2%感覺傳入通路障礙在RLS發(fā)病中起重要做用；許多RLS患者感覺和運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常；神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn)RLS患者的軸索有輕度萎縮。第三十八頁，共四十八頁。與帕金森病的關(guān)系Tan（2002）125PD患者0.8%RLS一樣表現(xiàn)0例符合IRLSSG標(biāo)準(zhǔn)Krishnan（2003）126PD患者7.9%RLS一樣表現(xiàn)Ondo（2002）303PD患者20.8%RLS一樣表現(xiàn)RLS和PD為兩種病理過程，PD患者可有RLS樣表現(xiàn)，多為繼發(fā)現(xiàn)象，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者少，原發(fā)性RLS患者并不增加PD患病風(fēng)險。第三十九頁，共四十八頁。RLS的治療一般治療：改善睡眠衛(wèi)生習(xí)慣，建立規(guī)則的睡眠模式，避免接觸影響睡眠的因素，如酒精、咖啡，適度運動，松弛療法，按摩，生物電反饋等。原發(fā)性RLS的藥物治療：

AASM（美國睡眠障礙協(xié)會）多巴胺能藥物為一線用藥中重度患者推薦使用多巴胺受體激動劑第四十頁，共四十八頁。RLS的治療繼發(fā)性RLS的治療首先治療病因如缺鐵者補鐵，避免誘發(fā)或加重RLS的藥物，如抗抑郁藥，多巴胺受體拮抗劑等。第四十一頁，共四十八頁。RLS的治療藥物適用劑量常見不良反應(yīng)嚴重不良反應(yīng)多巴胺能藥物一線用藥左旋多巴癥狀較輕或間斷發(fā)作50-200mg惡心嘔吐，體位性低血壓，癥狀加重，幻覺等羅匹尼羅中重度1-6mg普拉克索中重度0.125-0.75mg惡心，頭痛抗癲癇藥物二線用藥加巴噴丁對Das不耐受的患者300-2400mg鎮(zhèn)靜，頭暈，疲勞，欲睡，共濟失調(diào)阿片類三線用藥羥考酮其他藥物無效5-25mg鎮(zhèn)靜、便秘、惡心藥物依賴苯二氮卓輔助治療氯硝西泮存在睡眠障礙而對其他藥物療效欠佳0.25-2mg耐受，鎮(zhèn)靜第四十二頁，共四十八頁。RLS的治療確定有效的藥物多巴胺類藥物：美多巴、羅匹尼羅、普拉克索抗癲癇藥物：加巴噴丁可能奏效的藥物多巴胺類藥物：羅替戈汀、溴隱亭阿片類藥物：羥考酮抗癲癇藥物：卡馬西平、丙戊酸鈉維生素及礦物藥物：靜脈鐵劑注射（由終末期腎功能衰竭引起的RLS）研究中的藥物多巴胺類藥物：二氫麥角隱亭、麥角乙脲阿片類藥物：反胺苯環(huán)醇、美沙酮（非常嚴重患者）抗癲癇藥物：托吡酯NMDA拮抗劑：金剛烷胺維生素及礦物質(zhì)：鎂，葉酸第四十三頁，共四十八頁。RLS治療藥物-左旋多巴8項隨機對照研究證實左旋多巴/多巴脫羧酶抑制劑有