膽紅素與冠心病關系及相關機制的研究進展

膽紅素與冠心病關系及相關機制的研究進展〔〕:

摘要：血清膽紅素作為臨床常規(guī)檢測的重要生化指標之一，對診斷肝膽疾病及血液系統(tǒng)中溶血性疾病有著重要價值。近年來，越來越多的研究表示冠心病〔CHD〕的發(fā)生與低膽紅素程度存在著不可分割的聯(lián)絡。本文就膽紅素在人體內(nèi)的代謝過程、保護冠狀動脈的作用機制以及與冠心病的關系研究做一綜述。

關鍵詞：膽紅素；冠心病；研究進展

本文引用格式：謝耀武,錢福東.膽紅素與冠心病關系及相關機制的研究進展[J].世界最新醫(yī)學信息文摘,2022,19(59):148-149.

0引言

長期以來，膽紅素一直以毒性代謝物的身份存在于人們的認知中，其濃度的升高可引起黃疸的發(fā)生，并可造成神經(jīng)系統(tǒng)永久性受損【1】，有害無益。隨著研究的深化，關于膽紅素的一種新概念逐漸被大家認可，即膽紅素是人體內(nèi)又一種強力抗氧化物質(zhì)，其可以輕易攝取體內(nèi)的氧自由基，發(fā)揮抗脂質(zhì)過氧化效應，除此之外，其在抗炎、調(diào)節(jié)免疫、降脂、抗平滑肌增殖、改善內(nèi)皮功能等方面亦有著一定造詣，故此，膽紅素在降低CHD的發(fā)病風險上有著不可或缺的地位。

1膽紅素的概述

1.1膽紅素的代謝過程

膽紅素作為人體內(nèi)膽色素之一，由鐵卟啉化合物代謝而來。單核巨噬系統(tǒng)作為人體內(nèi)的一種重要防御系統(tǒng)，分布于肝、脾、骨髓等重要部位，而該系統(tǒng)可將衰老的紅細胞分解破壞，進而導致大量血紅蛋白〔Hb〕被釋放，釋放的Hb進一步裂解產(chǎn)生血紅素，并在血紅素加氧酶〔HO〕的催化下，其又進一步分解成亞鐵離子、CO以及膽綠素，最終，人體內(nèi)80%-85%的膽紅素在膽綠素復原酶的催化下由膽綠素復原生成，而骨髓中的一些幼稚紅細胞被過早破壞后裂解出的血紅蛋白以及組織中含血紅素的蛋白質(zhì)在進一步分解后形成另外15%-20%的膽紅素。每天約有250-350毫克的膽紅素通過上述途徑在人體內(nèi)生成【2】，而此類膽紅素為脂溶性的間接膽紅素〔IBIL〕，在與血漿中的清蛋白結合后隨血液循環(huán)入肝，最終轉(zhuǎn)化成水溶性的直接膽紅素〔DBIL〕，這類膽紅素在腸道中被復原成膽素原后大局部排出體外，小局部經(jīng)腸肝循環(huán)再次入肝。生理情況下，血中的膽紅素程度無明顯波動。

1.2膽紅素的構造特點

膽紅素之所以具備極高的抗氧化活性，得益于其特殊的分子構造，其特殊表如今該分子是一種少見的卷曲構造，并存在一向外延伸的共軛雙鍵。在與血漿中的白蛋白結合后，膽紅素的分子構型變得極不對稱，而這種變化使得其分子C-10上的氫轉(zhuǎn)變成一種極易與氧自由基結合的活性氫，故此，其可以輕易攝取氧自由基，發(fā)揮其不俗的抗氧化效能。早在1987年，Stocker團隊【3】就發(fā)現(xiàn)了膽紅素是一種抗氧化效能遠超維E、維C、胡蘿卜素的天然抗氧化物質(zhì)，在血漿中與白蛋白結合后，1mol膽紅素能捕獲2mol氧自由基，進而阻止由氧自由基造成的組織損傷以及脂質(zhì)過氧化，具有強大的保護效能。

2膽紅素對冠狀動脈的保護機制

2.1去除氧自由基、抗脂質(zhì)過氧化

膽紅素通過發(fā)揮其不俗的抗氧化效能在多個方面保護著冠狀動脈。首先，膽紅素憑借著其特殊的化學構造，在血漿中與白蛋白結合后，可輕易捕獲超氧負離子自由基、羥基自由基等人體代謝產(chǎn)生的氧自由基，阻止了由氧自由基造成的內(nèi)皮損傷以及脂質(zhì)過氧化，而膽紅素在攝取氧自由基后被氧化成膽綠素，膽綠素又在復原酶的催化下再次轉(zhuǎn)變成膽紅素，如此循環(huán)，膽紅素的抗氧化才能得到顯著提升【4】。另一方面，膽紅素的抗氧化效能能阻止血管壁內(nèi)的低密度脂蛋白〔LDL〕向氧化低密度脂蛋白〔OX-LDL〕轉(zhuǎn)變，而OX-LDL才是導致CHD發(fā)生開展的真正罪魁禍首，主要原因表如今多個方面，首先，不同于LDL，OX-LDL能破壞血管內(nèi)皮細胞的正常構造，使其失去完好性進而透過性增加，血液中的LDL也因此可輕易滲入內(nèi)皮下，不僅如此，脂氫過氧化物作為LDL脂質(zhì)過氧化過程的中間產(chǎn)物，亦是造成血管內(nèi)皮損傷的重要因子。其次，OX-LDL可趨化血液中的單核細胞黏附血管內(nèi)皮，并進一步遷至內(nèi)膜下分化成巨噬細胞，而巨噬細胞一方面可以釋放氧自由基加強對LDL的氧化修飾，一方面可經(jīng)清道夫受體對OX-LDL進展吞噬，但由于清道夫受體的自身特性導致吞噬過程無視細胞中脂質(zhì)含量的調(diào)控，最終因脂質(zhì)不斷堆積變成泡沫細胞，而泡沫細胞對粥樣斑塊的形成起著決定性作用；OX-LDL還可以促使血栓形成，這主要歸因于其可以活化血小板，導致血小板不斷發(fā)生黏附、聚集；OX-LDL還能誘導血管中膜的平滑肌細胞向內(nèi)膜發(fā)生遷移，并能促使其不斷增殖參與纖維帽的形成。這些由OX-LDL帶來的效應共同導致了動脈粥樣硬化〔AS〕的發(fā)生，而AS是CHD病理根底，膽紅素通過抗LDL脂質(zhì)過氧化發(fā)揮抗AS及保護冠脈的作用。Neuzid等【5】進展了一項體外實驗，當血漿中的泛素-10、膽紅素等抗氧化劑耗竭后，LDL才會被氧化，此時補充游離或與白蛋白結合的膽紅素可顯著減少脂質(zhì)過氧化物的生成，而單獨添加同等劑量的白蛋白卻無此效應，進一步證明了膽紅素具有抗脂質(zhì)過氧化的強大效能。

2.2抗補體、抗炎癥反響

目前認為，AS發(fā)生開展的各個階段均存在著炎癥，而膽紅素在抑制炎癥方面亦有一定造詣。首先，膽紅素通過抑制0X-LDL生成，減少炎性細胞在內(nèi)皮處的黏附、浸潤，進而阻止其釋放氧自由基對血管內(nèi)皮造成損傷以及維持斑塊的穩(wěn)定，膽紅素還能阻止OX-LDL發(fā)揮其免疫原性后引起的補體活化，從而減輕因補體活化帶來的炎性損傷【6】，膽紅素這種抑制補體活化的效能在機體遭受感染時同樣存在；其次，有研究發(fā)現(xiàn)【7】，炎癥反響可在HO-1活性增強的情況下消除加快，反之可促進炎癥反響的進展，而膽紅素可通過反響機制強化HO-1的活性，促使炎癥反響消除增快。Akboga等[8]研究說明人體內(nèi)的膽紅素濃度與CRP、中性粒細胞/淋巴細胞比率以及紅細胞分布寬度呈顯著負性相關，而Deetman等[9]研究說明膽紅素程度與hs-CRP亦呈負性相關，兩項研究均證明了膽紅素的抗炎效應，通過此效應可進一步抑制AS的進程。

2.3提升HO的活性

HO作為膽紅素代謝過程中不可或缺的酶類物質(zhì)，其活性亦可隨著膽紅素濃度的增高不斷被增強，而這種效應使得膽紅素在抗AS方面更加游刃有余。HO活性提升后，一方面可以阻止OX-LDL趨化單核細胞進入內(nèi)皮下層，減少泡沫細胞的生成；另一方面可以促進血紅素的分解，減輕血紅素對腎臟、肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心臟的毒性損害[10]，其代謝產(chǎn)物CO、Fe2+以及膽綠素均有著保護人體的生物效應，CO具有抗炎、擴張血管、阻止細胞凋亡以及抑制血管中膜平滑肌增生等作用[11]，F(xiàn)e2+雖本身是一種氧化劑，但其可誘導鐵蛋白生成增加，鐵蛋白可通過限制Fe2+產(chǎn)生的細胞毒性發(fā)揮抗氧化作用[12]，膽綠素無論是自身還是復原成膽紅素均具備不俗的抗氧化效能，除此之外，機體內(nèi)的NO也隨著血紅蛋白的降解增多得以保存，發(fā)揮與CO類似的保護作用，共同阻止AS的進程。

2.4其他保護作用

膽紅素除了具備以上三個功能外，其還能通過降低血漿中的膽固醇發(fā)揮抗AS的效應，一方面可以促進血漿中的膽固醇發(fā)生溶解，使其能經(jīng)膽道盡數(shù)排出體外，防止其在動脈內(nèi)皮下積存過多引發(fā)AS；另一方面，由于低膽紅素濃度能造成肝臟合成的卵磷脂-膽固醇酰轉(zhuǎn)移酶〔LCAT〕活性匱乏，從而使HDL中的膽固醇無法酯化變成膽固醇酯，最終導致HDL攝取及轉(zhuǎn)運周圍組織膽固醇的才能減弱，大量膽固醇沉積在血管壁上可引發(fā)AS，故較高程度的膽紅素在脂質(zhì)代謝方面尤為重要。膽紅素還能阻止蛋白激酶C〔PKC〕上調(diào)平滑肌細胞脂質(zhì)攝取受體的表達[13]，由此減少平滑肌源性泡沫細胞的產(chǎn)生。除此之外，膽紅素還具備改善內(nèi)皮功能及抗血小板聚集等強大作用，這些作用在抗AS中均有重要價值。

3膽紅素與CHD

上世紀九十年代初，Schwertner團隊[14]率先發(fā)現(xiàn)了膽紅素與CHD之間具有相關性，他們調(diào)查了887名美國男性的CAG結果以及體內(nèi)膽紅素程度，之后無論進展單因素還是多因素分析，均提示膽紅素程度與CHD的發(fā)生呈顯著負性相關，并進一步通過多元回歸分析說明膽紅素程度每降低50%，CHD發(fā)生的幾率就會上提約47%，據(jù)此他們得出結論：CHD的發(fā)病危險因素可能又添新丁，即低膽紅素程度。自此之后，國內(nèi)外掀起了對膽紅素與CHD之間關系的研究熱潮，Song等[15]為了調(diào)查低膽紅素程度對將來CHD發(fā)病風險的影響，設計了一項大型前瞻性隊列研究，該研究共招募8593名受試者，在對這些受試者進展了長達4年的隨訪后，發(fā)現(xiàn)有0.9%的受試者隨訪期間出現(xiàn)了CHD，進展Cox回歸分析后，發(fā)現(xiàn)低膽紅素濃度(總膽紅素le;0.32mg/dl)是將來CHD發(fā)病的獨立危險因素〔P=0.024〕，并進一步發(fā)現(xiàn)患有代謝綜合征的受試者其CHD的發(fā)病風險顯著高于無代謝綜合征的受試者〔P<0.001〕，而低膽紅素程度可使該類患者患CHD的風險進一步增加(P=0.030)。Zhu等[16]招募了85例承受冠脈造影及血管超聲檢查的冠心病患者進展研究分析，發(fā)現(xiàn)有急性冠脈綜合征〔ACS〕的患者其血清總膽紅素程度明顯低于有穩(wěn)定性心絞痛的患者以及正常人〔P<0.01〕，并進一步發(fā)現(xiàn)膽紅素程度越低，患者冠脈冠脈斑塊負荷越重〔r=-0.413，P<0.001〕。Zhang等[17]招募了450名因CHD行PCI治療的患者進展了一項前瞻性研究，隨訪兩年后，發(fā)現(xiàn)有118名患者出現(xiàn)了心血管不良事件〔MACE〕，進一步分析后發(fā)現(xiàn)空腹血清膽紅素程度偏低是PCI術后患者發(fā)生MACE的獨立預測因子(RR=0.858,P=0.001)。雖然眾多研究均支持膽紅素程度與CHD的發(fā)生開展之間呈現(xiàn)的是一種負線性相關，但也有研究存在分歧，早在1995年，Breimer等[18]在對7685名中年男性進展了長達11.5年的隨訪后，發(fā)現(xiàn)有737名受試者出現(xiàn)了缺血性心臟病〔IHD〕事件，分析后發(fā)現(xiàn)血清膽紅素程度與IHD的發(fā)生風險呈現(xiàn)一種U形關系，血清膽紅素程度在低于7mol/L及高于17mol/L時均是IHD發(fā)生的高危因素，這種關系在校正其他風險因素后照舊存在，后來到了2022年，該結論再次被Horsfall團隊[19]證實。

綜上所述，膽紅素在人體內(nèi)通過多個途徑抑制著CHD的發(fā)生、開展，但其保護冠脈的機制仍未徹底說明，隨著研究的不斷深化與完善，膽紅素與CHD發(fā)生、開展呈線性負相關的這一結論也不斷被質(zhì)疑，過高的膽紅素程度可能亦是CHD發(fā)病的高危因素，終究膽紅素在什么濃度區(qū)間具有保護價值，仍需大量設計嚴謹?shù)膶嶒炄グl(fā)現(xiàn)。其次，雖然研究證實了膽紅素具有抗AS成效，但詳細哪一類型的膽紅素起決定性作用，目前仍無確切定論，亦有賴于大量研究進展分析討論。目前已有研究發(fā)現(xiàn)[20]，人體膽紅素程度偏低主要與缺乏純合子UGT1A1*28等位基因有關，然而，能否通過相關技術進展基因干預來進步膽紅素程度仍是將來探究的一個重點，這對降低CHD的發(fā)病風險有著舉足輕重的意義。

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