骨髓增生異常綜合征患者療效及安全性研究

55/69小劑量地西他濱治療低危和中危-1骨髓增生異常綜合征患者療效及安全性的臨床研究方案號(hào)：DREAM-MDS-2013版本日期：2013/12？不是02？課題項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：佟紅艷課題項(xiàng)目負(fù)責(zé)單位：01浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院課題項(xiàng)目參加單位：（按拼音排序）：02諸暨人民醫(yī)院參加單位是按照拼音排序的，12、13、14中心順序有誤03杭州市第一人民醫(yī)院參加單位是按照拼音排序的，12、13、14中心順序有誤0204杭州市第二人民醫(yī)院杭州市第一人民醫(yī)院0503杭州市余杭區(qū)第一人民醫(yī)院杭州市第二人民醫(yī)院064湖州中心醫(yī)院杭州市余杭區(qū)第一人民醫(yī)院0507嘉興市第一醫(yī)院湖州中心醫(yī)院0608金華中心醫(yī)院嘉興市第一醫(yī)院0709邵逸夫醫(yī)院0810臺(tái)州醫(yī)院0911溫州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院1012新華醫(yī)院1113浙江省中醫(yī)院新華醫(yī)院1214浙江省立同德醫(yī)院13諸暨人民醫(yī)院參加單位是按照拼音排序的，12、13、14中心順序有誤參加單位是按照拼音排序的，12、13、14中心順序有誤14浙江省立同德醫(yī)院課題項(xiàng)目統(tǒng)計(jì)單位：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院方案簽字頁(yè)臨床研究方案附錄臨床研究批件號(hào)方案編號(hào)版本日期附錄日期研究中心負(fù)責(zé)人簽字小劑量地西他濱治療低危和中危-1骨髓增生異常綜合征患者療效及安全性的臨床研究我已閱讀了臨床研究方案及相應(yīng)附件，我同意嚴(yán)格遵守臨床研究方案及相應(yīng)附件執(zhí)行簽字佟紅艷主任醫(yī)師日期（年/月/日）浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院浙江省杭州市慶春路79號(hào)電話明《小劑量地西他濱治療低危和中危-1骨髓增生異常綜合征患者療效及安全性的臨床研究》是2013年浙江省科技廳重大項(xiàng)目《骨髓增生異常綜合征的MIC-Mb診斷、預(yù)后分層及治療的優(yōu)化研究》課題中的一部分，致力于評(píng)價(jià)小劑量地西他濱治療低危/中危-1骨髓增生異常綜合征的療效及安全性。屬于臨床科研的研究范圍。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：方案摘要申辦單位：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院研究藥物名稱(chēng)：注射用地西他濱研究名稱(chēng)：小劑量地西他濱治療低危和中危-1骨髓增生異常綜合征患者療效及安全性的臨床研究研究目的：評(píng)價(jià)小劑量地西他濱治療低危/中危-1骨髓增生異常綜合征的療效及安全性研究設(shè)計(jì)：前瞻性，多中心，開(kāi)放，隨機(jī)，對(duì)比研究研究終點(diǎn)：要緊指標(biāo)：血液學(xué)進(jìn)步率血液學(xué)改善率不是血液學(xué)緩解率？（HI率）不是血液學(xué)緩解率？次要指標(biāo)：總改善率（CR、mCR、PR、HI），無(wú)疾病進(jìn)展生存期（PFS），細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，輸血需求，起效時(shí)刻入選標(biāo)準(zhǔn)（每條均需符合）年齡≥18周歲；通過(guò)血細(xì)胞計(jì)數(shù)、骨髓形態(tài)學(xué)、骨髓活檢、流式檢查和細(xì)胞遺傳學(xué)檢查，診斷為中低危的MDS患者；IPSS評(píng)分≤1.0分；ECOG評(píng)分：0～2分；要緊器官功能正常：血清膽紅素≤50umol/L，血清ALT和AST≤2.5ULN，血清Cr≤1.5ULN；受試者志愿受試并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)（符合其中1條即排除）肝腎功能明顯異常，超出入組標(biāo)準(zhǔn)。；有嚴(yán)峻心臟病史，包括心肌梗塞、心功不全3-4級(jí)。；已知艾滋病毒的血清學(xué)反應(yīng)為陽(yáng)性。；預(yù)期壽命小于3個(gè)月者；曾同意過(guò)Vidaza?或地西他濱的治療，或者曾同意過(guò)干細(xì)胞移植；妊娠或哺乳期婦女；診斷為繼發(fā)性MDS；同期參加其他臨床研究者；同時(shí)有其他臟器惡性腫瘤；研究者推斷不能入組者。剔除標(biāo)準(zhǔn)有以下情況者，一般應(yīng)予以剔除：不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者或符合排除標(biāo)準(zhǔn)者；不愿接著參加試驗(yàn)者；用藥時(shí)刻太短者；合并應(yīng)用其他同類(lèi)藥物者；依從性差者；失訪者；因妊娠等而中斷治療者。中止標(biāo)準(zhǔn)受試者在試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生以下情況，則必須中止試驗(yàn)。具體為：臨床證據(jù)表明病情進(jìn)展；研究過(guò)程中發(fā)生妊娠事件；試驗(yàn)中發(fā)生嚴(yán)峻安全性問(wèn)題，應(yīng)及時(shí)中止試驗(yàn)；研究者認(rèn)為有必要退出研究的情況。研究藥物：試驗(yàn)藥：注射用地西他濱來(lái)源：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司公司名字有誤江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)公司名稱(chēng)有誤公司名字有誤公司名稱(chēng)有誤規(guī)格：25mg儲(chǔ)存：25℃受試人數(shù)試驗(yàn)組和對(duì)比組各5059例，共計(jì)100118例。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)比組各59例，共計(jì)118例。

給藥方案：試驗(yàn)組：地西他濱25mg15mg/m2.d12mg/m2/d，連續(xù)用5天，每4周1周期，共3個(gè)周期，同時(shí)聯(lián)合最佳支持治療。②對(duì)比組：最佳支持治療，包括：成分血輸注、造血因子治療、免疫調(diào)節(jié)劑，祛鐵劑等共12周。有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)：要緊指標(biāo)：血液學(xué)進(jìn)步改善率（HI率）同上同上次要指標(biāo)：總改善率（CR、mCR、PR、HI），無(wú)疾病進(jìn)展生存期（PFS），細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，輸血需求，起效時(shí)刻安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：認(rèn)真觀看所有受試者在臨床試驗(yàn)期間發(fā)生的任何不良事件，包括臨床癥狀及生命體征異常、實(shí)驗(yàn)室檢查中出現(xiàn)的異常，記錄其臨床表現(xiàn)特征、嚴(yán)峻程度、發(fā)生時(shí)刻、持續(xù)時(shí)刻、處理方法及預(yù)后，并判定其與研究藥物之間的相關(guān)性。研究進(jìn)度：可能首例入組時(shí)刻：2013年9月15日；最后入組時(shí)刻：2015年9月15日；隨訪時(shí)刻：最后1例病例完成治療后12個(gè)月目錄TOC\o"1-2"\h\z\u縮略語(yǔ)表 11背景資料 32研究目的和終點(diǎn) 62.1要緊終點(diǎn)指標(biāo) 62.2次要終點(diǎn)指標(biāo) 63研究設(shè)計(jì) 63.1研究總體設(shè)計(jì) 63.2多中心 63.3隨機(jī)方法 73.4樣本量的設(shè)定 74受試者的選擇與退出 74.1入選標(biāo)準(zhǔn) 74.2排除標(biāo)準(zhǔn) 84.3剔除標(biāo)準(zhǔn) 84.4中止標(biāo)準(zhǔn) 85研究治療藥物 95.1試驗(yàn)藥物 95.2用法用量、療程 95.3治療周期 95.4劑量暫停 95.5藥品發(fā)放和回收 105.5.1藥品發(fā)放 105.5.2藥品保存與治理 115.5.3藥品回收 115.6伴隨用藥 115.7禁止用藥 116觀看指標(biāo) 116.1病史及差不多信息采集 116.2有效性觀測(cè) 116.3安全性觀測(cè) 117有效性評(píng)價(jià) 127.1要緊指標(biāo) 127.2次要指標(biāo) 127.3隨訪 128安全性評(píng)價(jià) 129方案的修正 1510數(shù)據(jù)治理和統(tǒng)計(jì)分析 1510.1數(shù)據(jù)治理 1510.2統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集 1610.3統(tǒng)計(jì)分析方法 1610.4期中分析 1811研究治理 1911.1臨床試驗(yàn)的質(zhì)量操縱 1911.2資料的要求 1911.3資料的收集 2011.4統(tǒng)計(jì)報(bào)告及臨床試驗(yàn)的總結(jié)報(bào)告 2011.5資料的保存 2011.6提早中止臨床試驗(yàn)的規(guī)定 2012各方承擔(dān)的責(zé)任和論文的發(fā)表 2113試驗(yàn)進(jìn)度安排 2114參考資料 2115臨床試驗(yàn)流程圖 22附件1體力活動(dòng)狀況ECOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 23附件2MDS2008年WHO修訂分型 24附件3骨髓增生異常綜合征的國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS） 25附件4依照IPSS的MDS危險(xiǎn)度分級(jí) 25附件5MDS2006年修訂的IWG療效標(biāo)準(zhǔn) 26附件6NCI-CTCAE4.0腫瘤藥物毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 28縮略語(yǔ)表本文中用到的縮寫(xiě)（英文）講明AE不良事件SAE嚴(yán)峻不良事件ALT丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AML急性髓細(xì)胞白血病ANC中性粒細(xì)胞絕對(duì)值A(chǔ)ST天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶BUN尿素氮BSA體表面積CMML慢性粒單核細(xì)胞白血病Cr肌酐CR完全緩解PR部分緩解HI血液學(xué)改善CRF病例報(bào)告表ECG心電圖ECOG東部腫瘤學(xué)協(xié)作組EPO促紅細(xì)胞生成素FAB法美英協(xié)作組FAS全分析數(shù)據(jù)集G-CSF粒細(xì)胞集落刺激因子Int-1中危-1Int-2中危-2IPSS國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)IWGMDS國(guó)際工作組IEC/IRB獨(dú)立倫理委員會(huì)mCR骨髓完全緩解MDS骨髓增生異常綜合征MPN骨髓增殖性腫瘤NCI國(guó)家癌癥協(xié)會(huì)ORR總反應(yīng)率OS總生存期PLT血小板PPS符合方案分析數(shù)據(jù)集PFS無(wú)疾病進(jìn)展生存率QoL生活質(zhì)量RA難治性貧血RAEB難治性貧血伴原始細(xì)胞增多RAEB-t難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-轉(zhuǎn)化型RARS難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多RBC紅細(xì)胞SD疾病穩(wěn)定SOP標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SS安全性分析數(shù)據(jù)集TPO促血小板生成素WBC白細(xì)胞計(jì)數(shù)WHO世界衛(wèi)生組織1背景資料骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticsyndromes，MDS）是起源于造血干細(xì)胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，特點(diǎn)是髓系細(xì)胞分化及發(fā)育異常，表現(xiàn)為無(wú)效造血、難治性血細(xì)胞減少、造血功能衰竭，高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病（AML）轉(zhuǎn)化。1982年FAB協(xié)作組提出以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)的FAB標(biāo)準(zhǔn)，要緊依照MDS患者外周血和骨髓細(xì)胞病態(tài)造血、特不是原始細(xì)胞比例、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞數(shù)、Auer小體及外周血單核細(xì)胞數(shù)量，將MDS分為5型：難治性貧血（refractoryanemia，RA）、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性難治性貧血（RAwithringedsideroblasts，RAS）、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RAwithexcessblasts，RAEB）、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多轉(zhuǎn)化型（RAEBintransformation，RAEB-t）、慢性粒-單核細(xì)胞白血?。╟hronicmyelomonocyticleukemia，CMML）。1997年WHO開(kāi)始修訂FAB的分型方案，于2001年發(fā)表。WHO分類(lèi)已被廣泛同意，并得到多個(gè)獨(dú)立研究組的證實(shí)。最新的2008年WHO分類(lèi)包括以下變化：（1）對(duì)標(biāo)本采集、原始細(xì)胞和原始細(xì)胞系的分析、遺傳學(xué)改變的分析都做了明確指導(dǎo)；（2）MDS/MPN的診斷和區(qū)分；（3）將具有MDS要緊的特異性改變，例如血細(xì)胞減少，然而骨髓中沒(méi)有明確的形態(tài)學(xué)證據(jù)，稱(chēng)為待定MDS；（4）增列了難治性血細(xì)胞減少伴單系病態(tài)造血的亞型；（5）將伴有多系病態(tài)造血的環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞（RCMD-RS）歸入RCMD。MDS的病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清晰，可能與烷化劑、放射線、有機(jī)毒物等緊密接觸有關(guān)。在一些MDS患者中可發(fā)覺(jué)原癌基因突變或染色體異常，而近年來(lái)越來(lái)越多的資料表明，MDS細(xì)胞存在

DNA的高甲基化，提示基因改變與表觀遺傳學(xué)修飾可能共同作用于MDS的發(fā)生。一直以來(lái)，MDS并沒(méi)有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，支持治療曾作為一種可同意的治療方法，然而患者往往死于全血細(xì)胞減少引起的并發(fā)癥、疾病進(jìn)展或者由輸血導(dǎo)致的鐵負(fù)荷過(guò)重等。異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）成為唯一有可能治愈MDS的方法，但絕大多數(shù)的MDS患者在發(fā)病時(shí)年齡已超過(guò)60歲，部分患者還合并有心腦血管病等，移植為大多數(shù)MDS患者所不能耐受。MDS的預(yù)后差異較大，多數(shù)病例以進(jìn)行性的骨髓衰竭為特征，并最終都會(huì)進(jìn)展成為AML，然而不同亞型向白血病轉(zhuǎn)化的幾率也不同，某些患者的生物學(xué)特征是相對(duì)惰性的，病程較長(zhǎng)，向白血病轉(zhuǎn)化幾率低。1997年國(guó)際MDS危險(xiǎn)分析工作組基于FAB分型提出了國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（IPSS），用來(lái)評(píng)估MDS患者的自然病程。IPSS的危險(xiǎn)度分級(jí)依照以下3個(gè)因素確定：原始細(xì)胞百分比、血細(xì)胞減少的程度和骨髓的細(xì)胞遺傳學(xué)特征，分組如下：低危（Low）0分；中危-1（Int-1）0.5-1.0分；中危-2（Int-2）1.5-2.0分；高危（High）≥2.5分。盡管近10多年來(lái)已出現(xiàn)多個(gè)改良的MDS預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)包括WPSS和最近提出的修訂版IPSS（R-IPSS），IPSS一直沿用至今。貧血是阻礙低危MDS患者QoL的重要因素，50%左右的MDS患者都有貧血的癥狀。促紅細(xì)胞生成素（EPO）的療效受血清EPO的水平和輸血依靠的程度阻礙。長(zhǎng)期輸血除了所帶來(lái)的沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，隨之帶來(lái)的鐵超負(fù)荷還會(huì)通過(guò)增加活性氧自由基破壞DNA鏈，加上其對(duì)重要臟器的直接損傷作用，阻礙MDS患者的總生存時(shí)刻，并增強(qiáng)其向AML轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。Malcovati等報(bào)道輸血依靠和鐵超負(fù)荷都會(huì)阻礙MDS患者的存活時(shí)刻。已有研究證實(shí)血液學(xué)改善（HI）能夠延長(zhǎng)AML和高危MDS患者的生存期。該研究的對(duì)象是2000～2006年同意治療雖存活但未獲得CR或CRp（CR但血小板未完全恢復(fù)）的99例患者，其中32例達(dá)HI（HI持續(xù)時(shí)刻沒(méi)有要求），32例中，HI持續(xù)時(shí)刻≥4周的有14例，持續(xù)時(shí)刻≥8周有13例。最后發(fā)覺(jué)HI持續(xù)時(shí)刻≥4周和≥8周能夠提高AML和高危MDS患者的生存。地西他濱又稱(chēng)為5-氮雜-2'-脫氧胞嘧啶核苷，其化學(xué)名稱(chēng)為1-（β-D-2-脫氧核糖）-4-氨基-1，3，5-三嗪-2（1H）-酮，是一種胞苷的脫氧核苷類(lèi)似物，其嘧啶環(huán)上的5位碳被氮替代，分子式為C8H12N4O4，分子量為228.2。在體內(nèi)它在核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用下進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)脫氧胞苷激酶作用下磷酸化而激活。在磷酸化為三磷酸形式后，100%藥物可摻入DNA，從而干擾DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的作用，因此地西他濱要緊作用于細(xì)胞周期的S期。相關(guān)研究表明，高劑量的地西他濱可抑制DNA的復(fù)制，有細(xì)胞毒作用，而低劑量的地西他濱可替代腫瘤內(nèi)的胞嘧啶使DNA甲基轉(zhuǎn)移酶失活，有去甲基化作用，使抑癌基因重新表達(dá)，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。地西他濱最早研發(fā)于1964年，起初試用于白血病的治療。盡管當(dāng)時(shí)差不多明白它對(duì)DNA甲基化的抑制作用，然而早期的臨床試驗(yàn)要緊考慮常規(guī)的劑量策略以摸索一個(gè)最大的耐受劑量方案。這些研究顯示地西他濱具有抗白血病活性，然而也有相當(dāng)毒性，并不比阿糖胞苷優(yōu)越。后來(lái)幾個(gè)研究顯示了“低劑量（40-50mg/m2/d）”地西他濱的治療結(jié)果令人鼓舞，然而毒性仍然是一個(gè)嚴(yán)峻的問(wèn)題。在2001和2004年間，對(duì)地西他濱進(jìn)行了第一個(gè)開(kāi)放、多中心和隨機(jī)劑量對(duì)比的大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估其安全性和有效性，共入組了170例MDS患者，包括所有FAB亞型和IPSS中危-1、中危-2和高危的成人MDS患者。89例患者隨機(jī)同意地西他濱+支持治療，81例患者隨機(jī)同意最佳支持治療（BSC）。地西他濱組患者同意15mg/m2靜脈注射3h，q8h，連續(xù)用3d，每6周為一個(gè)療程。支持治療包括血液制品的輸注、預(yù)防性抗感染和造血生長(zhǎng)因子治療。應(yīng)用MDSIWG標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)估。疾病進(jìn)展、轉(zhuǎn)化為AML、6個(gè)療程不能達(dá)PR或8個(gè)療程不能達(dá)CR的患者退出研究。此外，達(dá)CR的患者在鞏固2個(gè)療程后停止治療。兩組的所有重要參數(shù)均專(zhuān)門(mén)好匹配，中位年齡為70歲（30-85歲）。依照IPSS標(biāo)準(zhǔn)，大部分（71%）患者為中危-2或高危疾病。要緊研究終點(diǎn)為OS率和至AML轉(zhuǎn)化或死亡時(shí)刻?？傮w上，在地西他濱組中30%（n=27）患者獲得疾病改善（CR+PR+HI），而B(niǎo)SC組僅為7%，兩組的療效具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.001）。地西他濱組的中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)刻（DR）為288天，中位至反應(yīng)的時(shí)刻（TTR）為93天。除了1例患者以外，所有有反應(yīng)的患者均在第4個(gè)療程達(dá)CR或PR。地西他濱治療并沒(méi)有延長(zhǎng)中位至AML或死亡的時(shí)刻，有學(xué)者認(rèn)為這可能與地西他濱應(yīng)用的劑量沒(méi)有足夠低以致不能達(dá)到最佳的低甲基化作用有關(guān)。那個(gè)試驗(yàn)結(jié)果盡管未顯示生存優(yōu)勢(shì)，但它表明了地西他濱治療高危MDS患者是有效的，據(jù)此，在2006年美國(guó)FDA批準(zhǔn)地西他濱能夠治療所有MDS亞型。依照較早的研究結(jié)果顯示低劑量地西他濱可能更有效，另外進(jìn)行了2個(gè)重要的II期研究，以探究地西他濱的“最佳”低甲基化劑量。第一個(gè)研究發(fā)表在2007年，入組了95例患者，大部分（66%）患者為中危-2和高危的MDS。所有患者隨機(jī)同意下列3個(gè)不同劑量方案中的一個(gè)方案：10mg/m2，靜脈注射1h，用10d；20mg/m2，靜脈注射1h，用5d；20mg/m2，皮下注射，用5d；患者同意中位7個(gè)療程的治療，總體的CR率高達(dá)37%，總體有效率（CR+PR+HI）接近73%。靜脈用5天的方案明顯具有優(yōu)勢(shì)，在該治療組中25/64例（39%）患者達(dá)CR，因此，那個(gè)方案被選擇用于以后的臨床試驗(yàn)研究。第二個(gè)類(lèi)似的研究結(jié)果由Steensma及其同事發(fā)表在2009年，入組99例MDS患者的單臂試驗(yàn)，地西他濱20mg/m2，靜脈注射1h，用5d。在那個(gè)試驗(yàn)中46%患者為中、高危MDS，中位治療的療程稍少于前一個(gè)試驗(yàn)，CR率為15%，總體有效率（CR+PR+HI）為43%。這兩個(gè)試驗(yàn)顯示，靜脈用低劑量地西他濱方案（20mg/m2/d，×5d）的療效至少與FDA批準(zhǔn)的方案相等，同時(shí)為了達(dá)到最大療效，推舉堅(jiān)持4周劑量間隙和重復(fù)多個(gè)療程。地西他濱的要緊毒性為骨髓抑制包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血和粒細(xì)胞減少性發(fā)熱。其他常見(jiàn)的副作用包括惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、發(fā)熱、水腫、高甘油三酯、低鎂、低鉀、關(guān)節(jié)痛、背痛、咳嗽、頭痛、失眠、皮疹、瘀點(diǎn)和蒼白。地西他濱于2009年8月在我國(guó)免臨床試驗(yàn)上市，用于治療MDS，依照一些回憶性研究報(bào)道，其療效和安全性與國(guó)外報(bào)道的研究結(jié)果相似，然而目前尚缺乏大規(guī)模的前瞻性臨床試驗(yàn)報(bào)道。關(guān)于地西他濱治療低危與中危-1患者的療效與安全性，獨(dú)立的研究較中危-2/高危報(bào)道更少一些。Guillermo將65例低危/中危-1患者隨機(jī)分為兩組，A組43例患者采納地西他濱20mg/m2/d，皮下注射，連續(xù)3天方案，B組22例患者采納地西他濱20mg/m2/d，皮下注射，每7天一次，共3次方案，兩組均選4周為一療程。研究顯示65例患者總體改善率（OIR=CR+mCR+PR+HI）為23%，A組完全緩解率（CR）為16%。A組有35%（6/17）的患者擺脫了紅細(xì)胞輸注依靠，75%（3/4）的患者擺脫了血小板輸注依靠，而B(niǎo)組分不為50%（4/8）和25%（1/4）。關(guān)于地西他濱到底多大的劑量對(duì)中低危MDS患者會(huì)有更好的療效，到目前為止并無(wú)定論。我們選擇更低劑量（15mg/m2.d12mg/m225mg/d），連續(xù)用藥5天方案進(jìn)行前瞻性臨床試驗(yàn)，與最佳支持治療進(jìn)行對(duì)比，來(lái)觀看地西他濱在中低?；颊咧械寞熜c安全性。2研究目的和終點(diǎn)評(píng)價(jià)小劑量地西他濱治療低危和中危-1骨髓增生異常綜合征患者的安全性和有效性。2.1要緊終點(diǎn)指標(biāo)血液學(xué)進(jìn)步率血液學(xué)改善率（HI率）同上同上2.2次要終點(diǎn)指標(biāo)總改善率（CR、mCR、PR、HI），無(wú)疾病進(jìn)展生存期（PFS），細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，輸血需求，起效時(shí)刻3研究設(shè)計(jì)3.1研究總體設(shè)計(jì)采納多中心、隨機(jī)、對(duì)比研究設(shè)計(jì)。3.2多中心本試驗(yàn)由XXX14家中心協(xié)同完成。由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院為臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位，XXXXXXXXX，諸暨人民醫(yī)院參加單位是按照拼音排序的，12、13、14中心順序有誤、杭州市第一人民醫(yī)院、杭州市第二人民醫(yī)院、杭州市余杭區(qū)第一人民醫(yī)院、湖州中心醫(yī)院、嘉興市第一醫(yī)院、金華中心醫(yī)院、邵逸夫醫(yī)院、臺(tái)州醫(yī)院、溫州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院、新華醫(yī)院、浙江省中醫(yī)院、浙江省立同德醫(yī)院為臨床試驗(yàn)參加單位進(jìn)行多中心臨床試驗(yàn)。參加單位是按照拼音排序的，12、13、14中心順序有誤3.3隨機(jī)方法本試驗(yàn)采納中心化隨機(jī)分組的方法，各家中心競(jìng)爭(zhēng)入組。參加本試驗(yàn)的各試驗(yàn)中心研究人員在篩選出每一例合格受試者后，登錄隨機(jī)系統(tǒng)，填寫(xiě)篩選資料，獵取隨機(jī)號(hào)及相應(yīng)用藥信息，按用藥信息發(fā)放相應(yīng)的研究藥物。3.4樣本量的設(shè)定從臨床專(zhuān)業(yè)角度考慮，以血液學(xué)進(jìn)步率血液學(xué)改善率（HI率）同上10%作為有臨床意義的最低標(biāo)準(zhǔn)。參照我中心前期的預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，預(yù)期該研究中地西他濱治療的HI率為40%。共計(jì)每組49名患者的樣本量足以在假陽(yáng)性率為α=0.05、假陰性率為β=0.1（也確實(shí)是檢驗(yàn)效能為90%）的水平上，檢驗(yàn)出總體真實(shí)反應(yīng)率與參照值10%的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。加上每組20%的脫落率，共計(jì)每組需入組59名患者摘要里每組50例？。同上摘要里每組50例？4受試者的選擇與退出4.1入選標(biāo)準(zhǔn)1）年齡≥18周歲；2）通過(guò)血細(xì)胞計(jì)數(shù)、骨髓形態(tài)學(xué)、骨髓活檢、流式檢查和細(xì)胞遺傳學(xué)檢查，診斷為低危/中危-1的MDS患者；3）IPSS評(píng)分≤1.0分；4）ECOG評(píng)分：0～2分；5）要緊器官功能正常：血清膽紅素≤50umol/L，血清ALT和AST≤2.5′ULN，血清Cr≤1.5′ULN；6）受試者志愿受試并簽署知情同意書(shū)4.2排除標(biāo)準(zhǔn)1）肝腎功能明顯異常，超出入組標(biāo)準(zhǔn)。2）有嚴(yán)峻心臟病史，包括心肌梗塞、心功不全3-4級(jí)。3）已知艾滋病毒的血清學(xué)反應(yīng)為陽(yáng)性。4）預(yù)期壽命小于3個(gè)月者5）曾同意過(guò)Vidaza?或地西他濱的治療，或者曾同意過(guò)干細(xì)胞移植6）妊娠或哺乳期婦女7）同期參加其他臨床研究者8）同時(shí)有其他臟器惡性腫瘤。9）研究者推斷不能入組者10）低增生性MDS4.3剔除標(biāo)準(zhǔn)有以下情況者，一般應(yīng)予以剔除：不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者或符合排除標(biāo)準(zhǔn)者；不愿接著參加試驗(yàn)者；用藥時(shí)刻太短者；合并應(yīng)用其他同類(lèi)藥物者；依從性差者；失訪者；因妊娠等而中斷治療者。剔除的病例應(yīng)講明緣故，其CRF應(yīng)保留備查。不作療效統(tǒng)計(jì)分析，但同意治療，且有至少一次安全記錄者，可參加不良反應(yīng)分析。4.4中止標(biāo)準(zhǔn)4.4.1研究者決定的退出退出研究是指差不多入選的受試者在研究過(guò)程中出現(xiàn)了不宜接著進(jìn)行研究的情況，研究者決定該病例退出研究。臨床證據(jù)表明病情進(jìn)展；研究過(guò)程中發(fā)生妊娠事件；試驗(yàn)中發(fā)生嚴(yán)峻安全性問(wèn)題，應(yīng)及時(shí)中止試驗(yàn)；研究者認(rèn)為有必要退出研究的情況；4.4.2受試者自行退出研究受試者不愿接著參加臨床試驗(yàn)，受試者有權(quán)在研究的任何時(shí)期中途退出研究；或受試者雖未明確提出退出研究，但不再同意用藥及檢測(cè)而失訪也屬于“退出”或稱(chēng)“脫落”)。應(yīng)盡可能了解其退出的緣故，并加以記錄。如：自覺(jué)對(duì)某些不良反應(yīng)感到難以耐受；因其他緣故不能接著同意臨床試驗(yàn)；或未講明緣故而失訪等。5研究治療藥物5.1試驗(yàn)藥物試驗(yàn)藥：注射用地西他濱來(lái)源：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司公司名字有誤江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)公司名稱(chēng)有誤公司名字有誤公司名稱(chēng)有誤規(guī)格：25mg儲(chǔ)存：25℃以下保存5.2用法用量、療程給藥方案：①試驗(yàn)組：地西他濱152mg/m225mg/d，.d，連續(xù)用5天，每4周1周期，共3個(gè)周期，同時(shí)聯(lián)合最佳支持治療。②對(duì)比組：最佳支持治療，包括：成分血輸注、造血因子治療、免疫調(diào)節(jié)劑，祛鐵劑等共12周。具體為：輸血：一般在HGB<60g/L，或伴有明顯貧血癥狀時(shí)輸注紅細(xì)胞。老年、代償反應(yīng)能力受限、需氧量增加，可放寬輸注，不必HGB<60g/L。血小板輸注：出血傾向明顯者輸注點(diǎn)為PLT20×l09/L，而病情穩(wěn)定者輸注點(diǎn)為PLT10×109/L。促中性粒細(xì)胞治療：中性粒細(xì)胞缺乏患者，可給予G-CSF和（或）GM-CSF，以使中性粒細(xì)胞>1.0×l09/L。促紅細(xì)胞生成治療：安特爾、EPO等免疫調(diào)節(jié)治療：包括沙利度胺和來(lái)那度胺等。5.3研究進(jìn)度可能首例入組時(shí)刻：2013年9月15日；最后入組時(shí)刻：2015年9月15日；隨訪時(shí)刻：最后1例病例完成治療后12個(gè)月5.4劑量暫停關(guān)于地西他濱5天方案，在地西他濱每次給藥前，評(píng)估受試者在上次給藥后出現(xiàn)的以及研究者認(rèn)為至少與研究藥物可能相關(guān)的毒性反應(yīng)。對(duì)上次給藥已確定的或任一時(shí)刻觀看到的與研究藥物相關(guān)的新的毒性反應(yīng)將進(jìn)行如下處理：1.假如從地西他濱上一個(gè)療程開(kāi)始，出現(xiàn)與研究藥物相關(guān)的持續(xù)的血細(xì)胞減少，需依照骨髓增生程度及血象決定是否接著下一療程的地西他濱。如骨髓恢復(fù)到基線水平需要4周以上的時(shí)刻，則應(yīng)推遲下一個(gè)療程的給藥：假如骨髓抑制恢復(fù)到基線水平超過(guò)8周，受試者應(yīng)停止研究藥物治療，并在8周治療結(jié)束后的7天內(nèi)對(duì)評(píng)估疾病進(jìn)展情況。2.假如研究者認(rèn)為下列毒性反應(yīng)與治療藥物至少可能相關(guān)，也應(yīng)推遲下一療程的給藥：3-4級(jí)非骨髓抑制毒性。與骨髓抑制相關(guān)的嚴(yán)峻并發(fā)癥（經(jīng)充分抗感染治療無(wú)法操縱的感染或者經(jīng)治療無(wú)法操縱的出血）。3.毒性反應(yīng)消除之后，原劑量使用地西他濱接著治療，假如上述非血液學(xué)毒性恢復(fù)時(shí)刻超過(guò)8周，則應(yīng)停止研究藥物治療。5.5藥品發(fā)放和回收格式格式5.5.1藥品發(fā)放用于入選合格病例治療用的藥物在具體試驗(yàn)過(guò)程中，由研究者依照受試者入選組不進(jìn)行統(tǒng)一分配。本研究采取競(jìng)爭(zhēng)入組方式，各中心篩選到符合入排標(biāo)準(zhǔn)的受試者，獵取相應(yīng)隨機(jī)號(hào)和入選組不，隨機(jī)入組，發(fā)放相應(yīng)的研究藥物。藥物的發(fā)放應(yīng)嚴(yán)格治理，各中心要有專(zhuān)人負(fù)責(zé)保管并填寫(xiě)領(lǐng)取和使用記錄。5.5.2藥品保存與治理?yè)?jù)GCP的要求，研究用藥由各中心統(tǒng)一保存、發(fā)放和回收。試驗(yàn)藥品應(yīng)密封、25℃以下保存，有效期2年。5.5.3藥品回收研究者應(yīng)分不記錄每例受試者用藥的日期、用藥量。試驗(yàn)藥物總量為設(shè)計(jì)用量120%（贈(zèng)藥部分），剩余的試驗(yàn)用藥應(yīng)在試驗(yàn)結(jié)束后退還給正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司。公司名稱(chēng)有誤公司名稱(chēng)有誤5.6伴隨用藥為了使中性粒細(xì)胞減少癥（絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1000/μL）的受試者達(dá)到最大獲益，盡量使受試者在標(biāo)準(zhǔn)治療療程期間足量使用研究藥物，推舉應(yīng)用預(yù)防性抗生素，優(yōu)先選用含有環(huán)丙沙星，500mg，口服，每天兩次或者等量氟喹諾酮的抗感染方案，直至中性粒細(xì)胞恢復(fù)至500/μL以上。在此期間，研究者還應(yīng)考慮早期使用生長(zhǎng)因子以預(yù)防或者治療MDS患者的感染。同樣，為了使血小板減少癥（血小板計(jì)數(shù)<50000/μL）的受試者達(dá)到最大獲益，應(yīng)給予有出血傾向的受試者血小板輸注等支持手段盡力使受試者在標(biāo)準(zhǔn)治療療程期間足量使用研究藥物。5.7禁止用藥阿扎胞苷靶向治療（如FLT-3拮抗劑）系統(tǒng)性抗癌治療使用任何其他研究性藥物或治療6觀看指標(biāo)6.1病史及差不多信息采集受試者現(xiàn)病史（主訴及診斷）、既往史（包括基礎(chǔ)疾病、基礎(chǔ)用藥等）、過(guò)敏史等；一般情況（性不、身高、年齡等）；生命體征（體溫、脈搏、呼吸、心率、血壓）等。6.2有效性觀測(cè)血常規(guī)，骨髓常規(guī)，殘留病灶，細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)、輸血需求。3個(gè)療程評(píng)價(jià)1次。6.3安全性觀測(cè)血常規(guī)（紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板）、尿常規(guī)（尿紅細(xì)胞、尿白細(xì)胞、尿蛋白）、肝功能（ALT、AST、TBIL、DBIL）、腎功能（BUN、Cr）。篩選期常規(guī)檢查為用藥前1周，骨髓穿刺檢查為用藥前1周。試驗(yàn)期間血常規(guī)檢查1次/周，血生化1次/2周，尿常規(guī)1次/療程。7有效性評(píng)價(jià)7.1要緊指標(biāo)血液學(xué)進(jìn)步率血液學(xué)改善率（HI率）7.2次要指標(biāo)次要指標(biāo)：總改善率（CR，mCR，PR，HI），1年無(wú)進(jìn)展生存率，細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，輸血需求，起效時(shí)刻7.3隨訪所有用藥結(jié)束出組的患者均進(jìn)入隨訪期，每3個(gè)月隨訪1次，共12個(gè)月。此后每3月電話隨訪一次，直至疾病進(jìn)展或死亡，在隨訪期患者換用其他治療方案即算疾病進(jìn)展。8安全性評(píng)價(jià)8.1癥狀體征：兩組治療前后體溫、心率、呼吸、血壓等的變化。8.2實(shí)驗(yàn)室檢查兩組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果實(shí)驗(yàn)前后正常/異常的變化情況以及發(fā)生異常改變時(shí)與試驗(yàn)藥物的關(guān)系。用藥后出現(xiàn)檢查結(jié)果異常者，應(yīng)緊密方式觀看，直到恢復(fù)正常、平穩(wěn)水平或用藥前水平。8.3不良事件8.3.1不良事件：不良事件的術(shù)語(yǔ)涵蓋了在臨床試驗(yàn)觀看期間受試者出現(xiàn)的并會(huì)阻礙受試者健康的任何征候、癥狀、綜合征或疾病的出現(xiàn)或惡化。該術(shù)語(yǔ)也包括了實(shí)驗(yàn)室或其他診斷過(guò)程中發(fā)覺(jué)的與臨床相關(guān)的情況。不良事件可能是：新的疾?。恢委煚顟B(tài)癥狀或體征的惡化，或伴隨疾病的惡化；對(duì)比藥物的作用；與參加該試驗(yàn)無(wú)關(guān)；一個(gè)或多個(gè)因素的組合。因此，“不良事件”這一術(shù)語(yǔ)并不意味著與試驗(yàn)藥物的因果關(guān)系。嚴(yán)峻不良事件：是在試驗(yàn)藥物任何劑量下或在觀看期間任何時(shí)候出現(xiàn)的以下不良事件，包括：導(dǎo)致死亡；危及生命(如：有立即死亡的危險(xiǎn))；永久或嚴(yán)峻致殘；導(dǎo)致住院治療或住院時(shí)刻延長(zhǎng)；傷殘；導(dǎo)致先天畸形；有重要的醫(yī)學(xué)意義（指那些可不能立即危及生命或?qū)е滤劳龌蛐枰≡旱氖录?，但可能危害患者或需要采取措施?lái)預(yù)防上述所定義的一種后果）需要醫(yī)學(xué)處理來(lái)防止永久性的損傷或損害。藥品不良反應(yīng)：在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過(guò)程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。在一種新藥或藥品新用途的臨床試驗(yàn)中，其治療劑量尚未確定時(shí)，所有有害而非所期望的、與藥物應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)，也應(yīng)視為藥物不良反應(yīng)。8.3.2不良事件的記錄研究醫(yī)師應(yīng)用簡(jiǎn)潔的醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)報(bào)告直接觀看到的所有不良事件。試驗(yàn)期間應(yīng)如實(shí)填寫(xiě)不良事件報(bào)告表。記錄不良事件的發(fā)生時(shí)刻、嚴(yán)峻程度、持續(xù)時(shí)刻、采取的措施和轉(zhuǎn)歸。不良事件應(yīng)記錄在指定的CRF不良事件報(bào)告表中。8.3.3嚴(yán)峻程度推斷在填寫(xiě)CRF的不良事件表時(shí)，研究者將使用輕度、中度、重度來(lái)描述不良事件的強(qiáng)度。為統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，事件強(qiáng)度的分級(jí)如下：（1）輕度：主訴輕微不適，不需對(duì)癥處理，不需停藥；（2）中度；主訴不適，需對(duì)癥處理，不需停藥；（3）重度：主訴明顯不適，需對(duì)癥處理，并需暫停用藥。注意區(qū)不不良事件的嚴(yán)峻程度和強(qiáng)度。重度用來(lái)描述強(qiáng)度，不一定是SAE。例如頭痛可能在強(qiáng)度上表現(xiàn)為重度，但不能列入SAE，除非它符合SAE標(biāo)準(zhǔn)。8.3.4與試驗(yàn)用藥因果關(guān)系的推斷不良事件推斷的因果推斷指標(biāo)：開(kāi)始用藥事件與可疑不良事件出現(xiàn)有無(wú)合理的先后關(guān)系；可疑不良事件是否符合該藥物已知的不良事件類(lèi)型；可疑不良事件是否用合并藥作用、病人的臨床狀況或其他療法的阻礙來(lái)解釋?zhuān)煌Ｋ幓驕p量后，可疑不良事件是否消逝或減輕；再次接觸可疑藥物后，是否重新出現(xiàn)同樣的反應(yīng)。不良事件因果推斷推斷結(jié)果推斷指標(biāo)12345確信有關(guān)＋＋－＋＋可能有關(guān)＋＋－＋？無(wú)法確定＋＋±±？可能無(wú)關(guān)＋－±±？確信無(wú)關(guān)－－＋－－講明：＋確信、－否定、±難以確信或否定、？情況不明依照上表，判定以下5級(jí)不良事件與藥物的關(guān)系：1—確信有關(guān)、2—可能有關(guān)、3—無(wú)法確定、4—可能無(wú)關(guān)、5—確信無(wú)關(guān)。不良反應(yīng)的發(fā)生率計(jì)算以1+2+3的病例總數(shù)作分子，全部可供不良事件評(píng)價(jià)的入選病例作分母。8.3.5不良事件的處理：（1）報(bào)告方法發(fā)生任何不良事件，如患者的主觀不適及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)異常，均需認(rèn)真對(duì)待，認(rèn)真分析，立即采取措施愛(ài)護(hù)受試者的安全。（2）處理程序詳細(xì)記錄于CRF中，依照情況記錄其持續(xù)、轉(zhuǎn)歸、消逝等情況。（3）嚴(yán)峻不良事件的處理如發(fā)生任何嚴(yán)峻的不良事件，研究者除了應(yīng)就地給予及時(shí)處理外，應(yīng)在24小時(shí)內(nèi)向臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位報(bào)告；并應(yīng)在24小時(shí)內(nèi)向國(guó)家食品藥品監(jiān)督治理總局書(shū)面報(bào)告不良事件發(fā)生通過(guò)及處理情況。不良事件聯(lián)系人負(fù)責(zé)單位：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院負(fù)責(zé)人：佟紅艷電話家食品藥品監(jiān)督治理局藥品研究監(jiān)督處010-868313344-1013處理措施：當(dāng)患者發(fā)生緊急情況，研究單位的要緊研究者依照藥物及所出現(xiàn)的癥狀做相應(yīng)的處理，將處理結(jié)果通知臨床監(jiān)查員，研究人員應(yīng)在病例報(bào)告表上詳細(xì)記錄處理情況、結(jié)果并簽字。（4）隨訪未緩解的不良事件所有不良事件都應(yīng)當(dāng)追蹤，直到得到妥善解決或病情穩(wěn)定。8.3.6試驗(yàn)期間假如有患者發(fā)生妊娠，應(yīng)立即停藥，并需填寫(xiě)臨床試驗(yàn)妊娠報(bào)告表。為保證每位患者的安全，應(yīng)在明白妊娠發(fā)生的24小時(shí)內(nèi)報(bào)告給江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司。應(yīng)當(dāng)隨訪妊娠直至結(jié)果明確，包括流產(chǎn)或自動(dòng)中止妊娠，分娩細(xì)節(jié)，是否存在任何出生缺陷，或先天畸形，或母親的和新生兒的并發(fā)癥。9方案的修正方案的任為必須的改變,都須以方案修訂形式進(jìn)行，需獲得申辦者、要緊研究者簽字同意。10數(shù)據(jù)治理和統(tǒng)計(jì)分析10.1數(shù)據(jù)治理研究者依照受試者的原始觀看記錄，將數(shù)據(jù)及時(shí)、完整、正確、清晰地載入病例報(bào)告表。監(jiān)查員監(jiān)查試驗(yàn)的進(jìn)行是否遵循試驗(yàn)方案。確認(rèn)所有病例報(bào)告表填寫(xiě)正確并與原始資料一致。如有錯(cuò)誤和遺漏，及時(shí)要求研究者改正。修改時(shí)需保持原有記錄清晰可見(jiàn)，改正處需經(jīng)研究者簽名并注明日期。通過(guò)監(jiān)查員檢查后的病例報(bào)告表，由監(jiān)查員核查簽字后，及時(shí)送交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)治理員。關(guān)于完成的病例報(bào)告表在研究者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)治理員之間的傳送應(yīng)有專(zhuān)門(mén)的記錄，收到時(shí)應(yīng)有相應(yīng)的簽名，記錄需妥善保存。數(shù)據(jù)治理員在數(shù)據(jù)錄入前再次核查，發(fā)覺(jué)問(wèn)題及時(shí)通知監(jiān)查員，要求研究者作出回答。他們之間的各種疑問(wèn)及解答的交換應(yīng)當(dāng)采納疑問(wèn)表形式，疑問(wèn)表應(yīng)保存?zhèn)洳椤?shù)據(jù)治理員在進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入前，要了解觀看表格各項(xiàng)目的內(nèi)容及編碼情況，將編碼工作過(guò)程記錄于編碼本保存。數(shù)據(jù)庫(kù)命名應(yīng)規(guī)范、易讀、易查找。并保證其正確、安全和保密。數(shù)據(jù)錄入員錄入數(shù)據(jù)采納二次錄入。錄入過(guò)程發(fā)覺(jué)問(wèn)題或意外情況，應(yīng)做好登記并及時(shí)報(bào)告，以便迅速處理問(wèn)題，數(shù)據(jù)錄入結(jié)束后應(yīng)抽查部分觀看表格，了解錄入質(zhì)量，分析并處理存在的問(wèn)題。數(shù)據(jù)治理員應(yīng)與要緊研究者一起，按病例報(bào)告表中各指標(biāo)數(shù)值的范圍和相互關(guān)系，擬定數(shù)據(jù)范圍檢查和邏輯檢查內(nèi)容。并編寫(xiě)相應(yīng)的計(jì)算機(jī)程序，在輸入前操縱錯(cuò)誤數(shù)據(jù)輸入，找出錯(cuò)誤緣故加以改正，所有錯(cuò)誤內(nèi)容及修改結(jié)果應(yīng)有記錄并妥善保存。原始病例報(bào)告表在按要求完成數(shù)據(jù)錄入和核查后，按編號(hào)的順序歸檔保存，并填有檢索目錄等，以備查考。電子數(shù)據(jù)文件包括數(shù)據(jù)庫(kù)、檢查程序、分析程序、分析結(jié)果、編碼本和講明文件等，應(yīng)分類(lèi)保存，并有多個(gè)備份保存于不同磁盤(pán)或記錄介質(zhì)上，妥善保存，防止損壞。所有原始檔案應(yīng)按我國(guó)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量治理規(guī)范》的規(guī)定期限保存。10.2統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集（1）全分析集（FAS，fullanalysisset）按照意向性分析(ITT)原則，對(duì)所有經(jīng)隨機(jī)化分組，并至少服用一次藥物的全部病例進(jìn)行療效分析。關(guān)于未能觀看到全部治療過(guò)程的病例資料，用最后一次觀看數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)到試驗(yàn)最終結(jié)果(LOCF)。（2）符合方案集（PPS，perprotocolset）符合方案集(Per-protocolSet)：所有符合試驗(yàn)方案、依從性好、試驗(yàn)期間未服禁止用藥、完成病例報(bào)告表規(guī)定填寫(xiě)內(nèi)容的病例。對(duì)缺失數(shù)據(jù)不進(jìn)行任何填補(bǔ)(imputation)。（3）安全性分析數(shù)據(jù)集（SS，safetyset）所有入組病例，至少使用過(guò)一次試驗(yàn)用藥，并有用藥后安全性記錄的全部患者，均屬于安全性分析集。該數(shù)據(jù)集用于安全性分析。本試驗(yàn)中，基線資料的分析采納FAS，有效性分析同時(shí)對(duì)FAS和PPS進(jìn)行。但以FAS分析的結(jié)論為主。當(dāng)FAS和PPS所得結(jié)論一致時(shí)，能夠增加結(jié)論的可信度。關(guān)于FAS分析，脫落后缺失的數(shù)據(jù)用LOCF方法可能。安全性分析采納SS。10.3統(tǒng)計(jì)分析方法所有統(tǒng)計(jì)分析將采納SAS9.2統(tǒng)計(jì)分析軟件編程計(jì)算。所有的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均采納雙側(cè)檢驗(yàn)，P值≤0.05將被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差不有統(tǒng)計(jì)意義，可信區(qū)間采納95%的可信度。由于進(jìn)行一次期中分析，對(duì)要緊療效指標(biāo)考慮的消耗，最終分析時(shí)取0.025。不同治療組各次就診的計(jì)量資料將采納均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)（最小值，最大值）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。與篩選期基礎(chǔ)值進(jìn)行比較，采納配對(duì)t檢驗(yàn)比較組內(nèi)前后差異。各組治療前后的變化采納方差分析（ANOVA）或秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較。不同治療組各次就診的計(jì)數(shù)資料采納頻數(shù)（構(gòu)成比）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。各組治療前后的變化用χ2檢驗(yàn)精確概率法或非參數(shù)檢驗(yàn)。（1）入組情況及依從性：病例分布各試驗(yàn)中心受試者入組情況、脫落剔除、完成病例的描述：例數(shù)、百分比；描述各組確診病例的比例；各數(shù)據(jù)集的病例分布情況；脫落、剔除病例的情況：用藥情況、提早退出試驗(yàn)的緣故等。依從性的審核：對(duì)兩組實(shí)際用藥量與應(yīng)用藥量的進(jìn)行比較。方案的違背與偏離匯總與描述方案違背和偏離的病例情況，包括進(jìn)入數(shù)據(jù)集的情況。（2）兩組的均衡性分析：對(duì)兩組患者的人口學(xué)特征、一般情況以及基線情況(療前)進(jìn)行可比性分析。其中，計(jì)量資料采納均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值、中位數(shù)描述，分類(lèi)資料、等級(jí)資料采納頻率及百分比進(jìn)行描述，基線指標(biāo)的組間比較采納t檢驗(yàn)，Wilcoxon檢驗(yàn)或Fisher’s確切概率計(jì)算。（3）有效性分析：要緊療效指標(biāo)為血液學(xué)進(jìn)步率血液學(xué)改善率（HI率）對(duì)要緊療效指標(biāo)血液學(xué)進(jìn)步率血液學(xué)改善率（HI率），分不可能兩組率及其95%CI，兩組率的比較，分不采納考慮和不考慮中心分層的CMH-χ2檢驗(yàn)進(jìn)行，并計(jì)算率的組間差值及其95%CI。采納logistic回歸模型可能兩組OR值及其95%CI。次要療效指標(biāo)包括：總改善率（CR，mCR，PR，HI）1年無(wú)進(jìn)展生存率細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（MMR率）輸血需求起效時(shí)刻對(duì)次要療效指標(biāo)總改善率（CR率、mCR率、PR率、HI率）、細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（MMR率）的兩組比較采納Fisher’s確切概率計(jì)算，并計(jì)算組間差值的95%CI；對(duì)兩組1年無(wú)進(jìn)展生存率采納Kaplan-Meier法可能，組間比較采納Log-Rank檢驗(yàn)，同時(shí)采納COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型，考慮診斷為MDS時(shí)刻、MDS評(píng)分、危險(xiǎn)度分級(jí)、是重要的協(xié)變量，可能風(fēng)險(xiǎn)比及其95%CI；起效時(shí)刻組間比較采納Log-Rank檢驗(yàn)；兩組輸血量的比較采納Wilcoxon檢驗(yàn)。（2）安全性分析：研究期、暴露劑量以安全性數(shù)據(jù)集為研究人群，描述試驗(yàn)期間、各療程的給藥完成率、實(shí)際劑量強(qiáng)度、有無(wú)試驗(yàn)中止和中止緣故。不良事件和不良反應(yīng)以描述性統(tǒng)計(jì)分析為主，列表描述本次試驗(yàn)所發(fā)生的AE、SAE，必要時(shí)采納Fisher確切概率法比較兩組AE的發(fā)生率。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果描述試驗(yàn)前正常治療后異?；蛟囼?yàn)前異常治療后加重的情況以及發(fā)生異常改變時(shí)與試驗(yàn)藥物的關(guān)系。實(shí)驗(yàn)室檢查異常將按照NCI-CTCAE4.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行總結(jié)。生命體征采納均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值、中位數(shù)描述各訪視的測(cè)量值和變化值，組間比較采納方差分析，組內(nèi)比較采納配對(duì)t檢驗(yàn)。10.4期中分析當(dāng)半數(shù)（即總共59名）受試者獲得要緊療效評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)時(shí)，進(jìn)行一次期中分析。執(zhí)行方案規(guī)定的所有療效和安全性分析，除非在進(jìn)行期中分析時(shí)有關(guān)的療效或安全性參數(shù)無(wú)法獲得。期中分析得到陽(yáng)性結(jié)果提早終止該研究。11研究治理11.1臨床試驗(yàn)的質(zhì)量操縱（1）研究者研究者資格：參加臨床試驗(yàn)的研究者必須通過(guò)資格審查、具備進(jìn)行臨床試驗(yàn)的專(zhuān)業(yè)背景及能力。研究人員培訓(xùn)：在臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，通過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批后，由監(jiān)查員到各中心，召集所有參加試驗(yàn)的研究者展開(kāi)啟動(dòng)前培訓(xùn)，布置和討論方案，統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，落實(shí)入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、不良事件處理、病例報(bào)告表和嚴(yán)峻不良事件表的填寫(xiě)等內(nèi)容。（2）臨床監(jiān)查臨床試驗(yàn)監(jiān)查：由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院XXX委派的監(jiān)查員對(duì)試驗(yàn)的進(jìn)行和完成情況進(jìn)行定期的監(jiān)查訪視。監(jiān)查員將檢查病例記錄的完整性、病例報(bào)告表的準(zhǔn)確性，核實(shí)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，檢查對(duì)試驗(yàn)方案與臨床試驗(yàn)治理規(guī)范的依從性，了解入選患者的進(jìn)展情況。研究者及相關(guān)人員在正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司監(jiān)查員訪視時(shí)應(yīng)協(xié)助其完成工作，并為其安排適當(dāng)?shù)墓ぷ骺臻g。（3）規(guī)范操作申辦單位遵守藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量治理規(guī)范（2003年版）和藥物注冊(cè)治理方法規(guī)定，試驗(yàn)用藥在符合GMP條件的車(chē)間制備，并同意嚴(yán)格的質(zhì)量檢查。（4）化驗(yàn)檢查分不由各試驗(yàn)中心按照標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）進(jìn)行檢測(cè)。各試驗(yàn)中心化驗(yàn)檢查方法及質(zhì)量操縱應(yīng)予統(tǒng)一。各試驗(yàn)中心臨床檢驗(yàn)室須按規(guī)定進(jìn)行室內(nèi)質(zhì)控，并獲得衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心質(zhì)量評(píng)價(jià)合格證書(shū)。（5）數(shù)據(jù)核實(shí)確保臨床試驗(yàn)中各項(xiàng)結(jié)論來(lái)源于原始數(shù)據(jù)。在臨床試驗(yàn)和數(shù)據(jù)處理時(shí)期均有相應(yīng)的數(shù)據(jù)治理措施，以保證數(shù)據(jù)的可靠性。（6）操縱病例脫落針對(duì)可能發(fā)生病例脫落的緣故，積極采取相關(guān)措施，盡量操縱病例脫落。11.2資料的要求（1）試驗(yàn)方案認(rèn)真閱讀，確定同意后，各試驗(yàn)中心研究負(fù)責(zé)人簽字，并嚴(yán)格按方案實(shí)施。（2）病例報(bào)告表病例報(bào)告表要有負(fù)責(zé)大夫簽字。其中數(shù)據(jù)不得隨意涂改。如需改正，可在原處以鋼筆劃一道后，并注明內(nèi)容、簽名及改正日期。（3）臨床試驗(yàn)資料臨床試驗(yàn)各種原始數(shù)據(jù)記錄資料（如受試者入選篩選表、受試者簽認(rèn)代碼表、藥物發(fā)放回收記錄等）應(yīng)及時(shí)、真實(shí)、準(zhǔn)確、完整記錄。11.3資料的收集在本臨床試驗(yàn)期間，各中心定期將已完成臨床試驗(yàn)的CRF的第二聯(lián)匯總到申辦單位，申辦單位在收集到所有第二聯(lián)觀看表，并經(jīng)監(jiān)查員認(rèn)真審核，確認(rèn)CRF中的資料符合試驗(yàn)方案要求后，送數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)單位處理。11.4統(tǒng)計(jì)報(bào)告及臨床試驗(yàn)的總結(jié)報(bào)告由醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)工作者依照臨床研究方案制定統(tǒng)計(jì)分析打算書(shū)。由醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)工作者依照藥物臨床試驗(yàn)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則要求完成統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告書(shū)。達(dá)到總病例數(shù)要求并進(jìn)行核查后，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)中心按照藥物臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，臨床試驗(yàn)組長(zhǎng)單位依照統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，按GCP和藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則的要求寫(xiě)出臨床試驗(yàn)總結(jié)，各參加單位完成分中心小結(jié)等。11.5資料的保存病例報(bào)告表（CRF）均用黑色簽字筆填寫(xiě)，一式兩份，申辦單位、參加單位各存一份。所有參加單位均應(yīng)保存原始資料（包括原始病歷報(bào)告表、知情同意書(shū)、受試者篩選表、等）、統(tǒng)計(jì)資料及總結(jié)報(bào)告。本次臨床試驗(yàn)的所有資料，所有權(quán)屬于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，未經(jīng)申辦者書(shū)面同意，研究者不得以任何形式提供給第三者。研究者應(yīng)當(dāng)使資料保存完整，有固定地點(diǎn)存放并落鎖保管，以備今后查看。研究方應(yīng)保存臨床試驗(yàn)資料至臨床試驗(yàn)中止后五年（或以上）。11.6提早中止臨床試驗(yàn)的規(guī)定研究進(jìn)行中由于以下緣故整個(gè)試驗(yàn)在多中心全面停止。（1）研究者發(fā)覺(jué)嚴(yán)峻安全性問(wèn)題；（2）療效太差，無(wú)接著進(jìn)行試驗(yàn)必要；（3）方案有重大失誤；（4）申辦方因經(jīng)費(fèi)或治理緣故停止試驗(yàn)；（5）行政主管部門(mén)撤銷(xiāo)試驗(yàn)。全面中止試驗(yàn)可為臨時(shí)也可為永久。中止試驗(yàn)時(shí)，全面試驗(yàn)記錄應(yīng)予保留備查。一旦臨床試驗(yàn)提早中止，申辦單位必須承擔(dān)由此而產(chǎn)生的所有費(fèi)用。12各方承擔(dān)的責(zé)任和論文的發(fā)表要緊研究者和參加研究者應(yīng)依照臨床研究方案執(zhí)行本試驗(yàn)，遵守赫爾辛基宣言、中國(guó)有關(guān)法規(guī)和現(xiàn)行GCP原則。研究者應(yīng)對(duì)全部信息嚴(yán)格保密，同時(shí)也要求其它試驗(yàn)參與人員和倫理委員會(huì)采取同樣保密措施。正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司提供給研究者的信息資料未得到正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司書(shū)面許可，不得泄漏給他人。13試驗(yàn)進(jìn)度安排13.1受試者總例數(shù)及各中心病例數(shù)分配本次臨床試驗(yàn)共打算入組118例患者，其中試驗(yàn)組59例，對(duì)比組59例。共打算在XXX14家中心開(kāi)展，競(jìng)爭(zhēng)入組。13.2打算完成時(shí)刻在試驗(yàn)正式開(kāi)始后的24個(gè)月內(nèi)完成病例入組和觀看，并提交CRF和總結(jié)報(bào)告。14參考資料[1]《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量治理規(guī)范》2003年版。[2]《藥物注冊(cè)治理方法》2007年版及《附件一》。[3]《中華人民共和國(guó)藥物治理法》2001年版。[4]《內(nèi)科學(xué)》第7版，人民衛(wèi)生出版社。[5]《腫瘤診斷學(xué)》第7版，人民衛(wèi)生出版社。15臨床試驗(yàn)流程圖訪視時(shí)刻點(diǎn)篩選期第1周期第2周期第3周期采集差不多病史審核入組排除標(biāo)準(zhǔn)√填寫(xiě)一般資料√隨機(jī)分組√既往病史和治療史√合并疾病和治療史√篩選指標(biāo)妊娠試驗(yàn)√*安全性檢查生命體征√√√√血常規(guī)√√√√尿常規(guī)√√√√肝功能√√√√腎功能√√√√骨髓常規(guī)√√√√骨髓活檢√免疫分型/殘留病灶√√√√染色體√融合基因√√√√骨髓標(biāo)本留存#√√√√療效性觀看療效反應(yīng)√細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)√輸血需求√其他工作記錄不良事件√√√記錄合并用藥√√√*育齡期婦女檢查#標(biāo)本留存包括：骨髓常規(guī)玻片，染色體瓶骨髓液5ml附件1體力活動(dòng)狀況ECOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分值評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)0活動(dòng)能力完全正常，與起病前活動(dòng)能力無(wú)任何差異。1能自由走動(dòng)及從事輕體力活動(dòng)，包括一般家務(wù)或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動(dòng)。2能自由走動(dòng)及生活自理，但已喪失工作能力，日間許多于一半時(shí)刻能夠起床活動(dòng)。3生活僅能部分自理，日間一半以上時(shí)刻臥床或坐輪椅。4臥床不起，生活不能自理。5死亡。附件2MDS2008年WHO修訂分型分型外周血骨髓難治性血細(xì)胞減少伴單系病態(tài)造血（RCUD）難治性貧血（RA）難治性中性粒細(xì)胞減少（RN)）難治性血小板減少（RT）一系或兩系血細(xì)胞減少①原始細(xì)胞無(wú)或少見(jiàn)（＜1%）一系病態(tài)造血：病態(tài)造血的細(xì)胞占該系細(xì)胞10%或以上原始細(xì)胞＜5%環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞＜15%難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞（RARS）貧血無(wú)原始細(xì)胞環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞≥15%僅紅系病態(tài)造血原始細(xì)胞＜5%難治性血細(xì)胞減少伴多系病態(tài)造血（RCMD）血細(xì)胞減少原始細(xì)胞無(wú)或少見(jiàn)（＜1%）②無(wú)Auer小體單核細(xì)胞＜1×10^9/L③≥兩系病態(tài)造血的細(xì)胞≥10%原始細(xì)胞＜5%無(wú)Auer小體±環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞≥15%難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-1（RAEB-1）血細(xì)胞減少原始細(xì)胞＜5%無(wú)Auer小體單核細(xì)胞＜1×10^9/L一系或多系病態(tài)造血原始細(xì)胞5-9%②無(wú)Auer小體難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-2（RAEB-2）血細(xì)胞減少原始細(xì)胞5-19%有或無(wú)Auer小體單核細(xì)胞＜1×10^9/L一系或多系病態(tài)造血原始細(xì)胞10-19%有或無(wú)Auer小體③MDS-未分類(lèi)（MDS-U）血細(xì)胞減少原始細(xì)胞≤1%一系或多系病態(tài)細(xì)胞＜10%同時(shí)伴細(xì)胞遺傳學(xué)異常原始細(xì)胞＜5%MDS伴單純5q-貧血血小板正?；蛏咴技?xì)胞無(wú)或少見(jiàn)（＜1%）分葉減少的巨核細(xì)胞正?；蛟龆嘣技?xì)胞＜5%細(xì)胞遺傳學(xué)異常僅見(jiàn)5q-無(wú)Auer小體①兩系血細(xì)胞減少偶見(jiàn)，全血細(xì)胞減少應(yīng)診斷為MDS-U；②假如骨髓中原始細(xì)胞＜5%，外周血中2-4%，則診斷為RAEB-1。如RCUD和RCMD患者外周血原始細(xì)胞為1%，應(yīng)診斷為MDS-U；③伴有Auer小體，原始細(xì)胞在外周血中＜5%，骨髓中＜10%，應(yīng)診斷為RAEB-2。附件3骨髓增生異常綜合征的國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）預(yù)后變量標(biāo)準(zhǔn)積分骨髓原始細(xì)胞<5%5%～10%11%～20%21%~30%0染色體核型好：正常，－Y，del(5q)，del(20q)中度：其余異常差：復(fù)雜（3個(gè)異常）或7號(hào)染色體異常00.51.0血細(xì)胞減少a無(wú)或一系減少兩系或三系減少00.5注：a中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.5×109/L，HGB<100g/L，PLT<100×109/L附件4依照IPSS的MDS危險(xiǎn)度分級(jí)危險(xiǎn)度IPSS評(píng)分向AML轉(zhuǎn)化率（%）25%轉(zhuǎn)化為AML的中位時(shí)刻（年）中位生存時(shí)刻（年）低危0199.45.7中危-10.5–1.0303.33.5中危-21.5–2.0331.11.2高?！?.5450.20.4附件5MDS2006年修訂的IWG療效標(biāo)準(zhǔn)類(lèi)不療效標(biāo)準(zhǔn)（療效必須維持≥4周）完全緩解骨髓：原始細(xì)胞≤5%且所有細(xì)胞系成熟正常

應(yīng)注明持續(xù)存在的病態(tài)造血

外周血：

血紅蛋白：≥110g/L

中性粒細(xì)胞：≥1.0×10^9/L

血小板：≥100×10^9/L

原始細(xì)胞0%部分緩解外周血絕對(duì)值必須持續(xù)至少2個(gè)月

其它條件均達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)（凡治療前有異常者），但骨髓原始細(xì)胞僅較治療前減少≥50%，但仍＞5%

不考慮骨髓細(xì)胞增生程度和形態(tài)學(xué)骨髓完全緩解骨髓：原始細(xì)胞≤5%且較治療前減少≥50%

外周血：假如達(dá)到血液學(xué)改善（HI），應(yīng)同時(shí)注明疾病穩(wěn)定未達(dá)到部分緩解的最低標(biāo)準(zhǔn)但至少8周以上無(wú)疾病進(jìn)展證據(jù)血液學(xué)改善（療效必須維持≥8周）紅系反應(yīng)（治療前<110g/L）血紅蛋白升高≥15g/L

紅細(xì)胞輸注減少，與治療前比較，每8周輸注量至少減少4個(gè)單位。僅治療前血紅蛋白≤90g/L且需紅細(xì)胞輸注者才納入紅細(xì)胞輸注療效評(píng)估。血小板反應(yīng)

（治療前<100×109/L）治療前血小板計(jì)數(shù)>20×10^9/L者，凈增值≥30×10^9/L；

或從<20×10^9/L增高至>20×10^9/L且至少增高100%中性粒細(xì)胞反應(yīng)

（治療前<1.0×109/L）增高100%以上和絕對(duì)值增高>0.5×10^9/L治療失敗治療期間死亡或病情進(jìn)展，表現(xiàn)為血細(xì)胞減少加重、骨髓原始細(xì)胞增高或較治療前進(jìn)展為更進(jìn)展的FAB亞型完全緩解或部分緩解后復(fù)發(fā)至少有下列1項(xiàng)：

骨髓原始細(xì)胞回升至治療前水平

粒細(xì)胞或血小板數(shù)較達(dá)最佳療效時(shí)下降50%或以上

血紅蛋白下降≥15g/L或依靠輸血血液學(xué)改善后進(jìn)展或復(fù)發(fā)有下列至少1項(xiàng)：

粒細(xì)胞或血小板數(shù)較最佳療效時(shí)下降≥50%

血紅蛋白下降≥15g/L

依靠輸血細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)完全緩解：

染色體異常消逝且無(wú)新發(fā)異常

部分緩解：

染色體異常細(xì)胞比例減少≥50%疾病進(jìn)展原始細(xì)胞<5%者：原始細(xì)胞增加≥50%達(dá)到5%

原始細(xì)胞5%-10%者：原始細(xì)胞增加≥50%達(dá)到10%

原始細(xì)胞10%-20%者：原始細(xì)胞增加≥50%達(dá)到20%

原始細(xì)胞20%-30%者：原始細(xì)胞增加≥50%達(dá)到30%

下列任何一項(xiàng)：

粒細(xì)胞或血小板數(shù)較最佳緩解/療效時(shí)下降≥50%

血紅蛋白下降≥20g/L

依靠輸血生存結(jié)束時(shí)點(diǎn)：

總體生存：任何緣故死亡

無(wú)事件生存：治療失敗或任何緣故死亡

無(wú)進(jìn)展生存：病情進(jìn)展或死于M