Th細胞在機體免疫應(yīng)答中的作用

Th細胞在機體免疫應(yīng)答中的作用【關(guān)鍵詞】 Th細胞免疫應(yīng)答細胞因子淋巴細胞Th細胞，即輔助性T細胞，是T細胞的一個主要功能性亞群，表達CD4+分子和TCR-aB，識別抗原受MHC-II類分子限制，在體液免疫和細胞免疫應(yīng)答中均具有輔助性和效應(yīng)性功能。Th細胞包括Thl、Th2、Th3三個亞群，三種細胞亞群在機體免疫中分別起著不同的作用，同時三種細胞之間也相互作用，共同協(xié)助T細胞參與的機體免疫活動，同時對B細胞的功能也有著一定的作用，三類Th細胞的活動則分別受到不同的細胞因子、白細胞介素以及干擾素的影響，同時也能分泌一些細胞因子、白細胞介素以及干擾素等。本文就Th細胞在機體免疫應(yīng)答中的作用進行綜述。Th細胞的分化和發(fā)育Thl細胞和Th2細胞最先由Mosmann等學(xué)者于1987年最先在小鼠CD4+T細胞株中發(fā)現(xiàn)［1］。其中分泌IL-2、IFN-丫、TNF-B和TNF-a，除此還分泌IL-3和GM-CSF的屬于Thl細胞；其中分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13,除此也分泌IL-3和GM-CSF的屬于Th2細胞。人類的Thl細胞和Th2細胞也首先在CD4+T細胞中被發(fā)現(xiàn)。對過敏原或犬弓形蛔蟲的分泌物或排泄物抗原(TES)特異的CD4+T細胞的大多數(shù)克隆都是Th2型，分泌IL-4和IL-5而不分泌IL-2、IFN-Y和TNF-B；而對結(jié)核分枝桿菌純化衍生物特異的CD4+T細胞的大部分株都是Th1型，產(chǎn)生細胞因子IL-2、IFN-Y和TNF-B。不過，雖然人類的Th1細胞和Th2細胞在生物性狀上分別與小鼠的Th1細胞和Th2細胞基本相似，但彼此之間的界限不像小鼠的那樣明顯。除細胞因子分泌模式外，Th1細胞和Th2細胞亞群的生物功能以及對細胞因子的反應(yīng)能力也彼此不同。Th1細胞主要介導(dǎo)細胞免疫和小鼠IgG2a亞類抗體的產(chǎn)生；Th2細胞主要介導(dǎo)體液免疫以及IgE和小鼠IgG抗體的產(chǎn)生。自從發(fā)現(xiàn)Th1細胞和Th2細胞之后，學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)有些Th細胞既有Th1細胞的分泌特點又有Th2細胞的分泌特點，是一種混合型的細胞，并證實這種細胞既可分化為Th1細胞，又可向Th2細胞分化，是Th1細胞和Th2細胞的共同前身，命名為Th0細胞。Th0細胞既能分泌Th1型細胞因子，又能分泌Th2型細胞因子，同時在生物功能上也能參與介導(dǎo)細胞和體液兩種免疫應(yīng)答，雖然在介導(dǎo)細胞免疫的能力上不及Th1細胞，在介導(dǎo)體液免疫的能力不及Th2細胞，但在一些疾病中常見以Th0為主的免疫應(yīng)答，如慢性類風濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織就以Th0細胞浸潤為主。在HIV感染過程中，隨著感染的進展，患者的免疫功能也從以Th1型為主，進入以Th0/Th2型為主的階段。在Th細胞中還有一種與前三種都不相同的Th細胞，該類Th細胞也是CD4+T細胞，不過這種細胞只分泌TGF-B，不分泌IL-2、IL-4、IL-10和TNF-a。即Th3細胞，該種細胞主要從負的方面調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，在功能上與調(diào)節(jié)性T細胞很相似。四種Th細胞之間的關(guān)系現(xiàn)在還不是很清楚，但是通過對幾者之間關(guān)系的研究表明：初始CD4+T細胞接受抗原刺激后首先分化為Th0細胞，Th0細胞繼續(xù)分化為三種Th細胞亞群卩Th1細胞,Th2細胞和Th3細胞。Thl細胞、Th2細胞和Th3細胞分泌的細胞因子不同［2］。這不僅決定了每個亞群的免疫效應(yīng)功能，還調(diào)控各亞群的形成和擴增。需要指出的是不同亞群的Th細胞分泌不同的細胞因子只不過反映了這些細胞處于不同的分化狀態(tài)，而且，這種分化狀態(tài)也不是恒定不變的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有多種因素可誘導(dǎo)Thl細胞分泌Th2型細胞因子，反之亦然。這種分化狀態(tài)的轉(zhuǎn)換，在一些疾病的治療中具有重要意義。但是在Th0的分化中，形成很多中間類型的細胞，分泌混合型細胞因子，只有少數(shù)極化為Thl、Th2、Th3三類淋巴細胞亞群，分泌相應(yīng)的細胞因子譜。Th0細胞的分化方向受抗原的性質(zhì)、遺傳因素、局部環(huán)境中的激素及細胞因子等多種因素的調(diào)控［3］。其中，最為重要的影響因素是細胞因子的類型和細胞因子之間的平衡對Th0細胞的分化具有重要的調(diào)節(jié)作用，在固有免疫應(yīng)答中，由巨噬細胞分泌的IL-12是促進Thl細胞分化的重要細胞因子，由NK細胞分泌的IFN-Y除促進巨噬細胞分泌IL-12外，還抑制Th2細胞的增殖，最終使分化朝著Thl細胞方向發(fā)展。Th2細胞的分化則依賴IL-4。雖然Th0細胞可分泌一定量的IL-4，但誘導(dǎo)Th2細胞分化所需的IL-4主要由NKT細胞和肥大細胞產(chǎn)生。TGF-B、IL-4、IL-l0則能促進Th3細胞的分化。除細胞因子外，APC表達的協(xié)同刺激分子對Th0細胞的分化方向亦發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。Th細胞在機體免疫應(yīng)答中的作用CD4+T細胞識別經(jīng)處理的抗原，并在免疫接種部位或外周淋巴器官內(nèi)活化，在此，B細胞首先與抗原相遇后，Th細胞誘導(dǎo)B細胞增殖和分化，這些應(yīng)答主要通過細胞與細胞接觸和輔助細胞分泌的蛋白激素或細胞因子介導(dǎo)［4］。CD4+T細胞活化后是否成為炎癥性（Thl）細胞還是輔助性（Th2）細胞，這取決于T細胞第一次與抗原接觸的過程】5］。一般情況下當大量抗原進入未經(jīng)免疫的機體后，誘發(fā)初次免疫應(yīng)答時其抗原遞呈細胞多由巨噬細胞完成，經(jīng)活化的細胞再由活化的Th細胞輔助B細胞產(chǎn)生抗體和形成記憶B細胞。但當再次免疫應(yīng)答發(fā)生時，抗原呈遞細胞則主要由已擴增的B細胞克隆承擔。由于其膜Ig受體親和力增高故對少量抗原也能攝取，故可取代巨噬細胞的抗原呈遞作用。過去曾認為B細胞與Th細胞間的相互作用是通過抗原的橋聯(lián)作用使之發(fā)生接觸，即B細胞的抗原受體可識別抗原分子的半抗原部分，而Th細胞的抗原受體可識別抗原分子的載體部分。但近年的實驗證明B細胞與相同，也是通過抗原呈遞作用與Th細胞相互作用，即B細胞可通過其膜Ig受體蛋白質(zhì)抗原，即T細胞依賴性抗原結(jié)合，經(jīng)內(nèi)化作用將抗原攝入，然后經(jīng)過加工處理，使T細胞決定簇與MHC-II類分子結(jié)合，形成MHC-肽分子復(fù)合物并運送至B細胞表面，將其呈遞給Th細胞，所以B細胞與Th細胞間的相互作用也是MHC限制性的。B細胞和Th細胞通過其黏附分子及抗原遞呈作用可彼此直接接觸，并能相互誘導(dǎo)使之活化?；罨疊細胞在Th細胞的輔助下，B細胞最終增殖分化為合成和分泌各類免疫球蛋白分子的漿細胞。B細胞可通過其抗原呈遞作用刺激T細胞抗原受體（TCR/CD3）產(chǎn)生活化信號1,并通過其表面B7及其他協(xié)同刺激分子與T細胞表面的相應(yīng)受體分子如CD28、IFA-1等相結(jié)合，可激發(fā)產(chǎn)生協(xié)同刺激信號（即信號2）,在雙信號作用下可使TH細胞活化。活化后的Th細胞即分泌相應(yīng)的細胞因子作用于機體的免疫系統(tǒng)中，進而在機體的免疫應(yīng)答反應(yīng)中發(fā)揮作用。Th1細胞在免疫應(yīng)答中的作用［6］Th1細胞的主要效應(yīng)功能是增強吞噬細胞介導(dǎo)的抗感染機制，特別是抗細胞內(nèi)寄生菌的感染。Th1細胞主要是通過分泌IL-2、IL-12、IFN-丫、TNF-B等細胞因子作用于機體的細胞免疫中［7］。各種細胞因子的具體作用如下。IL-2IL-2是Th1細胞生長的必需因子和自分泌因子，其主要活性是支持T細胞生長，促進CTL細胞、NK細胞和Mo/M?細胞分化；在T細胞活化中若IL-2產(chǎn)生不足，則T細胞表現(xiàn)為無反應(yīng)或反應(yīng)無能°IL-2既是自分泌因子，也是旁分泌因子和生長因子°IL-2是T細胞激活并進入細胞分裂的關(guān)鍵成分，而T細胞的活化又制約著整個特異性免疫應(yīng)答。另外，IL-2還是B細胞分化和生長的促進因子，激發(fā)B細胞生長及抗體的產(chǎn)生。IL-12 IL-12作用的靶細胞主要是T細胞和NK細胞，可以刺激T細胞和NK細胞分泌IFN-y［8］；促進CD4+T細胞向Th1細胞分化，有利于提高M?的活性；同時可以增強NK細胞和CD8+T細胞的殺傷功能。IL-12是連接天然免疫和獲得性免疫的一個重要的紐帶，能有效地提高機體的細胞免疫防御功能。但IL-12提供的是分化信號，因而對靜止細胞群體不起作用。IFN-Y IFN-Y是典型的Th1細胞分泌因子，主要作用有：（1）激活單核巨噬細胞：IFN-Y直接誘導(dǎo)參與呼吸爆發(fā)式氧生成，導(dǎo)致活性氧的中間產(chǎn)物大量產(chǎn)生，發(fā)揮殺傷細胞內(nèi)感染的作用，特別是細胞內(nèi)的微生物感染，還可以上調(diào)M?等表面IgG高親和力激活性受體FcYR1的表達，IgG通過調(diào)理作用和激活補體系統(tǒng)促進吞噬細胞的吞噬和殺傷功能，同時增強其殺傷已被吞噬的病原體的能力°IFN-Y活化Mo/M?細胞使之產(chǎn)生IL-12，IL-12又作用于Th1細胞、NK細胞和CTL細胞；（2）IFN-Y通過誘導(dǎo)多種細胞表達MHCI類和II類分子，誘導(dǎo)和增加MHC分子的表達，增加抗原的遞呈和促進抗原被識別，從而增強免疫應(yīng)答；（3）誘導(dǎo)B細胞產(chǎn)生同種異型抗體，IFN-Y促進IgG2a和IgG3類別轉(zhuǎn)換而抑制IgG1和IgE類別轉(zhuǎn)換：IFN-Y誘導(dǎo)產(chǎn)生的IgG亞類能與M?和NK細胞上FcyR結(jié)合，這些IgG亞類分子顯示很強的補體激活能力，因而IFN-Y促進M?的炎癥反應(yīng)，抑制IgE依賴性嗜酸粒細胞的活性；（4）誘導(dǎo)IDO生成，提高殺傷細胞內(nèi)寄生蟲活性；（5）IFN-Y還是血管內(nèi)皮細胞的激活因子，促進CD4+T細胞黏附和形態(tài)改變，有利于淋巴細胞穿過血管；（6）IFN-Y有抗病毒作用、上調(diào)NK細胞的殺傷作用、激活中性粒細胞。TNF-BTNF-B在淋巴組織的生成中起主要作用，缺乏TNF-B的小鼠不能生成淋巴結(jié)，不能形成生發(fā)中心。除此之外，TNF-B還是NK細胞和M?殺傷腫瘤和受感染靶細胞的介質(zhì)。TNF-a主要是因為M?細胞的TNFa依賴性NO產(chǎn)生影響；TNF-a還影響血管細胞黏附分子、E選擇素和MHC等分子的表達，參與許多免疫應(yīng)答過程。Th2細胞在機體免疫應(yīng)答中的作用［6］Th2細胞的主要作用是增強B細胞的體液免疫應(yīng)答。Th2細胞主要是通過分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10及IL-13等細胞因子促進B細胞的增殖、分化和抗體的生成，Th2細胞在變態(tài)反應(yīng)及抗寄生蟲感染中也發(fā)揮重要作用，同時還可以可誘導(dǎo)IgE的生成和嗜酸粒細胞的活化。其分泌的細胞因子的作用具體為IL-4的主要生理功能是調(diào)節(jié)IgE和肥大細胞或嗜酸粒細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。激活的肥大細胞或嗜酸粒細胞也能產(chǎn)生IL-4。具體的生理功能如下：（1）誘導(dǎo)Th2細胞的生長和分化，是Th2細胞分化的必需因子；（2）IL-4上調(diào)B細胞表達MHC-II類抗原和CD23分子，驅(qū)動B細胞由產(chǎn)生IgM轉(zhuǎn)換產(chǎn)生IgG、IgA和IgE類抗體，但是抑制IgG2a和IgG3發(fā)生類別轉(zhuǎn)換；（3）刺激內(nèi)皮細胞表達黏附分子VCAM-1等，增加淋巴細胞、單核細胞、特別是嗜酸粒細胞與之結(jié)合的能力，還可以刺激內(nèi)皮細胞分泌CC家族的趨化因子如MCP-1,其結(jié)果是局部IL-4濃度增高，誘導(dǎo)大量單核細胞和嗜酸粒細胞參與炎癥反應(yīng)；（4）IL-4是肥大細胞的生長因子并與IL-3協(xié)同作用，刺激肥大細胞增殖，活化肥大細胞和活化嗜堿粒細胞分泌的IL-4是Th2細胞產(chǎn)生的10倍之多，可能是B細胞產(chǎn)生更多IgE的正反饋途徑；（5）誘導(dǎo)細胞殺傷微生物的作用，但卻能強力抑制IFN-Y和IL-3聯(lián)合誘導(dǎo)的細胞殺菌活性，并能抑制細胞產(chǎn)生IL-&封閉中性粒細胞抗感染途徑；（6）抑制Th1細胞是IL-4最重要的生物功能，這是Th1細胞和Th2細胞交叉調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)。Th3細胞在機體免疫應(yīng)答中的作用［6］Th3細胞主要通過分泌TGF-B參與免疫抑制，主要抑制Th1細胞和Th2細胞活性，下調(diào)免疫應(yīng)答，已成為適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細胞的一種類型。TGF-B即腫瘤壞死因子，能夠拮抗淋巴細胞反應(yīng)、抑制淋巴細胞增殖、抑制CTL成熟、抑制激活、抑制促炎癥反應(yīng)性細胞因子的作用，并作為一種信號可以關(guān)閉免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)。Th細胞之間的相互作用［9］機體內(nèi)的Th細胞在免疫應(yīng)答過程中細胞免疫和體液免疫扮演著不同的角色［10］。在抗分枝桿菌和抗一些病毒感染中，細胞免疫對宿主起保護作用；在抗細胞外感染中，體液免疫能更有效的保護宿主；細胞免疫對抗腫瘤和抗HIV感染細胞免疫有益，妊娠和器官移植則不希望相應(yīng)的特異性細胞免疫過高，否則就有流產(chǎn)或發(fā)生急性排斥的危險。特應(yīng)癥和過敏性哮喘者IgE產(chǎn)生過高，是特異性體液免疫亢進的結(jié)果，這顯示了免疫平衡或免疫偏高的危害性。Th1細胞通過分泌IFN-Y抑制Th2細胞，而Th2細胞主要通過分泌IL-10抑制Th1細胞。促進細胞免疫的細胞因子有IL-2、IL-12、IFN-丫和LT，其次有TNF-a、IL-15和IL-18，主要調(diào)節(jié)Th1細胞的生成和功能。當然，這類細胞因子對B細胞也起部分輔助作用，促進人類IgM和IgG4類抗體生成。Th2細胞因子主要調(diào)節(jié)體液免疫，尤其是IgE和IgG1反應(yīng)和生成IgA類抗體，除此之外，IL-4和IL-5也部分參與TDTH反應(yīng)?！緟⒖嘉墨I】趙武述.免疫平衡研究及其臨床意義.北京：科學(xué)出版社，2005，90-92.ConstantL,BottomlyK.InductionofTh1andTh2CD4+Tcellresponses:Thealternativeapproaches.AnnRevImmunol,1997，5:97.陳慰峰.醫(yī)學(xué)免疫