趨化因子及其受體與乳腺癌

趨化因子及其受體與乳腺癌【摘要】影響乳腺癌發(fā)生、開(kāi)展及轉(zhuǎn)移的因素多種多樣，但趨化因子及其受體的表達(dá)和互相作用在乳腺癌細(xì)胞遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移的過(guò)程中發(fā)揮著非常關(guān)鍵的作用。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)嚴(yán)密的、非隨機(jī)的、器官選擇性的過(guò)程，不同類型的癌轉(zhuǎn)移目的地不同。乳腺癌具有向特定部位轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，尤其是向骨髓、肺、部分淋巴結(jié)和肝的轉(zhuǎn)移。XR4與XL12，又稱趨化因子基質(zhì)細(xì)胞衍生因子－1〔stralell-derivedfatr-1,SDF-1〕，其生物學(xué)軸在乳腺癌的轉(zhuǎn)移中起重要作用，應(yīng)用抗XR4與XL12〔SDF-1〕抗體中和這種互相作用，可明顯減少癌細(xì)胞向部分淋巴結(jié)和肺的轉(zhuǎn)移。一系列關(guān)于趨化因子及其受體的研究，將為乳腺癌標(biāo)記物的挑選及抗腫瘤靶向治療提供新的線索?！娟P(guān)鍵詞】趨化因子受體乳腺腫瘤腫瘤轉(zhuǎn)移盡管影響乳腺癌發(fā)生、開(kāi)展及轉(zhuǎn)移的因素多種多樣，但趨化因子在乳腺癌的發(fā)生、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后過(guò)程中的作用已受到人們的重視，近年來(lái)的研究說(shuō)明乳腺癌細(xì)胞表達(dá)多種趨化因子及受體，一些趨化因子可促進(jìn)乳腺癌的開(kāi)展，而另一些那么可抑制乳腺癌的開(kāi)展。1趨化因子及其受體趨化因子〔hekine〕是一個(gè)促炎多肽細(xì)胞因子的超家族，主要由白細(xì)胞與造血微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞分泌，可結(jié)合在內(nèi)皮細(xì)胞的外表，具有激活和趨化白細(xì)胞的作用。絕大多數(shù)是一些相對(duì)分子質(zhì)量為〔8～14〕×103的分泌型小分子蛋白。通常根據(jù)一級(jí)構(gòu)造中保守性ys的數(shù)目以及前兩個(gè)ys之間間隔的不同，可以將趨化因子分為X、、、X3四個(gè)亞家族。X趨化因子N端第一、二個(gè)保守性ys之間有一個(gè)非保守氨基酸，成員如白介素-8即〔interleukin-8,IL-8，XL-8〕、XL10即干擾素誘導(dǎo)蛋白－10〔interfern-induibleplypeplide-10,IP-10〕、XL12又稱趨化因子基質(zhì)細(xì)胞衍生因子－1〔stralell-derivedfatr-1,SDF-1〕,包括SDF－1α和SDF－1β等。X趨化因子又可根據(jù)其N端與第一個(gè)半胱氨酸之間是否存在谷氨酸－亮氨酸－精氨酸〔Glu-Leu-Arg，ELR〕序列，分為ELR-X趨化因子和nn-ELR-X趨化因子。多年來(lái)X趨化因子的功能研究主要集中在中性粒細(xì)胞的遷移。但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)這一亞族的nn-ELR-X趨化因子存在顯著的淋巴細(xì)胞趨化活性；類趨化因子前兩個(gè)ys相鄰排列，其成員有L3即巨噬細(xì)胞炎性蛋白－1α，L2即單核細(xì)胞趨化蛋白－I，L5即RANTES,L21即次級(jí)淋巴組織趨化因子〔sendarylyphidtissuehekine，SL〕。亞族趨化因子主要對(duì)大單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞有較強(qiáng)的趨化活性；趨化因子N端只含有兩個(gè)ys，即為通常的4個(gè)保守性ys中的第1、3個(gè)，其成員有小鼠淋巴細(xì)胞趨化因子，亞族的趨化因子可以募集骨髓中的未成熟T細(xì)胞至胸腺等組織；X3趨化因子N端前兩個(gè)ys之間間隔有3個(gè)非保氨基酸，其成員是Fratalkine/neurtatin,又稱神經(jīng)趨化素。X3亞族的趨化因子可能在介導(dǎo)細(xì)胞間互相作用時(shí)發(fā)揮作用。其中X族和族趨化性細(xì)胞因子最常見(jiàn)［1-4］。趨化因子受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族，其構(gòu)造中有7個(gè)疏水的α螺旋跨膜片段。包括6種X趨化因子受體〔XR1～6〕、11種趨化因子受體〔R1～11〕、一種趨化因子受體XR1和一種X3趨化因子受體X3R1。一種趨化性細(xì)胞因子可結(jié)合幾種受體，而一種受體也可識(shí)別幾種趨化性細(xì)胞因子［5-6］。趨化因子和趨化因子受體的互相作用，能誘導(dǎo)靶細(xì)胞趨化性遷移及細(xì)胞骨架的重排，增強(qiáng)靶細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附才能等，廣泛參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育、分化、凋亡等多種生理功能［7-8］，并在多種病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，如：腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，淋巴細(xì)胞向炎癥部位的聚集，HIV感染等。2趨化因子及受體與乳腺癌轉(zhuǎn)移乳腺癌具有向特定部位轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，尤其是向骨髓、肺、部分淋巴結(jié)和肝的轉(zhuǎn)移?！巴寥篮头N子〞學(xué)說(shuō)認(rèn)為不同器官提供的癌細(xì)胞生長(zhǎng)條件不同，合適于不同特異性癌生長(zhǎng)；而“歸巢理論〞認(rèn)為器官特異性阻滯或吸引特異類型癌細(xì)胞的才能是通過(guò)趨化因子完成的［2］。2.1XR4與XL12〔SDF-1〕和R7與L21〔SL〕uller等［9］報(bào)道了在大鼠模型中XR4與XL12〔SDF-1〕共同作用導(dǎo)致乳腺癌轉(zhuǎn)移后，為“歸巢學(xué)說(shuō)〞的化學(xué)引誘理論提供了重要根據(jù)。對(duì)7種人乳腺癌細(xì)胞系用實(shí)時(shí)定量RT-PR及免疫組織化學(xué)方法進(jìn)展的分析顯示，XR4和R7在原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的乳腺癌細(xì)胞中均高度表達(dá)，XR4的配體XL12〔SDF-1〕在乳腺癌常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位淋巴結(jié)、肺、肝、骨髓高表達(dá)，而在皮膚、小腸、骨髓、肌肉與腦組織低表達(dá)，L21〔SL〕那么選擇性出如今淋巴結(jié)。乳腺癌轉(zhuǎn)移的靶器官提取物對(duì)乳腺癌細(xì)胞有趨化活性，而用抗XR4抗體和抗R7的抗體能中和這種趨化作用，而皮膚、肌肉組織提取物那么沒(méi)有明顯的趨化作用。有報(bào)道顯示不同的乳腺癌細(xì)胞對(duì)不同的趨化因子產(chǎn)生應(yīng)答，因此產(chǎn)生不同的遷移才能，乳腺癌細(xì)胞特異性的轉(zhuǎn)移，與其表達(dá)的趨化因子受體以及靶器官所表達(dá)的趨化因子親密相關(guān)［9-11］。因此可以推測(cè)XL12〔SDF-1〕和L21〔SL〕的選擇性分布與乳腺癌細(xì)胞優(yōu)先轉(zhuǎn)移到這些器官有關(guān)。乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是有序的、多步驟的,在特異性趨化因子引導(dǎo)下，癌細(xì)胞從原發(fā)部位向特定器官轉(zhuǎn)移。首先，癌性乳腺內(nèi)皮細(xì)胞克隆增殖，侵入部分組織，誘導(dǎo)血管增生，在其外表表達(dá)XR4；然后乳腺癌細(xì)胞脫離原發(fā)腫瘤，穿過(guò)腫瘤內(nèi)淋巴管和血管壁進(jìn)入體循環(huán)；癌細(xì)胞在富含SDF-1α〔在血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)〕器官的血管壁被捕獲；SDF-1α與XR4的結(jié)合導(dǎo)致癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至正常組織，從而發(fā)生細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)血管增生形成轉(zhuǎn)移性腫瘤［12］。在乳腺癌細(xì)胞中，信號(hào)通過(guò)XR4介導(dǎo)肌動(dòng)蛋白聚合作用和偽足形成誘發(fā)趨化和侵襲反響，這些參數(shù)的改變是由于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的變化，其中SDF-1α可以誘導(dǎo)局灶性黏附激酶和PAFTK/PyKZ在殘基位置的酪氨酸磷酸化，細(xì)胞骨架蛋白Paxillin和rk、SHP2和調(diào)節(jié)蛋白也相應(yīng)的磷酸化［13］。另外，XR4在腫瘤微環(huán)境的表達(dá)程度可以被一些細(xì)胞因子所調(diào)節(jié)，其中IL-4和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子〔TGF-β〕可以上調(diào)XR4，干擾素γ〔IFN-γ〕下調(diào)XR4［1４］。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子〔vasularendthelialgrthfatr，VEGF〕為血管源性因子，乳腺癌細(xì)胞以自分泌方式產(chǎn)生VEGF，而VEGF受體neurpilin-1〔非FLt-1〕對(duì)該功能起重要作用。VEGF可誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞表達(dá)XR4，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞對(duì)XL12〔SDF－1〕的定向挪動(dòng)。這種作用為癌細(xì)胞進(jìn)犯時(shí)所必須,但無(wú)助于細(xì)胞生存。即XR4介導(dǎo)癌細(xì)胞向XL12〔SDF－1〕遷移，依賴細(xì)胞自分泌VEGF［13］。ashin等［14］研究發(fā)現(xiàn)，大約2/3的胃癌組織表達(dá)R7，并且R7的表達(dá)與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移親密相關(guān)。但馬飛等［15］的體外研究結(jié)果證實(shí)：乳腺癌細(xì)胞系也表達(dá)不同程度的R7，R7的配體L21/SL在體外可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的趨化與侵襲，并且該兩種活性均可以通過(guò)R7受體的封閉而被抑制；另外，趨化活性和侵襲活性的強(qiáng)弱與乳腺癌細(xì)胞R7的表達(dá)程度可能相關(guān)。這些結(jié)果說(shuō)明，R7及其配體促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞的趨化與侵襲，而趨化活性和侵襲活性正是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的根本特征，R7的表達(dá)可能促使乳腺癌細(xì)胞向表達(dá)相應(yīng)配體的淋巴結(jié)特異性轉(zhuǎn)移。abiglu等［16］對(duì)99例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性和88例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性乳腺癌患者R7和XR4表達(dá)進(jìn)展檢測(cè)，認(rèn)為R7和XR4可作為預(yù)示T1期乳腺癌腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的生物標(biāo)志物。2.2R5與RANTESR5主要表達(dá)于單核細(xì)胞、活化的T細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞和NK細(xì)胞，RANTES是R5的配體。乳腺癌進(jìn)程中R5及其配體的作用漸漸引起人們關(guān)注。RANTES在乳腺癌細(xì)胞外表表達(dá)，在上皮腫瘤細(xì)胞外表高表達(dá)，而在正常導(dǎo)管上皮細(xì)胞或良性乳腺腫塊的上皮細(xì)胞外表卻很少檢測(cè)到。Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者的腫瘤組織中RANTES表達(dá)率及表達(dá)強(qiáng)度均增高〔表達(dá)率分別為83％和83.3％〕；而Ⅰ期患者表達(dá)率和表達(dá)強(qiáng)度均低〔55％〕；乳腺良性疾病和乳房整形術(shù)的患者RANTES表達(dá)最低〔15.4％〕［17］。以上事實(shí)說(shuō)明RANTES的表達(dá)與晚期疾病有直接的關(guān)系，RANTES可能參與乳腺癌的進(jìn)展。AzenshtEin等［18］認(rèn)為，乳腺腫瘤部位的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)間的互相作用使腫瘤細(xì)胞表達(dá)RANTES增加；RANTES可能通過(guò)旁分泌間接或直接導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展，關(guān)鍵是腫瘤細(xì)胞來(lái)源的RANTES對(duì)單個(gè)核細(xì)胞募集至乳腺腫瘤部位的才能；RANTES可能通過(guò)上調(diào)單個(gè)核細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶〔PS〕的表達(dá)影響乳腺腫瘤的進(jìn)展；RANTES可能以旁分泌的方式增加血管形成,促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移過(guò)程。即在腫瘤部位RANTES通過(guò)募集并活化單個(gè)核細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致PS表達(dá)，RANTES促進(jìn)血管生長(zhǎng)可能與增加PS表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生有關(guān)。另外，浸潤(rùn)的單個(gè)核細(xì)胞基質(zhì)細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞本身分泌TNF－α,導(dǎo)致PS的過(guò)度表達(dá)。而PS表達(dá)升高和促進(jìn)血管生成可導(dǎo)致疾病進(jìn)展、組織退化轉(zhuǎn)移發(fā)生。也有實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，乳腺癌患者血清中RANTES的含量升高，提示作為R5的配體可能會(huì)趨化表達(dá)R5的腫瘤細(xì)胞至血液循環(huán)中,從而利于癌細(xì)胞進(jìn)一步轉(zhuǎn)移至靶器官［19］。轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.2.3IL－8IL－8是X類趨化細(xì)胞因子，來(lái)源于單核-巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等，受體為XR1和XR2。研究說(shuō)明,發(fā)生轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的IL－8程度高于無(wú)轉(zhuǎn)移者，IL－8可促使血管生成,而腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴于血供［20］。經(jīng)對(duì)兩種骨轉(zhuǎn)移才能不同的人乳腺癌細(xì)胞株的比照研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移才能強(qiáng)的細(xì)胞株黏附性和浸潤(rùn)才能增強(qiáng)，并且IL－8的表達(dá)也上升，原發(fā)腫瘤的子代細(xì)胞IL－8釋放高于親代細(xì)胞，而轉(zhuǎn)移至肺的腫瘤細(xì)胞IL－8的釋放高于原發(fā)腫瘤細(xì)胞；在大部分雌激素受體〔estrgenreeptr，ER〕陰性的乳腺癌中IL－8高表達(dá)，而在ER陽(yáng)性的乳腺癌腫瘤幾乎測(cè)不到IL－8。另外,IL－8能使ER陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的侵襲性進(jìn)步2倍［20］。上述事實(shí)說(shuō)明,轉(zhuǎn)移的乳腺癌細(xì)胞與其IL－8表達(dá)有顯著相關(guān)性，IL－8的表達(dá)與乳腺癌細(xì)胞的高侵襲潛能有關(guān)，提示IL－8可以作為一個(gè)新的腫瘤侵襲力的標(biāo)志。3趨化因子與乳腺癌轉(zhuǎn)移的免疫治療趨化因子是宿主調(diào)動(dòng)并激活免疫效應(yīng)細(xì)胞以控制和殺傷乳腺癌細(xì)胞的重要分子，但乳腺癌細(xì)胞也可利用趨化因子實(shí)現(xiàn)自身的生長(zhǎng)，侵襲乃至向特定器官的轉(zhuǎn)移。前已述及，XR4與XL12〔SDF-1〕生物學(xué)軸在乳腺癌的轉(zhuǎn)移中起重要作用，那么應(yīng)用抗XR4與XL12〔SDF-1〕抗體中和這種互相作用，可明顯減少其癌細(xì)胞向部分淋巴結(jié)和肺的轉(zhuǎn)移。目前AD3100等XR4的特異性拮抗劑，有望在治療乳腺癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。有學(xué)者檢測(cè)乳腺癌組織中XR4啟動(dòng)子的活性比正常乳腺組織中的活性高，XR4基因在不同類型腫瘤開(kāi)展轉(zhuǎn)移中起到一定作用，因此有可能成為乳腺癌基因靶向治療的打破點(diǎn)［21］。Zeelenberg等［22］用基因轉(zhuǎn)染的方法在癌細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生SDF-1交融蛋白，使SDF-1在細(xì)胞內(nèi)結(jié)合XR4，使之不能到達(dá)細(xì)胞外表，這種不表達(dá)XR4的癌細(xì)胞向肝、肺轉(zhuǎn)移明顯減少，這種在細(xì)胞內(nèi)捕獲趨化因子受體的方法也為抗腫瘤轉(zhuǎn)移提供了新思路。總之,趨化因子及其受體的表達(dá)及互相作用在腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移的過(guò)程中發(fā)揮作用。當(dāng)然，趨化因子并不是促使腫瘤細(xì)胞遷移的唯一因素，其他分子如黏附分子、整合素、蛋白酶、血管形成因子等都是與腫瘤轉(zhuǎn)移親密相關(guān)的因子。雖然迄今為止已經(jīng)提示XR4、L5等可能成為乳腺癌治療的靶分子或工具，但還需進(jìn)一步研究以確認(rèn)其有效性。相信基于趨化因子的高效和特異性乳腺癌治療的新途徑在不久的將來(lái)有望找到。【參考文獻(xiàn)】[1]鄭紅.趨化因子及其受體的功能[J].免疫學(xué)雜志，2022,20〔1〕:1-5.[2]張建平.趨化因子與腫瘤的定向轉(zhuǎn)移[J].國(guó)外醫(yī)學(xué).腫瘤學(xué)分冊(cè),2022，32〔5〕：352－354.[3]裴煒,馬飛.趨化因子及其在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用[J].腫瘤學(xué)雜志,2022,9〔6〕:369－372.[4]LusterAD.hekines-hetatiytkinesthatediateinflaatin[J].NEnglJed,1998,338:436-445.[5]ZltniKA,Yshie.hekines:AnelassifiatinsysteandthEirrleiniunity[J].Iunity,2000,12:121-127.[6]胡凱猛,熊俊.腫瘤微環(huán)境與趨化因子家庭[J].國(guó)外醫(yī)學(xué).腫瘤學(xué)分冊(cè),2022,32〔4〕：247－250.[7]apbellJJ,ButherE.hekinesintissue-speifiandirenvirnent-speifilyphytehing[J].urrpinIunl,2000,12〔3〕:336-341.[8]姜山.趨化因子與腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2022,9〔1〕：104－105.[9]ullerA,HeyB,StH,etal.Invlveentfhekinereeptrsinbreastaneretastasis[J].Nature,2001,410〔6824〕:50-56.[10]ZltnikA.Invlveentfhekinereeptrsinrgan-speifietastasis[J].ntribirbil，2022，13:191-199.[11]ZltnikA.hekinesandaner[J].IntJaner，2022，119〔9〕:2026-2029.[12]urphyP.hekinesandtheleularbasisfaneretastasis[J].NEnglJed,2001,345〔11〕:833-835.[13]FernandisAZ,PrasadA,BandH,etal.RegulatinfXR4-ediatedhetaxisandheinvasinfbreastanerells[J].ngene,2022,23〔1〕:157-167.[14]SttnJ,ilsnJL,illikenD,etal.Epithelialanerelligratin:arlefrhekinereeptrs[J].anerRes,2001,61〔13〕:4961-4965.[15]馬飛,寧力,張穎妹，等.趨化因子受體R7促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的趨化與侵襲[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2022，25〔20〕：1883－1886.[16]abigluN,YaziiS,ArunB,etal.R7andXR4asnvelbiarkerspreditingaxillarylyphndeetastasisinT1breastaner[J].linanerRes,2022,11〔16〕:5686-5693.[17]lubshitsG,ShinaS,Kaplan,etal.Elevatedexpressinfthehekineregulated