2022卵巢癌診療指南

2022卵巢癌診療指南（全文）01概述在我國,卵巢癌年發(fā)病率居女性生殖系統(tǒng)腫瘤第3位,位于子宮頸癌和子宮體惡性腫瘤之后,呈逐年上升的趨勢,而病死率位于女性生殖道惡性腫瘤之首,是嚴重威脅女性健康的惡性腫瘤。卵巢惡性腫瘤包括多種病理類型,其中最常見的是上皮性癌,約占卵巢惡性腫瘤的80%,其次是惡性生殖細胞腫瘤和性索間質(zhì)腫瘤,各約占10%和5%,本診治指南主要針對卵巢上皮性癌和惡性生殖細胞腫瘤。輸卵管癌和原發(fā)腹膜癌發(fā)病率低,其生物學行為與卵巢上皮性癌類似,診治原則可參照卵巢上皮性癌診療指南。對于本指南未涵蓋的臨床病例,建議主管醫(yī)師根據(jù)患者情況,給予合理的個體化治療,鼓勵參加臨床試驗。02診斷技術(shù)和應用（一）篩查方法和高危人群卵巢深處盆腔,卵巢病變處于早期時常無特異臨床癥狀，因出現(xiàn)癥狀就診時，70%的患者已處于晚期。因此卵巢癌的早期診斷具有重大意義?？墒乾F(xiàn)有基于普通人群的研究資料顯示，無論是糖類抗原（carbohydrateantigen,CA）125、經(jīng)陰道超聲單獨篩查還是二者聯(lián)合,均不能達到滿意的篩查效果。對于普通人群的篩查方法,還需要進ー步的探索。流行病學統(tǒng)計結(jié)果表明普通婦女一生中患卵巢癌的風險僅為1%左右。而卵巢癌具有一定的遺傳性和家族聚集特征,目前已知與卵巢癌相關(guān)的遺傳易感基因約有20個,其中以乳腺癌易感基因（breastcancersusceptibilitygene,BRCA）影響最為顯著。BRCA1和BRCA2胚系突變攜帶者在一生之中發(fā)生卵巢癌的累積風險分別達54%和23%,是卵巢癌的高危人群。對于BRCA1/2胚系突變攜帶者,推薦從30~35歲起開始定期行盆腔檢查、血CA125和經(jīng)陰道超聲的聯(lián)合篩查。BRCA1/2胚系突變的篩查可采外周血或唾液標本通過二代測序的方法進行檢測。這兩個基因突變的檢測,不但有助于確定卵巢癌的高危個體,對于卵巢癌患者兼有預測預后和指導治療藥物選擇的意義（詳見靶向治療部分）。此外,還有林奇綜合征、利一弗勞梅尼綜合征家族的女性都是卵巢惡悩中瘤的高危人群,需要檢測的基因還包括ATM、RAD51GRAD51D、MLH1、MSH2、MSH6、PSM2、EPCAM、STK11等。對于家族史比較明顯但無法判斷屬于哪種遺傳性綜合征的情況，可考慮行遺傳相關(guān)的多基因檢測。檢測結(jié)果應咨詢相關(guān)醫(yī)師,在發(fā)病風險、篩查方法以及診斷和治療方面得到相應的指導。（二）臨床表現(xiàn)1.癥狀卵巢上皮癌多見于絕經(jīng)后女性。由于卵巢深居盆腔，卵巢上皮性癌早期癥狀不明顯,往往是非特異性癥狀,難以早期診斷,約2/3的卵巢上皮性癌患者診斷時已是晩期。晩期時主要因腫塊增大或盆腹腔積液而岀現(xiàn)相應癥狀,表現(xiàn)為下腹不適、腹脹、食欲下降等,部分患者表現(xiàn)為短期內(nèi)腹圍迅速增大,伴有乏カ、消瘦等癥狀。也可因腫塊壓迫岀現(xiàn)大小便次數(shù)增多的癥狀。出現(xiàn)胸腔積液者可有氣短、難以平臥等表現(xiàn)。卵巢惡性生殖細胞腫瘤常見于年輕女性,臨床表現(xiàn)與上皮癌有所不同,早期即出現(xiàn)癥狀,除腹部包塊、腹脹外,?？梢蚰[瘤內(nèi)出血或壞死感染而出現(xiàn)發(fā)熱,或因腫瘤扭轉(zhuǎn)、腫瘤破裂等而岀現(xiàn)急腹癥的癥狀。約60%~70%的患者就診時屬早期。2體征臨床查體可發(fā)現(xiàn)盆腔包塊、或可捫及子宮直腸陷凹結(jié)節(jié)。上皮性癌多為雙側(cè)性、囊實性或?qū)嵭?結(jié)節(jié)不平感,多與周圍粘連。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時可在腹股溝、鎖骨上等部位捫及腫大的淋巴結(jié)。惡性生殖細胞腫瘤95%以上為單側(cè)性。合并大量腹水者腹部檢查時移動性濁音陽性。(三)輔助檢查.腫瘤標志物檢查血CA125、人附睪蛋白4(humanepididymisprotein4,HE4)是卵巢上皮癌中應用價值較高的腫瘤標志物,可用于輔助診斷、療效監(jiān)測和復發(fā)監(jiān)測。(1)CA125:最為常用的卵巢癌腫瘤標志物,尤其是漿液性癌的優(yōu)選腫瘤標志物。CA125的陽性率與腫瘤分期、組織學類型有關(guān),晚期、漿液性癌患者的陽性率顯著高于早期及非漿液性癌患者(早期卵巢癌的陽性率約43.5%~65.7%,晩期卵巢癌的陽性率約84.1%?92.4%)。有研究發(fā)現(xiàn),CA125在絕經(jīng)后人群的應用價值更高,在絕經(jīng)后人群中,CA125診斷卵巢癌的敏感性(79.1%?90.7%)和特異性(79.1%?89.8%)均優(yōu)于絕經(jīng)前人群(敏感性69.8%?87.5%,特異性63.3%?85.7%)〇外科手術(shù)或化療后,87%?94%的卵巢癌病例中血CA125濃度與疾病進程相關(guān)性較好,可提示腫瘤的進展或消退。有研究認為滿意減瘤術(shù)后,7天內(nèi)CA125可下降到最初水平的75%以下。(2)HE4:HE4是近10余年來應用于臨床的腫瘤標志物,其對卵巢癌的診斷特異性(約90%?95%)高于CA125(76.6%?86.5%)〇HE4水平不受月經(jīng)周期及絕經(jīng)狀態(tài)的影響,在絕經(jīng)前人群中,其診斷卵巢癌的特異性(88.4%?96.8%)優(yōu)于CA125(63.3%?85.7%)。(3)ROMA指數(shù):ROMA指數(shù)是將CA125和HE4的血清濃度與患者絕經(jīng)狀態(tài)相結(jié)合的一個評估模型,其值取決于CA125、HE4的血清濃度、激素和絕經(jīng)狀態(tài)。研究顯示,對于絕經(jīng)前的患者,ROMA指數(shù)診斷卵巢癌的敏感性平均為76.0%(70.2%~81.0%)，特異性約為85.1%(80.4%~88.8%),而在絕經(jīng)后的患者中,其敏感性約為90.6%(87.4%-93.0%),特異性約為79.4%(73.7%-84.2%)〇(4)其他:卵巢惡性生殖細胞腫瘤相關(guān)的標志物包括:甲胎蛋白(alpha-fetalprotein,AFP),升高可見于卵黃囊瘤、胚胎癌和未成熟畸胎瘤;人絨毛膜促性腺激素(％humanchorionicgonadotrophichormoneR-hCG)，升高見于卵巢非妊娠性絨毛膜癌神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specificenolase,NSE),升高見于未成熟畸胎瘤或伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的腫瘤;乳酸脫氫酶(lacticaciddehydrogenase,LDH),升高常見于無性細胞瘤;CA19-9,升高常見于未成熟或成熟畸胎瘤。其他卵巢上皮腫瘤標記物還包括:CA199,升高常見于黏液性卵巢癌或某些交界性腫瘤,或胃腸道轉(zhuǎn)移性卵巢癌;癌胚抗原(carcinoembryonicantigen,CEA),升高常見于胃腸道轉(zhuǎn)移性卵巢癌。當無法明確卵巢腫瘤性質(zhì)時,可結(jié)合上述多種腫瘤標志物進行初步判斷與鑒別。.影像學檢查卵巢癌的主要影像學檢查方法包括超聲檢查(經(jīng)陰道或經(jīng)腹超聲)、CT、MRI等,可以明確腫瘤形態(tài)、侵犯范圍等,有助于定性診斷;如懷疑有鄰近器官受侵和遠處轉(zhuǎn)移,可相應行胃腸造影檢查、靜脈尿路造影檢查和胸部CT檢查等。綜合應用上述影像學檢查方法,可實現(xiàn)對卵巢癌的術(shù)前臨床分期、術(shù)后隨診觀察和治療后療效監(jiān)測。(1)超聲檢查:超聲檢查是卵巢癌篩查的優(yōu)選檢查方法,可明確卵巢有無占位性病變,判斷腫瘤的良惡性。腫瘤形態(tài)學特征是超聲鑒別卵巢腫瘤良惡性的主要標準。經(jīng)陰道超聲檢查(transvaginalsonography,TVS)探頭接近卵巢,圖像分辨率高,不受肥胖及腸氣干擾,對卵巢癌的診斷有更高的敏感性和特異性。沒有性生活史的女性可采用經(jīng)直腸超聲。經(jīng)腹超聲是陰道超聲的重要補充,比如腫瘤過大,陰道超聲無法獲得整個腫瘤的視野。此外,經(jīng)腹超聲還可以評估卵巢癌對周圍臟器的侵犯、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腹腔種植轉(zhuǎn)移情況,如有無輸尿管擴張、腹水、腹膜種植。彩色多普勒有助于卵巢腫瘤良惡性的鑒別,同良性腫瘤相比,卵巢惡性腫瘤表現(xiàn)為更高的峰值流速、更低的血流阻カ指數(shù)。超聲造影可見觀察腫瘤內(nèi)部血供情況,特別是與微血管的顯示優(yōu)于多普勒,有利于鑒別診斷及療效評價,特別是抗血管生成等分子靶向藥物的療效評價。另外可以用超聲微泡對比劑介導靶向藥物及基因治療。超聲用于治療后定期隨訪，廉價、無輻射是其較大的優(yōu)勢,重點觀察肝脾臟有無$專移、雙腎有無積水、腹膜有無種植、有無腹水、陰道殘端及周圍有無新出現(xiàn)病灶、器血管旁有無淋巴管囊腫及其逬展情況,骼血管旁、腹膜后淋巴結(jié)、鎖骨上及腹股溝淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移。另外老年或病情嚴重患者，需心臟超聲檢測心功能,血管超聲檢測深靜脈血栓等并發(fā)癥，超聲造影可協(xié)助鑒別瘤栓與血栓。超聲介入方面,對于預計難以滿意減瘤或患者體弱難以耐受大手術(shù)的患者，可選擇超聲引導下穿刺獲取細胞學或病理學診斷。穿刺部位可選擇盆腔腫瘤、增厚的大網(wǎng)膜、腹膜等部位。另外盆底腹膜增厚明顯者,可經(jīng)陰道或直腸超聲引導下穿刺活檢。但需要指出的是，對于術(shù)前綜合影像評估無明確轉(zhuǎn)移的孤立性卵巢腫瘤，尤其是可疑早期卵巢癌者，需謹慎選測穿刺活檢,原因是避免因穿刺導致的醫(yī)源性腫瘤播散。（2）腹盆腔CT:腹盆腔CT是卵巢癌最常用的檢查方法,可觀察病變內(nèi)微小脂肪、鈣化,有助于對卵巢生殖細胞來源腫瘤的檢出;CT掃描速度快,一次屏氣即可同時完成對腹部和盆腔的掃描,對于評價腫瘤的范圍及腹膜轉(zhuǎn)移有重要價值,可輔助臨床分期,為優(yōu)選檢查方法。在患者沒有對比劑禁忌的情況下應行增強掃描。上皮性卵巢癌原發(fā)灶的CT影像多表現(xiàn)為盆腔或下腹部不規(guī)則形或分葉狀囊實性腫瘤，囊壁及囊內(nèi)間隔薄厚不一,可伴結(jié)節(jié)狀、乳頭狀突起;實性部分形態(tài)不規(guī)則、密度不均勻,增強掃描呈不均勻強化。腹水及腹膜、網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移在卵巢癌中常見，CT影像上可表現(xiàn)為網(wǎng)膜區(qū)扁平樣、餅狀軟組織腫塊,密度不均,邊緣不規(guī)則,界線不清。腹膜轉(zhuǎn)移表現(xiàn)為腹腔內(nèi)、肝、脾、結(jié)腸等臟器表面不規(guī)則軟組織結(jié)節(jié)及腫塊等。但CT對于早期卵巢癌、卵巢形態(tài)未發(fā)生顯著改變者敏感性較低。(3)盆腔MRI:軟組織分辨率高，其多參數(shù)、動態(tài)增強掃描可顯示病變的組織成分性質(zhì)和血流動力學特點,對于脂肪、出血等成分的觀察具有優(yōu)勢,其鑒別卵巢良惡性腫瘤的準確度可達到83%~91%;MRI有助于確定盆腔腫塊起源,并輔助CT進行卵巢癌的術(shù)前分期。卵巢癌原發(fā)灶的MRI影像特點與CT相似，以囊實性腫塊、不規(guī)則囊壁及分隔、乳頭結(jié)節(jié)及不均勻強化為主要特點,但MRI掃描范圍有限,且對因運動引起的位移敏感,因此對腹膜轉(zhuǎn)移和大量腹水患者顯示效果不如CT,可作為腹盆腔CT的有效補充。盆腔動態(tài)增強MRI延遲期聯(lián)合彌散加權(quán)成像可輔助臨床對患者行腫瘤原發(fā)灶減滅術(shù)的術(shù)前評價;結(jié)合臨床血清腫瘤標志物CA125檢測，可對卵巢癌術(shù)后復發(fā)進行評價。(4)單光子發(fā)射計算機體層攝影(singlephotonemissioncomputedtomography,SPECT):SPECT全身骨顯像有助于卵巢癌骨轉(zhuǎn)移的診斷,全身骨顯像提示骨可疑轉(zhuǎn)移時,對可疑部位可增加斷層融合顯像或MRI、CT等檢查進一步驗證。(5)正電子發(fā)射計算機體層成像(positronemissiontomography-computedtomography,PET-CT)：PET-CT是先進的功能影像學檢查手段,能夠反應病灶的代謝狀況,治療前PET-CT顯像有助于卵巢癌良惡性的鑒別診斷,有利于發(fā)現(xiàn)隱匿的轉(zhuǎn)移灶,使分期更準確;PET-CT同步增強CT掃描有利于小病灶的檢出。但PET-CT價格仍較高,并不推薦為常規(guī)檢查。主要用于常規(guī)影像學檢查診斷分期不明確,有可能影響治療方案、治療后評價療效或復發(fā)后確定轉(zhuǎn)移范圍等情況。根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)指南,對于下列情況,如臨床認為需要,可推薦使用PET-CT:①盆腔腫物良惡性難以鑒別時;②卵巢上皮來源腫瘤治療結(jié)束后隨訪監(jiān)測;③惡性生殖細胞腫瘤及惡性性索間質(zhì)腫瘤,隨訪過程中出現(xiàn)典型癥狀、體檢發(fā)現(xiàn)異?；蚰[瘤標志物升高;④I期2、3級及!!?IV期的未成熟畸胎瘤、任意期別的胚胎性腫瘤、任意期別的卵黃曩瘤和!!?IV期的無性細胞瘤化療后的隨訪監(jiān)測。.細胞學和組織病理學檢查大多數(shù)卵巢惡性腫瘤合并腹腔或胸腔積液,行腹腔或胸腔積液細胞學檢查可發(fā)現(xiàn)癌細胞。組織病理學是診斷的金標準。對于臨床高度可疑為晚期卵巢癌的患者,腹腔鏡探查活檢術(shù)不但可以獲得組織標本,還可以觀察腹盆腔內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移分布的情況,評價是否可能實現(xiàn)滿意減瘤手術(shù)。4胃腸鏡檢查在盆腔腫塊患者中需排除胃腸道原發(fā)腫瘤卵巢轉(zhuǎn)移者,尤其相對年輕,血清CEA升高顯著的患者需行胃腸鏡檢查,排除胃腸道轉(zhuǎn)移性腫瘤。5.腹腔鏡檢查作為ー種微創(chuàng)性手術(shù),對于部分盆腔包塊、腹水患者需排除盆腔炎性包塊或結(jié)核性腹膜炎時，可行腹腔鏡探查活檢，避免不必要的開腹手術(shù)。腹盆腔探查還可用于判斷能否實現(xiàn)滿意的減瘤手術(shù)（詳見治療部分）。03鑒別診斷臨床上發(fā)現(xiàn)盆腔包塊時,需與以下疾病相鑒別。（-）子宮內(nèi)膜異位癥此病也可形成盆腔包塊伴血清CA125升高。但此病常見于育齡期女性，可有繼發(fā)性、漸進性痛經(jīng)、不孕等,血CA125多為輕中度升高，查體可伴有盆底、旣韌帶觸痛性結(jié)節(jié)。（二）盆腔炎性包塊盆腔炎癥也可形成囊實性或?qū)嵭园鼔K，與卵巢癌相似,多伴有血CA125上升。盆腔炎性包塊患者往往有人工流產(chǎn)術(shù)、宮內(nèi)節(jié)育器放置或取出、產(chǎn)后感染或盆腔炎等病史。臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、下腹痛等，雙合診檢查觸痛明顯,抗炎治療有效后包塊縮小,CA125下降。（三）卵巢良性腫瘤良性腫瘤常發(fā)生于單側(cè),活動度較好,表面光滑,包膜完整。患者ー般狀況較好,CA125正?；騼H輕度升高。影像學多表現(xiàn)為壁光滑的囊性或?qū)嵭园鼔K,一般無明顯腹盆腔積液。（四）盆腹腔結(jié)核患者常有結(jié)核病史和不孕病史,可有消瘦、低熱、盜汗等癥狀。腹膜結(jié)核合并腹水時,可合并CA125升高。有時臨床難以鑒別,腹水細胞學檢查未能查到惡悩中瘤細胞,難以明確診斷時,可考慮腹腔鏡探查明確診斷。（五）卵巢轉(zhuǎn)移性癌消化道、乳腺原發(fā)腫瘤等可轉(zhuǎn)移至卵巢。卵巢轉(zhuǎn)移性腫瘤常表現(xiàn)為雙側(cè)實性或囊實性包塊。胃癌卵巢轉(zhuǎn)移瘤也稱為庫肯勃瘤。鑒別診斷主要是通過臨床病史、影像學、病理及免疫組織化學染色來鑒別。04病理分類和手術(shù)病理分期組織病理組織學檢查是卵巢癌診斷的金標準。卵巢上皮性癌主要病理類型有:漿液性癌（70%-80%）,子宮內(nèi)膜樣癌（10%）、透明細胞癌（10%）.黏液性癌（3%）,除此之外,還有其他ー些少見病理類型（表1）〇其中漿液性癌最常見,分為低級別漿液性癌（low-gradeserouscarcinoma,LGSC）和高級別漿液性癌（high-gradeserouscarcinoma,HGSC）O在基因水平,LGSC具有高頻的KRAS和BRAF突變,但罕見TP53突變;HGSC以遺傳學高度不穩(wěn)定和幾乎所有病例皆有TP53突變?yōu)樘卣?。LGSC通常是雙側(cè)發(fā)生,鏡下有多種結(jié)構(gòu)模式,包括單個細胞和形狀不規(guī)則的小細胞巢雜亂地浸潤間質(zhì),微乳頭或較少見的大乳頭,外圍分開的透明空隙;不同的浸潤模式通常并存。很多LGSC有并存的交界性漿液性腫瘤/非典型增殖性漿液性腫瘤成分。與HGSC相比,壞死幾乎從未檢測到,砂粒體很常見,核分裂活性很低（通常〈3/10HPF）。HGSC通常由實性細胞團塊組成,有裂隙樣腔隙。常有乳頭狀、腺樣和篩狀區(qū)域,壞死常見,核大,深染和多形性,常有大的奇異形核或多核。核仁通常明顯,可能很大、嗜酸性。核分裂象很多,常有非典型核分裂象。砂粒體多少不一。卵巢生殖細胞腫瘤主要包括卵黃囊瘤、無性細胞瘤和畸胎瘤三大類,還有一些起源于單胚層的腫瘤（表1）。各種組織學類型的卵巢上皮癌在發(fā)病機制、免疫表型、突變基因和預后方面均有所不同（表2）。病理報告強調(diào)規(guī)范化和標準化。內(nèi)容應包括腫瘤大小、生長方式、病理分型、分化程度、脈管癌栓、轉(zhuǎn)移范圍等,早期癌還需明確卵巢表面或輸卵管漿膜面是否受侵等,還有免疫組化以及分子病理學指標。此外,還可附加與卵巢癌靶向治療、生物學行為以及判斷預后等相關(guān)的分子標志物的檢測結(jié)果,提供臨床參考?；诨蚪M學、蛋白組學和代謝酶學等現(xiàn)代分子生物學新技術(shù)的檢查手段的建立和應用,將發(fā)現(xiàn)具有更高的特異性和敏感性的分子標志物，并可能有助于預測腫瘤的治療反應、轉(zhuǎn)移復發(fā)傾向以及判斷預后。

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表2卵巢上皮癌各亞型常見免疫組化標記和突變基因常見免疫組化標記常見突變基因高級別漿液性癌P53突變型TP53WT1+BRCA1/2Pax8+Ki67高表達低級別漿液性癌WT1+BRAFPax8+KRASp53野生型Ki67低表達宮內(nèi)膜樣癌ER+PTENPax8+CTNNB-1(bcta-catcnin)Vimcntin+WT1-p53野生型透明細胞癌HNFbcta+KRASWT1-PTENPIK3CAER-黏液性癌CK7+KRASCdx2+CK20+PR-WT1-卵巢上皮癌、輸卵管癌、原發(fā)腹膜癌及其他類型卵巢惡性腫瘤采用國際女ヨ產(chǎn)科聯(lián)盟(InternationalFederationofGynecologyandObstetrics,FIGO)2013年修訂的手術(shù)病理分期系統(tǒng)(表3)。

表3卵巢上皮癌、輸卵管癌、腹膜癌FIGO2013分期F1GOIF1GOIIAIBICICIIC2IC3IIIIAIIB111IIIAIIIA1HIAIiIHAlii1IIA2IIIBmeIVIVAIVB腫瘤局隈在一個卵巢/輸卵管包膜完要.卵巣和輸卵管表面無腫相腹水或腹腔沖洗液無腫瘤細胞腫痛局限在雙個卵巢/輸卵管包膜完整.卵巣和輸卵管表面無腫楠腹水或腹腔沖洗液無腫羯細胞腫瘤局限在一個或雙側(cè)卵巢ノ輸卵管并合并以下特征腫戕術(shù)中破裂腫瘙術(shù)前破裂或腫痛位于卵巢和輸卵管表面腹水或腹腔沖洗液有恁性腫瘤細胞一側(cè)或雙側(cè)卵巣ノ輸卵管癌或原發(fā)腹膜癌伴有盆腔內(nèi)腫瘤侵犯腫瘤侵犯或種植于子宮ノ輸卵管/卵巢腫ぬ侵犯或種植于其他盆腔臟器卵巢/輸卵管/累發(fā)腹膜癌伴病理證實的盆腔外腹腔轉(zhuǎn)移和/或腹膜后（就腔和/或腹主動膿旁）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移僅有病理證實的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移灶最大徑WlOmm轉(zhuǎn)移灶最大徑＞10mm傳下可見的盆腔外腹膜轉(zhuǎn)移肉眼可見最大徑W2cm的盆腔外腹膜轉(zhuǎn)移肉眼可見最大徑＞2cm的盆腔外腹膜轉(zhuǎn)移（包括未累及實質(zhì)的肝脾被膜轉(zhuǎn)移）伴有細胞學陽性的胸腔枳液肝脾實質(zhì)轉(zhuǎn)移腹腔外臟雰轉(zhuǎn)移（包括腹股溝淋巴結(jié)和超出盆腹腔的淋巴結(jié)）05治療05治療手術(shù)和化療是卵巢惡性腫瘤治療的主要手段。極少數(shù)患者可經(jīng)單純手術(shù)而治愈,但絕大部分患者均需手術(shù)聯(lián)合化療等綜合治療。近年來,隨著藥物治療的進展,越來越多的分子靶向藥物獲批用于卵巢癌的治療。（-）手術(shù)治療手術(shù)在卵巢惡性腫瘤的初始治療中具有重要意義,手術(shù)目的包括切除腫瘤、明確診斷、準確分期、判斷預后和指導治療。卵巢癌的初次手術(shù)包括全面的分期手術(shù)及腫瘤細胞減滅術(shù)。臨床判斷為早期的患者應實施全面分期手術(shù),明確最終分期。臨床判斷為中晚期患者應行腫瘤細胞減滅術(shù)。如果術(shù)前懷疑有惡性腫瘤可能,推薦行開腹手術(shù)。近年來有腹腔鏡手術(shù)用于早期卵巢癌全面分期手術(shù)的報道,但仍有爭議。腹腔鏡在晚期卵巢癌方面的應用主要在于明確診斷,協(xié)助判斷能否滿意減瘤。.全面分期手術(shù)適用于臨床I期的卵巢惡性腫瘤患者。目的在于切除腫瘤,全面手術(shù)病理分期,并在此基礎(chǔ)上評價預后、制定化療方案。手術(shù)步驟:（1）取下腹部縱切口,逬入腹腔后,首先取腹水行細胞學檢查。若無腹水,以生理鹽水沖洗腹盆腔,取沖洗液行細胞學檢查。（2）全面仔細探查腹盆腔內(nèi)臟器,包括所有壁層腹膜表面。除可疑部位取活檢外,還應對膀胱腹膜返折、子宮直腸陷凹、雙側(cè)結(jié)腸旁溝腹膜、膈下腹膜（也可使用細胞刮片進行膈下細胞學取樣）進行活檢。原發(fā)腫瘤若局限于卵巢,應仔細檢查包膜是否完整。（3）切除全子宮和兩側(cè)卵巢及輸卵管,于橫結(jié)腸下切除大網(wǎng)膜以及任何肉眼可疑的病灶。手術(shù)中盡量完整切除腫瘤,避免腫瘤破裂。腫瘤所在側(cè)的骨盆漏斗韌帶應行高位結(jié)扎以切除。（4）肉眼可疑闌尾表面或系膜腫瘤受累應行闌尾切除。由于卵巢原發(fā)黏液性癌并不常見,所以卵巢黏液性腫瘤患者必須對消化道,包括闌尾進行全面評估,以排除消化道來源的可能。（5）雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)和腹主動脈旁淋巴結(jié)切除,切除腹主動脈旁淋巴結(jié)時,上界至少達腸系膜下動脈水平,爭取達腎靜脈水平。.保留生育功能手術(shù)如果患者年輕要求保留生育功能,對于IA或IC期卵巢上皮癌、可行單側(cè)附件切除+全面分期手術(shù),保留健側(cè)附件和子宮。術(shù)中需對腫物行冰凍病理診斷及臨床評估。對于臨床判斷為IB期的患者,可行雙附件切除+全面分期手術(shù)，保留子宮。性索間質(zhì)腫瘤、交界性腫瘤可行單側(cè)附件切除+全面分期手術(shù),保留健側(cè)附件和子宮。有生育要求的任何期別的惡性生殖細胞腫瘤,如果子宮和對側(cè)卵巢正常，都可以保留生育功能。惡性生殖細胞腫瘤患者影像學及術(shù)中探查未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移征象者可不行盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)。I期透明細胞癌惡性程度高,保留生育功能應謹慎。凍卵、輔助生殖等技術(shù)的發(fā)展，使得擬接受雙側(cè)卵巢切除手術(shù)的卵巢惡性腫瘤患者具有孕育后代的可能。.腫瘤細胞減滅術(shù)適用于術(shù)前或術(shù)中評估有卵巢外轉(zhuǎn)移的中晩期患者。手術(shù)目的在于較大程度地切除所有肉眼可見的腫瘤，降低腫瘤負荷,提高化療療效，改善預后。如初診患者經(jīng)婦科查體及影像學檢查等綜合判斷有可能實現(xiàn)滿意減瘤（殘存腫瘤cm）,則可直接手術(shù),稱為初次腫瘤細胞減滅術(shù)。如判斷難以實現(xiàn)滿意減瘤或年老體弱難以耐受手術(shù)者,則在取得細胞學或組織學病理診斷后先行新輔助化療2~4個周期,一般不超過4周期,經(jīng)評估化療有效可以滿意減瘤再行手術(shù);或者初次減瘤術(shù)后殘存較大腫瘤,經(jīng)化療2~3個療程后再行手術(shù)者稱為間隔（中間）腫瘤細胞減滅術(shù)。手術(shù)步驟:（1）取下腹縱切口,全面探查盆腔及腹腔的腫瘤情況。（2）切除全子宮雙附件大網(wǎng)膜及所有肉眼可見的腫瘤。（3）切除能夠切除的腫大或者可疑受累的淋巴結(jié)。如果盆腔外腫瘤病灶W2cm者行系統(tǒng)的雙側(cè)盆腔和腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù),切除范圍同全面分期手術(shù)。（4）闌尾切除的原則同全面分期探查術(shù)。（5）為實現(xiàn)滿意減瘤術(shù),可根據(jù)轉(zhuǎn)移灶所在部位,切除部分腸管、闌尾、脾臟、膽囊、部分肝臟、部分胃、部分膀胱、胰體尾、輸尿管及剝除膈肌和其他部位腹膜。.腹腔鏡探查術(shù)腹腔鏡探查在晩期卵巢癌能否滿意切除的評估中,具有以下優(yōu)勢:（1）放大盆腹腔的解剖結(jié)構(gòu),更好地在直視下觀察上腹部、肝臟表面、膈肌、子宮膀胱陷凹及子宮直腸陷凹的轉(zhuǎn)移灶;（2）無法達到滿意切除的患者中,避免不必要的開腹減瘤手術(shù);（3）對于不適合手術(shù)減瘤的患者,相比剖腹探查,具有創(chuàng)傷小、恢復較快,不會推遲患者接受新輔助化療的時間。但腹盆腔探查判斷能否滿意減瘤的標準國內(nèi)外尚無統(tǒng)一意見,需要進ー步研究。另外,腹腔鏡探查的費用較高,且存在潛在的穿刺口轉(zhuǎn)移的風險,在一定程度上限制其臨床推廣應用。.再次減瘤術(shù)對完成初次或間隔減瘤術(shù)并接受化療后復發(fā)患者進行的再次腫瘤細胞減滅術(shù)。手術(shù)適應證為粕敏感復發(fā)患者,即ー線化療末次治療結(jié)束后至復發(fā)的間隔時間大于6個月者,且預計復發(fā)病灶可以完全切除,達到無肉眼殘存腫瘤者,可考慮再次腫瘤細胞減滅術(shù)。研究顯示,再次腫瘤細胞減滅術(shù)和初次腫瘤細胞減滅術(shù)有所不同,僅獲R0切除的患者可從再次減瘤術(shù)中獲益,因此對于擬行再次減瘤術(shù)患者的術(shù)前評估十分重要。手術(shù)步驟:根據(jù)復發(fā)灶的部位選擇合適的切口,如為盆底復發(fā)灶可仍選擇下腹部縱切口;如為部分肝切除,則選擇右側(cè)季肋部弧形切口;盡量切除所有肉眼可見的腫瘤,可根據(jù)需要切除部分腸管、闌尾、脾臟、膽囊、部分肝臟、部分胃、部分膀胱、胰尾、輸尿管及剝除膈肌和其他部位腹膜。.輔助性姑息手術(shù)對接受姑息治療的晚期卵巢癌患者,如有必要可行以下輔助性手術(shù):合并胸腹腔積液者行胸腔或腹腔穿刺引流術(shù)1?腫瘤壓迫或侵犯輸尿管導致腎盂輸尿管積水時可考慮放置輸尿管支架或腎造屢術(shù);腫瘤侵犯腸道導致腸穿孔可考慮近端造瘦術(shù);盆底腫瘤壓迫或侵犯直腸導致大便困難或直腸陰道瘦者可考慮結(jié)腸造瘦術(shù)。.降低風險輸卵管-卵巢切除術(shù)推薦BRCA1/2胚系突變攜帶者在完成生育后接受降低風險輸卵管ー卵巢切除術(shù)(riskreducingsalpingo-oopherectomy,RRSO)。參考國外的資料和指南,對于BRCA1胚系突變攜帶者,推薦接受RRSO的年齡在35?40歲。鑒于BRCA2胚系突變攜帶者卵巢癌發(fā)病年齡較BRCA1胚系突變攜帶者晚8?10年,BRCA2胚系突變攜帶者接受RRSO的年齡可推遲至40?45歲。雙側(cè)輸卵管切除術(shù)對BRCA1/2胚系突變攜帶者的保護作用仍有爭議,而且RRSO還可降低絕經(jīng)前女性乳腺癌的發(fā)生風險。因此,僅行雙側(cè)輸卵管切除應慎重。RRSO手術(shù)有幾點注意事項:可行腹腔鏡下手術(shù);進入腹腔后先行盆腔沖洗液細胞學檢查;切除輸卵管時應自傘端至壁內(nèi)段完整切除輸卵管;如卵巢或輸卵管與周圍腹膜粘連,切除粘連的腹膜;切除的卵巢和輸卵管應全部取材進行病理評價,以免漏掉隱匿性癌的存在。（二）化療化療是卵巢上皮癌治療的主要手段,在卵巢癌的輔助治療、復發(fā)治療中均占有重要的地位。.ー線化療經(jīng)全面分期手術(shù)后確定為［A或IB期的低級別漿液性癌或G!子宮內(nèi)膜樣癌患者術(shù)后可觀察,エA或IB期/G2的子宮內(nèi)膜樣癌患者術(shù)后可觀察也可化療。其余患者都應接受輔助化療,1期患者3~6個周期化療（I期HGSC建議化療6周期）,ロ~IV期患者推薦6個周期化療,目前沒有證據(jù)顯示更多周期的ー線化療能夠改善患者的預后。對于滿意減瘤的!！~m期患者可考慮選擇腹腔化療。ー線化療包括術(shù)后輔助化療和新輔助化療。新輔助化療以紫杉醇聯(lián)合卡笆為優(yōu)選,也有研究探討抗血管藥物例如貝伐珠單抗在新輔助治療中的應用,療效尚待確定,需要注意的是術(shù)前4~6周需停止貝伐珠單抗的應用。術(shù)后輔助化療方案為紫杉類/粕類或多柔比星脂質(zhì)體/卡笆的聯(lián)合化療。(1)!期患者術(shù)后可選擇的輔助化療方案:①紫杉醇175mg/m2,靜脈滴注3小時,卡粕濃度ー時間曲線下面積(areaundertheconcentration-timecurve,ALIC)5~6?靜脈滴注1小時,第1天,每3周重復,共3?6個周期。②卡鉗AUC5聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體30mg/m2靜脈滴注,每4周重復,共3~6個周期。③多西他賽60?y5mg/m2,靜脈滴注1小時,卡粕AUC5-6,靜脈滴注1小時,第1天,每3周重復,共6個周期。上述3個方案療效相當,但副作用譜不一致,應根據(jù)患者不良反應情況選擇恰當?shù)姆桨浮Ｍ扑]I期HGSC患者接受6個周期化療。(2)H?IV期患者術(shù)后可選擇的輔助化療方案:①紫杉醇175mg/m2,靜脈滴注3小時,卡的AUC5?6,靜脈滴注1小時,第1天,每3周重復，共6個周期。②劑量密集方案:紫杉醇80mg/m2靜脈滴注1小時，第1、8、15天，卡粕AUC5-6I靜脈滴注1小時，第1天,每3周重復，共6個周期。③紫杉醇每周60mg/m2,靜脈滴注1小時,卡的每周AUC2,靜脈滴注30分鐘,共18周(適用于高齡、體弱難以耐受3周化療方案的患者)。④多西他賽60~75mg/m2,靜脈滴注1小時,卡柏AUC5-6,靜脈滴注1小時,第1天,每3周重復,共6個周期。⑤卡鈾AUC5聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體30mg/m2靜脈滴注,每4周重復,共6個周期。⑥紫杉醇175mg/m2,靜脈滴注3小時，卡笆AUC5~6，靜脈滴注1小時,貝伐珠單抗?.5mg/kg,靜脈滴注30~90分鐘,第1天,每3周重復共5~6個周期之后貝伐珠單抗單藥繼續(xù)維持治療12個周期。⑦紫杉醇175mg/m2,靜脈滴注3小時,卡笆AUC6，靜脈滴注1小時,第1天。每3周重復,共6個周期,貝伐珠單抗7.5mg/kg,靜脈滴注30-90分鐘,每3個周期重復，化療結(jié)束后維持12個周期,或從第2個周期第1天給予貝伐珠單抗15mg/kg,靜脈滴注30-90分鐘,每3個周期重復，共22個周期。(3)對于滿意減瘤的!！-in期患者，還可以選擇靜脈/腹腔聯(lián)合化療方案:紫杉醇135mg/m2,靜脈滴注3小時或24小時,第1天,順粕75~100mg/m2腹腔注射,第2天，紫杉醇60mg/m2腹腔注射,第8天,每3周重復,共6個周期。靜脈/腹腔方案白細胞減少、感染、乏カ、腎臟毒性、腹痛和神經(jīng)毒性發(fā)生率較高,且程度更嚴重,還伴有導管相關(guān)并發(fā)癥的風險,有相當部分患者無法完成6個周期靜脈/腹腔聯(lián)合化療。因此應注意選擇適合患者接受靜脈/腹腔化療。順笆腹腔化療前后注意給予水化可預防腎臟毒性。若接受靜脈/腹腔化療患者無法耐受,可轉(zhuǎn)為靜脈化療。卵巢生殖細胞腫瘤的化療方案包括博來霉素+依托泊昔+順的(bleomycin+etoposide+cisplatinum,BEP)、紫杉醇+粕類、依托泊昔+卡粕等。推薦的ー線化療方案為BEP,博萊霉素15mg,第1?3天,靜脈滴注(終生劑量不超過400mg),依托泊苗每天100mg/m2,第1?5天,順的每天20mg/m2,第1?5天,靜脈滴注,每3周重復。除IA/IB期無性細胞瘤、IA期胚胎性癌或卵黃囊瘤和IA期/G1未成熟畸胎瘤外,其余患者均需化療。I期患者術(shù)后化療3~4個周期,U期及以上晚期患者,應根據(jù)腫瘤殘存情況治療4?6個周期;或化療前血清腫瘤標志物陽性,則可在標志物轉(zhuǎn)陰后,再治療2?3個周期。使用博來霉素時應定期行肺功能檢測,因博來霉素可導致肺纖維化。惡性的卵巢性索間質(zhì)腫瘤可選擇BEP方案或紫杉醇聯(lián)合卡循化療。.二線化療卵巢癌復發(fā)后或ー線化療中逬展者采用二線化療。末次化療至復發(fā)的時間間隔是影響二線治療效果的主要因素。據(jù)此將復發(fā)腫瘤分成2類:(1)柏耐藥復發(fā):腫瘤在鈾類為基礎(chǔ)的ー線治療中無效(柏類難治型)，或化療有效但無化療間隔＜6個月復發(fā)者（鈉耐藥型）；（2）鈾敏感復發(fā):腫瘤在鈾類為基礎(chǔ)的ー線化療中有效,無化療間隔と6個月復發(fā)者。對于鈾敏感復發(fā)的病例,首先判斷是否適合再次減瘤術(shù),不適合手術(shù)或者再次減瘤術(shù)后仍需接受含粕的聯(lián)合化療,可選擇的方案包括:卡柏/紫杉醇3周方案、卡粕/多西他賽、卡粕/吉西他濱、卡笆/多柔比星脂質(zhì)體、順粕/吉西他濱、卡笆/白蛋白結(jié)合型紫杉醇等,有效率為30%~80%o上述化療方案均可考慮聯(lián)合貝伐珠單抗。黏液性癌選擇5-氟尿喀碇Z甲酰四氫葉酸Z奧沙利粕或卡培他濱/奧沙利粕方案。對于鈾耐藥復發(fā)的病例,再次化療效果較差,治療目的應更多考慮患者的生活質(zhì)量,延長生存期。應鼓勵耐藥復發(fā)患者參加臨床試驗。對鈉耐藥復發(fā)者,優(yōu)選非笆類單藥（多柔比星脂質(zhì)體、多西他賽、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、口服依托泊昔、吉西他濱、紫杉醇周療、拓撲替康）士貝伐珠單抗,有效率1〇%?25%。其他可能有效的藥物包括六甲密胺、卡培他濱、異環(huán)磷酰胺、伊立替康、奧沙利粕、培美曲塞和長春瑞濱。（三）靶向治療1.多腺昔二磷酸核糖聚合酶抑制劑人體內(nèi)DNA損傷修復過程主要有2種,ー種是多腺昔二磷酸核糖聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase,PARP慘與的DNA單鏈斷裂后的損傷修復,另ー種是BRCA1/2參與的同源重組修復。這兩種修復機制保障遺傳物質(zhì)復制、細胞分裂等過程的順利進行。這兩種機制中的一種修復過程障礙時,另ー種機制可以代償。但另ー方面,如果細胞的兩種DNA損傷修復能力都受到抑制,則可能促逬細胞的凋亡?；谏鲜隼碚?在BRCA1/2基因突變的腫瘤中存在同源重組修復障礙,應用PARP抑制劑后抑制單鏈斷裂的損傷修復,則促進腫瘤細胞凋亡,發(fā)揮更強的抗腫瘤作用。目前已經(jīng)在我國上市的PARP抑制劑主要有奧拉帕利、尼拉帕利、氟嚶帕利和帕米帕利。奧拉帕利是第一個應用于臨床的PARP抑制劑,目前我國獲批適應證包括BRCA1/2突變的晚期卵巢癌ー線化療有效（完全緩解或部分緩解）后的維持治療、粕敏感復發(fā)卵巢癌化療有效后的維持治療。尼拉帕利是另ー種口服PARP抑制劑，目前該藥在我國獲批的適應癥包括卵巢癌ー線化療或粕敏感復發(fā)化療達完全緩解或部分緩解后的維持治療,不考慮BRCA1/2突變狀態(tài)。我國自主研發(fā)的PARP抑制劑氟幽白利已獲批的適應癥有兩個,即胚系BRCA1/2突變的二線化療后循敏感復發(fā)卵巢癌的治療以及笆敏感復發(fā)卵巢癌化療有效后的維持治療。帕米帕利也是我國自主研發(fā)的PARP抑制劑,目前獲批的適應癥為胚系BRCA1/2突變的既往經(jīng)二線及以上化療的復發(fā)卵巢癌。各種PARP抑制劑常見的不良反應包括貧血、白細胞減少、血小板減少、惡心、嘔吐和疲勞等,臨床應用中應加以重視，及時發(fā)現(xiàn),及時處理。除尼拉帕利經(jīng)竣酸酯酶代謝外,其他幾種PARP抑制劑均經(jīng)肝細胞色素酶代謝，應避免與肝細胞色素酶的誘導劑及抑制劑同時服用,應在服藥前告知患者上述注意事項。2抗血管生成藥物貝伐珠單抗作為抗血管生成藥物之一,在卵巢癌的ー線治療、鈾敏感復發(fā)、鈉耐藥復發(fā)的治療中均有價值。貝伐珠單抗在化療期間和化療同步應用,如有效,在化療結(jié)束后單藥維持治療。無論在ー線治療還是復發(fā)治療中,與單純化療相比,化療聯(lián)合貝伐珠單抗有助于延長患者的無進展生存時間。貝伐珠單抗還可與奧拉帕利聯(lián)合用于BRCA1/2突變以及HRD陽性卵巢癌患者ー線化療+貝伐珠單抗治療有效后的維持治療。貝伐珠單抗使用中不良反應有高血壓、蛋白尿等,經(jīng)對癥處理臨床可控,但是應關(guān)注