糖尿病的藥物治療(2022年)

糖尿病的藥物治療20222型糖尿病治療路徑生活方式干預二聯(lián)治療胰島素促泌劑、α糖苷酶抑制劑、DPP-4i、TZD、SGLT2i注射類GLP-1RA、胰島素bGLP-1RA或SGLT2iCSGLT2i或GLP-1RAC三聯(lián)治療基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素預混胰島素胰島素多次注射ASCVD或有高危因素心力衰竭CKD合并ASCVD或有高危因素a、心力衰竭、CKDSGLT2iCHbA1c不達標在上述治療的基礎(chǔ)上加用一種其他類別的藥物dHbA1c不達標HbA1c不達標無a.

高危因素指年齡≥55歲伴以下至少一項：冠狀動脈或頸動脈或下肢動脈狹窄≥50%，左心室肥厚；b.

通常選用基礎(chǔ)胰島素；c.

加用具有ASCVD、心衰或CKD獲益證據(jù)的GLP-1RA或SGLT2i；d.

有心衰者不用TZD中華醫(yī)學會糖尿病學分會.

中華糖尿病雜志,

2021,

13(4):

315-409.如血糖控制不達標（HbA1c≥7.0%）則進入下一步治療生活方式干預和二甲雙胍一線治療糖尿病的藥物治療1傳統(tǒng)口服降糖藥物3新型降糖藥物2胰島素噻唑烷二酮α-糖苷酶抑制劑格列奈類磺脲類雙胍類傳統(tǒng)口服降糖藥α糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮糖異生糖原分解葡萄糖淀粉血糖葡萄糖產(chǎn)生（肝臟）葡萄糖吸收（腸道）葡萄糖攝取（肌肉）二甲雙胍二甲雙胍二甲雙胍二甲雙胍糖原葡萄糖糖酵解葡萄糖作用機理包括：減少肝臟葡萄糖的輸出改善外周胰島素抵抗雙胍類的作用機制作用機制減少肝臟葡萄糖的輸出改善外周組織胰島素抵抗降糖效力HbA1C下降1%-1.5%，我國T2DM人群臨床試驗0.7%-1.0%低血糖風險單獨使用不導致低血糖；與胰島素或促泌劑聯(lián)合使用時可增加低血糖風險其他作用減少肥胖患者心血管事件和死亡率；減輕體重不良反應胃腸道反應：金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒（罕見）：老年人、缺氧、心肺功能不全；苯乙雙胍代表藥物二甲雙胍中華醫(yī)學會糖尿病學分會.

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315-409.雙胍類為T2DM

患者控制高血糖的一線用藥和藥物聯(lián)合中的基本用藥中華醫(yī)學會糖尿病學分會.

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315-409.適應癥作為T2DM治療一線用藥，可單獨或聯(lián)合其他藥物T1DM，與胰島素聯(lián)合有可能減少胰島素用量和血糖波動禁忌癥腎功能不全（血肌酐水平男性>1.5mg/dL，女性>1.4mg/dL或腎小球濾過率<45ml/min）肝功能不全嚴重感染缺氧接受大手術(shù)的患者作造影檢查使用碘化造影劑時，應暫時停用，在檢查完至少

48

h且復查腎功能無惡化后可繼續(xù)用雙胍類適應癥和禁忌癥噻唑烷二酮α-糖苷酶抑制劑格列奈類磺脲類雙胍類傳統(tǒng)口服降糖藥α糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮磺脲類的作用機制作用機理包括：刺激胰島β細胞分泌胰島素增加體內(nèi)胰島素水平Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:

903-919中華醫(yī)學會糖尿病學分會.

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13(4):

315-409.作用機制刺激胰島β細胞分泌胰島素，增加體內(nèi)的胰島素水平降糖效力HbA1C下降1%-1.5%低血糖風險高，尤其老年、肝腎功能不全患者其他作用一項大型CVOT研究顯示，格列美脲與利格列汀主要不良心血管事件發(fā)生風險無統(tǒng)計學差異不良反應低血糖（尤其老年和肝腎功能不全者）、體重增加代表藥物格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮、格列美脲磺脲類磺脲類適應癥和禁忌癥適應癥單藥治療，新診斷的T2DM非肥胖者、飲食和運動治療血糖控制不佳與其他口服降糖藥或胰島素聯(lián)用禁忌癥T1DM有嚴重并發(fā)癥或

β細胞功能很差的

T2DM兒童孕婦、哺乳期婦女大手術(shù)圍術(shù)期全胰腺切除術(shù)后對磺脲類過敏或有嚴重不良反應者中華醫(yī)學會糖尿病學分會.

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13(4):

315-409.磺脲類藥物失效原發(fā)性失效

：指DM患者過去從未用過磺脲類藥物，應用足量的磺脲類藥物2個月后，未見明顯的降糖效應，發(fā)生率約在

10％～15％1繼發(fā)性失效：有些患者在初始治療時反應良好，但經(jīng)過數(shù)月或數(shù)年后療效減弱或消失21. NihonRinsho.2002Oct;60Suppl

10:719-23.2. JDiabetes.2017

Dec;9(12):1091-1099.噻唑烷二酮α-糖苷酶抑制劑格列奈類磺脲類雙胍類傳統(tǒng)口服降糖藥α糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮那格列奈磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化ATP格列美脲（65

kD）格列本脲（140

kD）瑞格列奈

(36

kD)Kir

6.2格列奈類與磺脲類藥物一樣均通過關(guān)閉K+-ATP通道起作用不同之處為：與β細胞結(jié)合的部位不同，結(jié)合和解離的速度更快瑞格列奈不直接刺激胰島素分泌顆粒的出胞格列奈類的作用機制中華醫(yī)學會糖尿病學分會.

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315-409.作用機制刺激胰島素早時相分泌而降低餐后血糖，也有一定的降空腹血糖作用“快進快出”：吸收快、起效快和作用時間短降糖效力HbA1C下降0.5%-1.5%低血糖風險低血糖的風險和程度較磺脲類藥物輕其他作用需餐前即刻服用格列奈類藥物可以在腎功能不全的患者中使用不良反應低血糖、體重增加代表藥物瑞格列奈、那格列奈格列奈類非磺脲類促泌劑適應癥T2DM早期餐后高血糖階段或以餐后高血糖為主的患者可單獨使用或與其他口服降糖藥聯(lián)合使用，但不與磺脲類聯(lián)用禁忌癥（同磺脲類）T1DM有嚴重并發(fā)癥或β細胞功能很差的T2DM兒童孕婦、哺乳期婦女大手術(shù)圍術(shù)期全胰腺切除術(shù)后對磺脲類過敏或有嚴重不良反應者格列奈類適應癥和禁忌癥中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中華糖尿病雜志,2021,

13(4):

315-409.

中華內(nèi)分泌代謝雜志,

2021,37(4)

:

311-398噻唑烷二酮α-糖苷酶抑制劑格列奈類磺脲類雙胍類傳統(tǒng)口服降糖藥α糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖-雙 -

-糖酶抑制碳水化合物在小腸上部的吸收，降低餐后血糖α-糖苷酶抑制劑的作用機制作用機制抑制碳水化合物在小腸上部的吸收降糖效力HbA1C下降0.5%低血糖風險單獨使用不發(fā)生低血糖與胰島素或促泌劑聯(lián)用可出現(xiàn)低血糖；用α-糖苷酶抑制劑的患者需口服葡萄糖或蜂蜜糾正，或靜注葡萄糖，進食蔗糖或淀粉類食物效果差其他作用冠心病伴IGT人群，阿卡波糖不增加主要心血管事件風險，且減少IGT向糖尿病轉(zhuǎn)變的風險；減輕體重不良反應胃腸道反應：腹脹、排氣增多等代表藥物阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇中華醫(yī)學會糖尿病學分會.

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315-409.α-糖苷酶抑制劑適應癥以碳水化合物為主要食物成分餐后血糖明顯升高者禁忌癥肝腎功能不全胃腸功能紊亂兒童孕婦、哺乳期婦女T1DM不宜單獨使用α-糖苷酶抑制劑適應癥和禁忌癥中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中華糖尿病雜志,2021,

13(4):

315-409.

中華內(nèi)分泌代謝雜志,

2021,37(4)

:

311-398噻唑烷二酮α-糖苷酶抑制劑格列奈類磺脲類雙胍類傳統(tǒng)口服降糖藥α糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮激活過氧化物酶體增殖物激活受體PPARγ增加靶組織對胰島素作用的敏感性促進脂肪重新分布，從內(nèi)臟組織轉(zhuǎn)移至皮下組織改善β細胞功能改善血脂譜胰島素增敏劑噻唑烷二酮的作用機制潘長玉主譯.Joslin糖尿病學.第14版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.723-5.中華醫(yī)學會糖尿病學分會.

中華糖尿病雜志,2021,

13(4):

315-409.作用機制增加靶細胞對胰島素作用的敏感性降糖效力HbA1C下降0.7%-1.0%低血糖風險單獨使用不增加低血糖風險與胰島素或促泌劑聯(lián)用可增加低血糖風險其他作用在胰島素抵抗伴ASCVD的IGT患者中，吡格列酮能減少卒中和心肌梗死再發(fā)風險，同時降低新發(fā)糖尿病的風險不良反應體重增加和水腫常見，與胰島素聯(lián)用時更明顯；骨折和心衰風險；膀胱癌風險（吡格列酮）代表藥物吡格列酮、羅格列酮及其與二甲雙胍的復方制劑噻唑烷二酮中華醫(yī)學會糖尿病學分會.

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13(4):

315-409.適應癥T2DM，可單獨或與其他降糖藥物聯(lián)用尤其是肥胖、胰島素抵抗明顯者禁忌癥T1DM及DKA兒童孕婦、哺乳期婦女心力衰竭（NYHA分級Ⅱ級以上）活動性肝病或轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限2.5倍嚴重骨質(zhì)疏松和骨折病史吡格列酮：現(xiàn)有或既往有膀胱癌病史，或存在不明原因肉眼血尿噻唑烷二酮適應癥和禁忌癥不同腎功能分期口服降糖藥物選擇一覽表T2DM合并慢性腎臟病患者口服降糖藥治療中國專家共識(2019年更新版).中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2019;35(6)：447-454.GFR單位：ml/

min/

1.

73

m2注：可以使用，無需調(diào)整劑量需減量使用禁止使用CKD分期GFReGFR[ml-min-1-(1.73m)-1

]1-

2期?

603a期45

-

593b期30

-

444期15

-295期<

15二甲雙胍格列本脲格列美脲格列吡嗪格列喹酮ERBPO

指推薦無需減量格列齊特瑞格列奈那格列奈吡格列酮羅格列酮阿卡波糖伏格列波糖西格列汀維格列汀沙格列汀利格列汀阿格列汀達格列凈卡格列凈恩格列凈證據(jù)有限，謹慎使用南糖尿病的藥物治療1傳統(tǒng)口服降糖藥物3新型降糖藥物2胰島素胰島素的發(fā)展歷程192119771990s2000s2010s成功分離胰島素(Banting&

Best)動物胰島素制劑重組人胰島素速效胰島素類似物雙相胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素類似物新一代胰島素類似物1950s1980s第一代胰島素第二代胰島素第三代胰島素——胰島素類似物胰島素的作用機制1.

Baggio

L,

Drucker

D.

Gastroenterology.

2007

May;132(6):2131-57;

2.

Niswender

K.

Postgrad

Med.

2011

Jul;123(4):27-37.脂肪組織促進脂肪合成抑制脂肪分解骨骼肌促進肌糖原合成增加葡萄糖消耗肝臟抑制肝糖生成胰島素的分類按來源分類動物胰島素人胰島素胰島素類似物按作用特點分類速效胰島素類似物短效（常規(guī)）胰島素中效胰島素長效胰島素（類似物）預混胰島素（類似物）雙胰島素類似物第一代胰島素（動物胰島素）的進步與不足郭曉蕙主編.中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范.天津科學技術(shù)出版社,2011年11月:27.進步：補充外源性胰島素，控制血糖；具有劃時代的意義不足：動物胰島素與人體內(nèi)源性胰島素結(jié)構(gòu)不一致，免疫原性較高，注射后可出現(xiàn)皮膚過敏，易誘發(fā)胰島素抗體出現(xiàn)動物胰島素1970s:

利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)出第二代胰島素（人胰島素）NovoNordisk’slittlebookongeneticengineering3rd

edition,1992.第二代胰島素（人胰島素）的分類產(chǎn)品說明書種類皮下注射作用時間使用方法起效時間峰值持續(xù)時間餐時胰島素人胰島素注射液（短效）15-60

min2-4

h5-8

h皮下注射、靜脈、

胰島素泵基礎(chǔ)胰島素低精蛋白鋅人胰島素（中效）2.5-3

h5-7

h16-24

h皮下注射預混胰島素雙時相低精蛋白鋅人胰島素（70/30)0.5

h2-12h14-24

h皮下注射雙時相低精蛋白鋅人胰島素(50/50)0.5

h2-8h10-24

h第二代胰島素（人胰島素）的進步與不足人胰島素的特點：與人體自身分泌的胰島素結(jié)構(gòu)完全一致以酵母細胞、大腸桿菌等為宿主基因合成相比動物胰島素的進步：免疫原性大大降低，局部及全身過敏反應及其他副作用少作用效價強：由動物胰島素轉(zhuǎn)換為人胰島素時酌情減量皮下注射吸收速度快，作用時間短不足：不能更好地模擬生理性胰島素分泌短效及預混人胰島素需餐前30分鐘注射，進餐時間的改變影響血糖控制皮下注射后吸收和起效慢，不能很好控制餐后血糖NPH作用有峰值，存在變異性，易致血糖波動，作用時間不能覆蓋全天郭曉蕙主編.中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范.天津科學技術(shù)出版社,2011年11月:27.第三代胰島素（胰島素類似物）的特點更好模擬生理性胰島素分泌整體血糖控制更好低血糖風險更低注射時間更靈活、方便郭曉蕙主編.中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范.天津科學技術(shù)出版社,2011年11月:27.4803201600胰島素（pmol/L）餐時胰島素基礎(chǔ)胰島素胰島素生理性分泌曲線胰島素類似物在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖發(fā)生的危險性方面優(yōu)于人胰島素在人胰島素基礎(chǔ)上進行氨基酸序列改造，以獲得不同的作用時間和臨床療效第三代胰島素（胰島素類似物）的分類種類基礎(chǔ)餐時預混雙胰島素產(chǎn)品地特胰島素甘精胰島素德谷胰島素門冬胰島素賴脯胰島素谷賴胰島素預混門冬胰島素30預混門冬胰島素50預混賴脯胰島素25預混賴脯胰島素50德谷門冬雙胰島素起效時間3-4h1.5h1h10-20

min10～20min15min14min作用持續(xù)時間地特胰島素和甘精胰島素單次注射可持續(xù)24h；德谷胰島素單次注射作用持續(xù)時間超過42小時3-5

h可達24h可達14-24h藥品中的基礎(chǔ)部分的持續(xù)時間與基礎(chǔ)胰島素NPH相似超過24h產(chǎn)品說明書速效胰島素類似物：門冬胰島素門冬氨酸替代人胰島素B鏈第28位的脯氨酸與人胰島素相比，起效及達峰迅速,

更好控制餐后血糖,

快速回落到基線水平,

減少低血糖的發(fā)生MudaliarSR,etal.DiabetesCare.

1999;22:1501-1506門冬氨酸替代人胰島素B28的脯氨酸速效胰島素類似物：賴脯胰島素和谷賴胰島素ClinDrugInvestig.2008;28(4):199‐210.；RHABecker.Diabetes

technology&Therapeutics.2007;9(1):109-121.人胰島素B鏈的第28位賴氨酸和第29位脯氨酸互換

，其分子間的自我聚合能力下降賴脯胰島素谷賴胰島素B鏈3位門冬氨酸被賴氨酸代替，單體間形成輕微的靜電與空間排斥，使谷賴胰島素更多以單體形式存在B鏈29位賴氨酸被谷氨酸代替，谷氨酸可與A鏈N端相連，增加谷賴胰島素單體的穩(wěn)定性預混胰島素類似物——門冬胰島素30/50不同比例的可溶性門冬胰島素以滿足患者對于不同比例預混胰島素的需求產(chǎn)品說明書預混胰島素類似物——賴脯胰島素25/50賴脯胰島素25：25%賴脯胰島素+75%精蛋白鋅賴脯胰島素賴脯胰島素50：50%賴脯胰島素+50%精蛋白鋅賴脯胰島素50%賴脯胰島素25%賴脯胰島素50%精蛋白鋅賴脯胰島素75%精蛋白鋅賴脯胰島素DiabetesCare.1998

May;21(5):800-3.賴脯胰島素25賴脯胰島素50長效胰島素類似物地特胰島素甘精胰島素德谷胰島素Karsholm&Ludvigsen.Receptor

1995;5:1-8.2.

Jonassen

I,

et

al.Pharm

Res

2012;29:2104-14.des-threonineB30myristilated=

detemir地特胰島素德谷胰島素甘精胰島素通過形成微沉淀使半衰期達到12h等電點人胰島素5.4甘精胰島素6.7酸性注射液（pH

4.0）在皮下組織（pH

7.4）形成甘精胰島素微細沉淀微細沉淀中游離的甘精胰島素六聚體緩慢釋放作用延長（t1/2=12h）KramerW.ExpClinEndocrinolDiabetes.1999;107(suppl

2):S52-S61.甘精胰島素：在NH2端增加2個精氨酸，致等電點由5.4提高到6.7地特胰島素長效作用機制在皮下注射點六聚體的穩(wěn)定性白蛋白結(jié)合六聚體間相互作用在循環(huán)中白蛋白結(jié)合在靶組織與受體結(jié)合德谷胰島素延長作用機制“三步曲”雙六聚體→多六聚體長鏈→單體

使半衰期達到25h，作用時間長達42h德谷胰島素在制劑中為雙六聚體注射部位德谷胰島素二聚體德谷胰島素單體注射后，德谷胰島素的雙六聚體 苯酚快速彌散/global-health/diabetes-mellitus/drugs/insulin/insulin-degludec.HeiseT,MathieuC.DiabetesObesMetab.2017

Jan;19(1):3-12.鋅逐漸彌散德谷胰島素的多六聚體長鏈德谷胰島素單體進入毛細血管，同時與白蛋白結(jié)合白蛋白苯酚鋅常用胰島素制劑——根據(jù)作用時間分類匯總分類胰島素制劑起效時間作用持續(xù)時間短效胰島素短效胰島素（人或動物短效胰島素）15~60min5~8h速效胰島素速效胰島素類似物（門冬胰島素）10~15min4~6h速效胰島素類似物（賴脯胰島素）10~15min4~6h速效胰島素類似物（谷賴胰島素）10~15min4~6h中效胰島素中效胰島素（低精蛋白鋅胰島素）2.5~3.0h13~16h長效胰島素長效胰島素（精蛋白鋅胰島素）3~4h長達20h長效胰島素類似物（甘精胰島素）2~3h長達24h長效胰島素類似物（地特胰島素）2~3h長達24h長效胰島素類似物（德谷胰島素）21-42分鐘長達42h預混胰島素預混胰島素（人胰島素30R，人胰島素70/30）30min14~24h預混胰島素（人胰島素50R）30min10~24h預混胰島素類似物（預混門冬胰島素30）10~20min14~24h預混胰島素類似物（預混賴脯胰島素25）15min16~24h預混胰島素類似物（預混賴脯胰島素50，預混門冬胰島素50）15min16~24h雙胰島素德谷門冬雙胰島素（門冬胰島素30%，德谷胰島素70%）10~15min長達42h中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中華糖尿病雜志,2021,

13(4):

315-409.

中華內(nèi)分泌代謝雜志,

2021,37(4)

:

311-398糖尿病的藥物治療1傳統(tǒng)口服降糖藥物3新型降糖藥物2胰島素1015糖尿病治療藥物5種類0年份動物胰島素磺脲類雙胍類α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類格列奈類人胰島素類似物人胰島素DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑新型降糖藥物SGLT-2抑制劑傳統(tǒng)降糖藥物新型降糖藥物1910

1920

1930

1940

1950

1960

1970

1980

1990

2000

2010GLP-1RA:胰高糖素樣肽-1受體激動劑DPP-4:

二肽基肽酶4SGLT-2:鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2KahnSE,etal.Lancet.2014;383:

1068–83.1986年，Nauck

發(fā)現(xiàn)在T2DM患者中腸促胰素效應受損健康對照2型糖尿病患者胰島素(mU/L)時間

(分)胰島素

(mU/L)時間

(分)Incretineffect口服葡萄糖靜脈葡萄糖輸注腸促胰素效應*p<0.05,

健康對照(n=8)NauckMetal.Diabetologia

1986;29:46–52腸促胰島素類的作用及機制DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑GLP-1是由腸道

L細胞分泌,

在人體內(nèi)具有多重生理作用Druckeretal.ProcNatlAcad

SciU.S.A1987;84:3434–8;Drucker

&

Nauck.

Lancet

2006;368:1696–705。BaggioLL,etal.

Gastroenterology.2007;132(6):2131-57?

GLP-1，即胰高糖素樣肽-1，是一種由31個氨基酸組成的肽鏈,

由胃腸道

L-細胞分泌1

,通過進食反應分泌(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激

)

的天然葡萄糖調(diào)節(jié)肽2腸促胰島素類的作用及機制DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑進一步研究發(fā)現(xiàn)GLP-1降低血糖具有葡萄糖濃度依賴性輸注輸注輸注均數(shù)(標準差);

*p<0.05;

2型糖尿病患者

(n=10)時間(分鐘)時間(分鐘)時間(分鐘)血糖(mmol/L)胰島素(pmol/L)胰高糖素(pmol/L)Naucketal.Diabetologia

1993;36:741–4安慰劑人體自身GLP-1腸促胰島素類的作用及機制DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑天然人GLP-1迅速被DPP-4

(二肽基肽酶-4)降解人體回腸,分泌GLP-1的L細胞人回腸組織雙免疫組化染色,DPP-4(紅色)和GLP-1(綠色)毛細血管,DPP-4Hansenetal.Endocrinology

1999;140:5356–63被DPP-4水解失活快速腎清除(4–9

L/min)酶切T?=1.5–2.1

分鐘PheThr

SerHis AlaGluGly

ThrAspValSerLys AlaAlaGlnGlyGluLeuTyr

SerGluPheIle AlaTrp

Leu

Val LysGlyArg

Gly腸促胰島素類的作用及機制DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑基于GLP-1的代謝過程，腸促胰素類藥物包括GLP-1RA和

DPP-4iGLP-1受體激動劑（GLP-1RA)基于人GLP-1結(jié)構(gòu)的制劑基于Exendin-4結(jié)構(gòu)的制劑西格列汀沙格列汀維格列汀利格列汀阿格列汀DPP-4抑制劑（DPP-4i）利拉魯肽度拉糖肽司美格魯肽貝那魯肽艾塞那肽利司那肽洛塞那肽DPP-4,

二肽基肽酶-4;

GLP-1,

GLP-1RA：胰高糖素樣肽-1受體激動劑KnudsenLBetal.JMedChem

2000;43:1664–1669.DegnKBetal.Diabetes

2004;53:1187–94;HermanGAetal.JClinEndocrinolMetab

2006;91:4612–9.腸促胰島素類的作用及機制DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑GLP-1RA與DPP-4i

抑制劑的差異Kendalletal.EurJInternMed

2009;20:S329–32Whiteetal.JAPhA2009;49(Suppl.

1):S30–40GLP-1RADPP-4iGLP-1

水平藥理水平的

GLP-1不受內(nèi)源性分泌的限制生理水平范圍內(nèi)的GLP-1

水平升高受內(nèi)源性分泌的限制對胰島素及胰高糖素的效果進食相關(guān)的胰島素釋放1↓

胰高糖素釋放1進食相關(guān)的胰島素釋放1↓

胰高糖素釋放1胃腸道效應↓

食物攝取1↓

胃排空1沒有明顯的胃腸道效應1耐受性一過性胃腸道反應1低血糖發(fā)生率低2低血糖發(fā)生率低1使用方法皮下注射口服腸促胰島素類的作用及機制DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑DPP-4i的特點中華醫(yī)學會糖尿病學分會.

中華糖尿病雜志,2021,

13(4):

315-409.作用機制抑制DDP-4而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，使內(nèi)源性GLP-1的水平升高降糖效力HbA1C下降0.4%~0.9%低血糖風險單獨使用DPP-4i不增加發(fā)生低血糖的風險其他作用對體重的作用為中性；心血管作用中性，沙格列汀在糖尿病患者中的心血管結(jié)局評價研究（SAVOR）觀察到，在具有心血管疾病高風險的T2DM患者中，沙格列汀治療與因心力衰竭而住院的風險增加相關(guān)注意事項在有腎功能不全的患者中使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和維格列汀時，應注意按照藥物說明書來減少藥物劑量；肝、腎功能不全的患者中使用利格列汀不需要調(diào)整劑代表藥物西格列汀、利格列汀、阿格列汀、維格列汀、沙格列汀腸促胰島素類的作用及機制DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑DPP-4抑制劑臨床應用專家共識[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2018,34(11):899-903.DPP-4抑制劑產(chǎn)品說明書DPP-4i的適應癥及禁忌癥適應癥可單藥治療

2

型糖尿病，也可與其他降糖藥聯(lián)合治療２型糖尿病，DPP-4i最常聯(lián)合的降糖藥是二甲雙胍，其次是磺脲類、噻唑烷二酮類及胰島素禁忌癥目前國內(nèi)上市的

5

種

DPP-4i都沒有兒童及

18

歲以下青少年的適應證不推薦孕婦使用

DPP-4i;

不建議在哺乳婦女中使用

DPP-4i對DPP-4i任何成分過敏者禁用DPP-4i目前尚未獲批治療

1

型糖尿病酮癥酸中毒腸促胰島素類的作用及機制DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑GLP-1調(diào)節(jié)血糖的作用機制AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,

et

al.

Diabetologia.

1996;39:1546-1553;

Adapted

from

Drucker

DJ.

Diabetes.

1998;47:159-169.肝臟:胰高糖素水平下降減少肝糖輸出胃:延緩胃排空α細胞:抑制餐后胰高糖素分泌細胞:促進葡萄糖依賴的胰島素分泌進食促進GLP-1分泌促進飽脹感降低食欲腸促胰島素類的作用及機制DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑GLP-1RA以葡萄糖濃度依賴的方式降低血糖，低血糖發(fā)生風險低HenquinJ.Diabetes,2000;

49:1751-60.GLUT-2KATPCa2+GLP-1受體葡萄糖濃度囊泡儲存庫囊泡釋放庫ATP

ADPG腸促胰島素類的作用及機制DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑GLP-1RA：按結(jié)構(gòu)分類阿必魯肽GLP-1同源性94%GLP-1同源性97%貝那魯肽重組人GLP-1分子以exendin-4為基礎(chǔ)以天然人GLP-1分子為基礎(chǔ)小分子大分子艾塞那肽/艾塞那肽周制劑GLP-1同源性

53%利拉魯肽 GLP-1同源性 度拉糖肽 GLP-1同源性97% 90%利司那肽GLP-1同源性50%司美格魯肽已退市GLP-1，胰高糖素樣肽-1LovshinJA,etal.CanJDiabetes.2017

Oct;41(5):524-535洛塞那肽GLP-1同源性低腸促胰島素類的作用及機制DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑GLP-1RA：按作用時間分類短效長效利拉魯肽

13h艾塞那肽

2.4h利司那肽

2-5h艾塞那肽周制劑

2.4h度拉糖肽

4.7d洛塞納肽

~4d司美格魯肽

165h貝那魯肽

11min阿必魯肽

4-5d已退市腸促胰島素類的作用及機制DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑司美格魯肽與人GLP-1氨基酸序列具有94%同源性與人GLP-1氨基酸序列具有94%同源性半衰期約為1周LauJetal.JMedChem2015;58:7370–80;KapitzaCetal.JClinPharmacol2015;55:497–504;LundAetal.EurJInternMed

2014;25:407–14.34SerIle Ala Trp

Leu

Val LAyrsg

Gly Arg

Gly第8位氨基酸替換(丙氨酸→α-氨基異丁酸）可抵抗DPP-4降解8His Aiab Glu

Gly ThrPhe

Thr

Ser Asp

Val間隔基COOH26Phe第26位賴氨酸通過間隔基連接C18脂肪二酸側(cè)鏈，從而促進分子與白蛋白緊密結(jié)合Glu

LLyyss Ala Ala Gln

Gly Glu

Leu

Tyr Ser第34位氨基酸替換(賴氨酸→精氨酸)防止C18脂肪二酸在錯誤位置結(jié)合DPP-4，二肽基肽酶-4；GLP-1，胰高糖素樣肽-1；其中間隔基是γGlu-2xOEG；OEG,

低聚乙二醇;

γGlu,

γ-谷氨酰胺腸促胰島素類的作用及機制DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑*司美格魯肽劑量遞增從0.25mg每周一次開始，每四周劑量加倍直到達到維持劑量，度拉糖肽0.75

mg和1.5

mg不進行劑量遞增eGFR,

腎小球濾過率估算值Pratleyetal.LancetDiabetesEndocrinol

2018;6:275–861,201名T2D患者年齡

≥18歲HbA1c

7.0–10.5%篩查前90天內(nèi)使用二甲雙胍

(≥1,500mg/天或最大耐受劑量)穩(wěn)定治療eGFR≥60mL/min/1.73

m2試驗信息隨機,

開放標簽,

活性藥物對照,

平行分組,

多中心,

多國家，四臂,

3b期臨床試驗在歐洲13個國家及中國香港、印度、美國開展主要終點：40周HbA1c較基線的變化司美格魯肽

0.5

mg度拉糖肽

0.75

mg度拉糖肽

1.5

mg劑量遞增*4–8周司美格魯肽

1.0

mg隨訪5周SUSTAIN

7——司美格魯肽和度拉糖肽對比的“頭對頭”臨床試驗隨機化(1:1:1:1)維持治療32–36周治療40周腸促胰島素類的作用及機制DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑司美格魯肽降低HbA1c及HbA1c達標率顯著優(yōu)于度拉糖肽*p<0.0001.

#p<0.05

vs

對照組，其中高劑量組和高劑量組對比，低劑量組和低劑量組對比.

CI,

置信區(qū)間;

ETD,

估計治療差異Pratleyetal.LancetDiabetesEndocrinol

2018;6:275–86ETD[95%

CI]:–0.41*

[–0.57;–0.25]ETD[95%

CI]:–0.40*

[–0.55;–0.25]較基線的變化(mmol/mol)-5.5-10.9-16.40.0-21.9-1.5-1.1-1.8-1.4-2.0-1.5-1.0-0.50.0司美格魯肽

度拉糖肽

0.75

司美格魯肽0.5

mg mg 1.0

mg度拉糖肽

1.5mg較基線的變化(%)68527967020406080100司美格魯肽…

度拉糖肽…

司美格魯肽…

度拉糖肽…HbA1c<7%患者比例(%)##腸促胰島素類的作用及機制DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑ETD[95%

CI]:–3.55*

[–4.32;–2.78]*p<0.0001.

CI,

置信區(qū)間;

ETD,

估計治療差異Pratleyetal.LancetDiabetesEndocrinol

2018;6:275–8648122840088909294基線體重:

95.2

kg96體重(kg)16隨機后時間(周)司美格魯肽

0.5

mg度拉糖肽

0.75

mg司美格魯肽

1.0

mg度拉糖肽

1.5

mg-4.6-2.3ETD[95%

CI]:–2.26*

[–3.02;–1.51] -6.5-3.0-7-8-4-5-6-1-2-30司美格魯肽

0.5

度拉糖肽

0.75

司美格魯肽

1.0mg mg mg度拉糖肽1.5

mg體重變化(kg)司美格魯肽減重療效顯著優(yōu)于度拉糖肽腸促胰島素類的作用及機制DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑應FDA要求，司美格魯肽和度拉糖肽均開展了心血管結(jié)局試驗（CVOT）司美格魯肽2016年N=3297，72.2%合并已診斷心血管疾病和/或CKD，隨訪2.1年，主要終點為3p-MACE（心血管死亡、非致死性心?；蚍侵滤佬宰渲校㎞EnglJMed.2017Mar2;376(9):890-1;GersteinHCetal.Lancet

2019;394:121–306度拉糖肽2019年N=9901，31.5%合并以診斷心血管疾病，隨訪5.4年，主要終點為3p-MACE（心血管死亡、非致死性心?；蚍侵滤佬宰渲校?008年12月，美國

FDA制定了評估降糖藥物心血管安全性的行業(yè)標準，要求企業(yè)應當確保新型降糖藥物不會導致心血管疾病風險的明顯升高腸促胰島素類的作用及機制DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑低劑量司美格魯肽與高劑量度拉糖肽均被CVOT證實心血管獲益SUSTAIN

6和REWIND051015HR

0.7495%CI:

0.58;0.95非劣效檢驗p<0.001優(yōu)效性檢驗*p=0.02司美格魯肽安慰劑109SUSTAIN

6：司美格魯肽的CVOT26%其中司美格魯肽0.5mg和1.0mg組心血管獲益相似0151812963HR：0.8895%

CI：0.79-0.99p=0.0260816243240485664728088

96104012 3456隨機后時間（周）隨機后時間（年）12%REWIND：度拉糖肽的CVOT度拉糖肽安慰劑其中僅使用度拉糖肽1.5mgCVOT，心血管結(jié)局試驗Marso

SPet

al.

N

Engl

J

Med

2016;375:1834–44.

Gerstein

HC

et

al.

Lancet

2019;394:121–30腸促胰島素類的作用及機制DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑GLP-1RA臨床特點作用機制通過激活GLP-1受體以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌，同時增加肌肉和脂肪組織葡萄糖攝取，抑制肝臟葡萄糖的生成而發(fā)揮降糖作用，并可抑制胃排空，抑制食欲降糖效力HbA1C下降0.8%-1.73%低血糖風險單獨使用不增加低血糖發(fā)生風險其他作用能部分恢復胰島β細胞功能，降低體重，改善血脂譜，降低血壓，保護血管內(nèi)皮、抑制血管炎癥反應，抗動脈粥樣硬化作用不良反應主要不良反應為輕~中度的胃腸道反應，包括腹瀉、惡心、腹脹、嘔吐等。這些不良反應多見于治療初期，隨著使用時間延長，不良反應逐漸減代表藥物利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽、艾塞那肽、洛塞那肽、貝那魯肽中華醫(yī)學會糖尿病學分會.

中華糖尿病雜志,2021,

13(4):

315-409.腸促胰島素類的作用及機制DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑用于治療2型糖尿病的臨床專家共識[J].中華內(nèi)科雜志,2020,59(11):836-846.GLP-1RA

產(chǎn)品說明書GLP-1RA的適應癥和禁忌癥適應癥GLP-1RA可單獨使用或與其他降糖藥物聯(lián)合使用禁忌癥及注意事項對該類產(chǎn)品活性成分或任何其他輔料過敏者有甲狀腺髓樣癌病史或家族史患者多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型患者不得用于1型糖尿病患者糖尿病酮癥酸中毒患者不推薦紐約心臟病學會（NYHA）IV級的充血性心力衰竭患者使用禁用于妊娠期，不應在哺乳期使用腸促胰島素類的作用及機制DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑GLP-1RA在肝、腎功能不全患者中的應用藥物名稱腎功能不全（肌酐清除率）肝功能不全a輕度（≥60

ml/min）中度（30~59

ml/min）重度（<30

ml/min）輕、中度（Child-Pugh

A、B級）重度（Child-Pugh

C級）艾塞那肽√√×未知未知利拉魯肽√√√（<15

ml/min時禁用）√×貝那魯肽√未知